Terapeutski potencijal suplementacije karnozina/anserina protiv kognitivnog pada: sustavni pregled s meta-analizom

Molimo kontaktirajteoscar.xiao@wecistanche.comza više informacija

Sažetak:Karnozin je prirodni endogeni dipeptid koji je predložen kao sredstvo protiv starenja prije više od 20 godina. Karnozin se može naći u niskim milimolarnim koncentracijama na razini mozga, a različite predkliničke studije pokazale su njegovu antioksidacijsku, protuupalnu i antiagregacijsku aktivnost s neuroprotektivnim učincima na životinjskim modelima Alzheimerove bolesti (AD). Selektivni deficit karnozina također je povezan s kognitivnim padom kod AD. Provedene su različite kliničke studije kako bi se procijenio učinak suplementacije karnozina protiv kognitivnog pada kod starijih osoba i osoba s AD-om. Proveli smo sustavni pregled s meta-analizom, u skladu s PRISMA smjernicama u kombinaciji s PICOS pristupom, kako bismo istražili terapeutski potencijal karnozina protiv kognitivnog pada i simptoma depresije kod starijih osoba. Pronašli smo pet studija koje odgovaraju kriterijima odabira. Karnozin/anserin primjenjivan je 12 tjedana u dozi od 1 g/dan i poboljšao je globalnu kognitivnu funkciju, dok nisu otkriveni nikakvi učinci na simptome depresije. Ovi podaci sugeriraju preliminarne dokaze o kliničkoj učinkovitosti karnozina protiv kognitivnog pada i kod starijih subjekata i kod pacijenata s blagim kognitivnim oštećenjem (MCI), iako su potrebna veća i dugotrajna klinička ispitivanja kod pacijenata s MCI (sa ili bez depresije) kako bi se potvrdila terapijska učinkovitost potencijal karnozina.

Ključne riječi:karnozin; kognitivna funkcija; simptomi depresije; kognitivni pad povezan sa starenjem; Alzheimerova bolest; neuroinflamacija; oksidativni stres

Kliknite ovdje da saznate više

1. Uvod

Karnozin je prirodni endogeni dipeptid koji su otkrili Gulewitsch i Amiradzibi tijekom analize mesnog ekstrakta prije više od 100 godina [1]. Sinteza ove molekule počevši od aminokiselina koje je čine, -alanina i L-histidina, kroz enzimski kataliziranu reakciju koja zahtijeva Mg plus i adenozin trifosfat (ATP) prvi put je opisana 1950-ih [2,3]. Karnozin je pronađen u tkivima i organima kralježnjaka [4] kao i u tkivima nekih vrsta beskralješnjaka [5,6].puritanski vitamin cŠto se tiče sisavaca, ova široko rasprostranjena molekula prisutna je u različitim organima, kao što su slezena i bubreg [7], i može se naći u niskim milimolarnim (mM) koncentracijama na razini mozga [8], dok doseže visoke koncentracije mM (do 20 mM) u srčanim i skeletnim mišićima [9]. U studiji koju su proveli Fonteh i sur., selektivni deficit karnozina povezan je s kognitivnim padom kod osoba s vjerojatnom Alzheimerovom bolešću (pAD) [10]. U ovoj studiji, gdje su analizirane promjene slobodnih aminokiselina i dipeptida u tjelesnim tekućinama ispitanika s pAD-om, razine karnozina bile su značajno niže u pAD-u (328,4± 91,31 nmol/dl) nego u plazmi zdravih ispitanika (654,23± 100,61 nmol/ dl); ovaj deficit karnozina korelirao je sa smanjenom globalnom kognitivnom funkcijom mjerenom Mini-Mental State Examination (MMSE) i kognitivnom podskalom Skale za procjenu Alzheimerove bolesti (ADAS-cog).

Smanjenju razine karnozina u AD-u također pogoduje povećanje aktivnosti cirkuliranja seruma (CNDP1 ili CN1) povezano sa starenjem u određenim regijama mozga [11]. Zapravo, koncentracije karnozina u ljudskim tkivima i biološkim tekućinama regulirane su aktivnošću dviju dipeptidaza: CNDP1 [12] i citosolne (CNDP2 ili CN2) karnozinaze [13], a obje su članice obitelji M20 metaloproteaza [14]. ]. Kao što su prvi put pokazali Perry i kolege, pacijenti s nedostatkom karnozinaze, stanjem također poznatim kao karnozinemija, imaju višak karnozina u urinu (karnozinurija) i razvijaju progresivni neurološki poremećaj karakteriziran ozbiljnim mentalnim nedostacima i intelektualnim poremećajima. invaliditet [15-17].

Identificirani su različiti mehanizmi koji mogu objasniti pretpostavljenu zaštitnu aktivnost karnozina protiv kognitivnog pada [18]. Zapravo, može djelovati kao neurotransmiter [19], pojačivač imunološkog sustava [20], modulator metabolizma dušikovog oksida [21,22], kelator teških metala [23,24], pojačivač metabolizma stanične energije [25.26], anti-glikacija, i sredstvo protiv starenja [27,28]. Također je pokazano da karnozin modulira glutamatergički sustav pojačanom regulacijom prijenosnika glutamata 1 i smanjenjem koncentracije glutamata u središnjem živčanom sustavu (CNS) [29].

Cistanche može spriječiti starenje

Postaje sve očitije da neuroupala [30-32] i oksidativni stres [33,34], zajedno s abnormalnom akumulacijom proteina na razini mozga [35,36], značajno pridonose kognitivnom padu povezanom s različitim patologijama CNS. Prema ovom scenariju, nedavno su preispitane dobro poznate antioksidativne, protuupalne i antiagregacijske aktivnosti karnozina [37l, kako bi se bolje razumio terapeutski potencijal ovog peptida u liječenju kognitivnih poremećaja. U pretkliničkoj studiji koju su proveli Herculano i sur., liječenje karnozinom (5 mg/dan tijekom šest tjedana) uspjelo je spasiti kognitivne nedostatke i vratiti oksidativni stres i mikroglijalnu aktivaciju izazvanu prehranom bogatom mastima u hipokampusu transgenog miša model AD[38]. Spašavanje kognitivnog deficita karnozinom također je dokazano kod štakora s dijabetesom izazvanih streptozotocinom [39], kao i kod subkortikalne ishemijske vaskularne demencije 【40】 i transgenih 3 × Tg-AD miševa, pokazujući i amiloid-beta （Aß）- i patologija ovisna o tau [41]. Pretkliničke studije na miševima pokazale su da je ovaj dipeptid u biti netoksičan[42]; osim toga, ljudi ga dobro podnose [43,44] bez poznatih interakcija lijekova i opasnih nuspojava.

Prelazeći s miševa na ljude, provedena su različita klinička ispitivanja kako bi se istražili terapijski učinci karnozina kod kognitivnih poremećaja. U randomiziranoj dvostruko slijepoj placebom kontroliranoj 12-tjednoj studiji povećanja doze, koja je uključivala 25 subjekata oboljelih od Zaljevskog rata, karnozin (1500 mg/dan) je dao korisne kognitivne učinke[45]. U studiji koju su proveli Masuoka i sur., prikazani su potencijalni zaštitni učinci suplementacije anserina/karnozina (3:1) protiv kognitivnog pada kod APOE4 (plus) subjekata s blagim kognitivnim oštećenjem (MCI), vjerojatno sprječavanjem prijelaza s MCI do AD [46]. Poboljšanja u kognitivnom funkcioniranju također su primijećena u dvije različite studije, korištenjem nutraceutika na bazi tableta (NT-020) koji sadrže karnozin kod starijih osoba [47] ili formulacije (formula F) koja uključuje karnozin primijenjena zajedno s donepezilom do umjerene razine. vjerojatni subjekti AD [48].

Karnozin je predložen kao sredstvo protiv starenja prije više od 20 godina [28]. Tijekom sljedećih godina provedeno je nekoliko studija na ljudima kako bi se ispitali njegovi mogući pozitivni učinci na starije osobe. Dokazano je da dodatak prehrani karnozina (250-350 mg/dnevno) u kombinaciji s njegovim metiliranim analogom anserinom (-alanil-1-N-metil-L-histidinom) (650-750mg/ dnevno) tijekom otprilike 13 tjedana može poboljšati kognitivnu funkciju[49,50] i tjelesnu aktivnost [50], očuvati verbalno epizodno pamćenje i perfuziju mozga [49,51], te modulirati promjene mrežne povezanosti povezane s kognitivnom funkcijom [49 ] kod starijih osoba.

Unatoč brojnim pretkliničkim i kliničkim studijama koje su provedene, učinci suplementacije karnozina u sprječavanju i/ili suzbijanju kognitivnog pada kod ljudi još nisu u potpunosti shvaćeni. Nedavni pregledi pružaju sveobuhvatan pregled uloge karnozina u neurološkim, neurodegenerativnim i psihijatrijskim poremećajima [52] iako nisu provedene specifične meta-analize za analizu kliničke učinkovitosti karnozina u različitim dvostruko slijepim randomiziranim placebom kontroliranim ispitivanjima.

Ovom studijom nastojali smo riješiti ovu specifičnu prazninu u znanju o terapeutskom potencijalu karnozina protiv kognitivnog pada provođenjem sustavnog pregleda s meta-analizom, u skladu s PRISMA smjernicama u kombinaciji s PICOS pristupom, kako bismo istražili učinke ovog peptida s multimodalnim farmakodinamičkim profilom na kognitivnu funkciju i simptome depresije kod starijih subjekata.

2. Metode

Dizajn, analiza i izvješćivanje ove studije slijedili su Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis (PRISMA) (Dodatna tablica S1)[53]. Štoviše, kriteriji prihvatljivosti za pretraživanje i meta-analize navedeni su korištenjem PICOS pristupa: Određivanje populacije (P), intervencija (I), usporedba (C), ishodi (O) i dizajn studije (S) (Tablica 1 ).

2.1.Odabir studija

Sustavno pretraživanje na PubMedu (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/(pristupljeno 4. ožujka 2021.)), EMBASE(http://www.embase.com/(pristupljeno 4. ožujka 2021.)) ) i Web of Science (www.webofknowledge.com (pristupljeno 4. ožujka 2021.)) baze podataka studija objavljenih do travnja 2020. provedene su pomoću sljedeće strategije pretraživanja: (karnozin ORl-karnozin OR n-acetil-karnozin OR n- acetil-1-karnozin ILI histidin ILI beta-alanil-1-histidin ILI b-alanil-1-histidin ILI L-histidin ILI l-alfa-alanil-1-histidin ILI beta-alanin ILI -alanin ILI beta alanil 3 metilhistidin ILI 3-aminopropionska kiselina ILI anserin) I (kognitivni ILI spoznaja ILI mentalno ILI raspoloženje ILI pamćenje ILI učenje ILI pažnja ILI depresija ILI depresija ILI shizofrenija ILI Alzheimer ILI Alzheimer ILI autizam ILI spavanje) I (randomizirano kliničko ispitivanje ILI kontrolirano kliničko ispitivanje ILI randomizirano ILI placebo ILI kliničko ispitivanje ILI ispitivanje ILI nasumično ILI intervencija ILI uključeno). Pretraga je bila ograničena na studije provedene na ljudima. Studije su bile prihvatljive ako su ispunjavale sljedeće kriterije uključivanja: (i) bile su intervencijske studije s kontrolnom skupinom; (ii) bile su provedene na odraslim osobama; (ii) procjenjivali su učinak suplementacije karnozina na kognitivnu funkciju i/ili depresiju; (iv) procijenio dugoročne učinke karnozina, a ne akutne učinke. Isključene su studije koje su procjenjivale učinak karnozina na kognitivnu izvedbu. Konačno, studije koje su pružile dovoljno statističkih podataka dodatno su razmotrene za meta-analizu.sistancheReferentni popisi prihvatljivih studija skenirani su za sve dodatne studije koje nisu prethodno identificirane. Ako je više od jedne studije prijavilo rezultate na istim pojedincima, samo studija koja uključuje veću veličinu uzorka, najdulje praćenje ili najopsežnije statističke podatke uključena je u meta-analizu. Sustavno pretraživanje i selekciju studija provela su dva neovisna autora (.G. i GC).

2.2. Ekstrakcija podataka

Podaci su ekstrahirani pomoću standardiziranog obrasca za ekstrakciju. Prikupljene su sljedeće informacije: (i) ime prvog autora i godina objave; (ii) dizajn studije i država; (i) veličina uzorka i trajanje intervencije; (iv) spol i prosječna dob sudionika; (v) vrsta intervencije i njegove glavne karakteristike; (vi) rezultate ishoda, uključujući srednje vrijednosti i standardne devijacije ili standardne pogreške ili 95-postotne intervale pouzdanosti (Cis) za svaki rezultat na početku i nakon praćenja za svaku skupinu (intervencija i kontrola) ili p-vrijednost za značaj ove promjene (iz uparenog t-testa ili Wilcoxonovog testa).

2.3. Kvaliteta studije i procjena rizika od pristranosti

Kvaliteta svake prihvatljive studije procijenjena je prema NIH-ovoj procjeni kvalitete kontroliranih intervencijskih studija (dodatna tablica S2). Ovaj alat omogućuje ocjenjivaču dodjeljivanje ocjene kvalitete na tri razine ("dobar", "pristojan" ili "loš"), na temelju razmatranja 14 stavki. Alat za kontrolirane intervencijske studije procjenjuje sljedeće: odgovarajuću randomizaciju, dodjelu tretmana i zasljepljivanje, sličnost grupa na početku, stope odustajanja, pridržavanje liječenja, izbjegavanje drugih intervencija, procjenu mjera ishoda, veličinu uzorka i izračun snage , unaprijed određeni ishodi i analiza namjere liječenja. Rizik od pristranosti u uključenim studijama procijenjen je pomoću Cochrane alata za određivanje rizika od pristranosti za randomizirana ispitivanja (RoB-2)[54].

2.4. Statistička analiza

Sve studije identificirane tijekom sustavnog pretraživanja imale su neovisnu skupinu prije-test-post-test dizajn (tj. ishod je mjeren prije i poslije intervencije, a različite skupine su primile eksperimentalnu intervenciju ili su služile kao kontrolna skupina)[55] . Koristili smo standardiziranu srednju razliku (SMD) zbog potrebe usklađivanja različitih rezultata koji mjere isti ishod različitim alatima. Koristili smo takozvanu metriku sirovog rezultata kako bismo se usredotočili na grupne razlike (tj. veličina učinka za SMD u svakoj intervencijskoj skupini definirana je kao promjena prije testiranja-nakon testiranja podijeljena standardnom devijacijom prije testiranja, zbog sličnosti dosljedniji u studijama jer na njega ne utječu eksperimentalne manipulacije)[56]. Transformacija veličina učinka u metriku sirovog rezultata zahtijevala je procjenu korelacije populacije između prije i poslije testa, što je bilo [55]. Modeli fiksnih učinaka korišteni su za izvođenje svih meta-analiza bez obzira na heterogenost zbog malog broja ispitivanja. Kako bi se usporedili alati s razlikama u smjeru ljestvice, srednje vrijednosti iz jednog skupa istraživanja pomnožene su s -1. Konačno, kako bi se testiralo je li varijacija između studija u veličini učinka povezana s razlikama u metodologiji studija ili u karakteristikama sudionika, provedene su metaregresijske analize uzimajući u obzir dob, spol, veličinu uzorka, duljinu ispitivanja i početnu vrijednost bodovna vrijednost. Dvostrana p-vrijednost od 0.05 postavljena je kao razina značajnosti za usporedbe SMD-a. Podaci su analizirani pomoću R verzije softvera 3.6.1 (Osnovni tim za razvoj, Beč, Austrija).

3. Rezultati

3.1. Postupci identifikacije i odabira studija

Sustavnim pretraživanjem dobiveno je 516 studija, od kojih je 403 isključeno na temelju naslova, odnosno 77 studija na temelju ocjene sažetka. Trideset i šest članaka ocijenjeno je na temelju verzije punog teksta, a 31 studija nije ispunila unaprijed određene kriterije za uključivanje. Konkretno, studije su bile isključene jer su (i) izvijestile o akutnim učincima suplementacije karnozina, (ii) izvijestile o rezultatima kod djece, (iii) izvijestile o drugim ishodima, kao što je kvaliteta života ili kognitivni učinak, (iv) jesu nisu istraživali ishode od interesa i (v) su provedeni na djelomično istim pacijentima (dakle, uključeno je samo posljednje izvješće). Konačno, pet studija [4648,50,57,58] uključeno je u sustavni pregled,

što je cistanche

Jedno je istraživanje provedeno u SAD-u [48], tri u Aziji [46,57,58], a jedno u Europi [50]. Mjere ishoda istražene u studijama uključivale su Mini-Mental State Examination (MMSE)[46,48,50,57], Skalu za procjenu Alzheimerove bolesti (ADAS)[46,57lClinical Dementia Rating (CDR)[46,50], Staračku depresiju Ljestvica (GDS)[46,50], Beckov popis depresije (BDI)[57], Wechslerova skala pamćenja, logička memorija (WMS-LM)[46,49], Skala profila raspoloženja (POMS)[58], komponenta mentalnog zdravlja Sažetak (MCS)[57] i Kratki test mentalnog statusa (STMS)[50]. Veličina uzorka i duljina ispitivanja kretale su se od 48 do 72 osobe i šest do 13 tjedana.

Cistanche protiv starenja

3.2. Ocjena kvalitete studija

Na temelju NIH-ove procjene kvalitete kontroliranih intervencijskih studija, četiri su studije postigle "dobru" ocjenu kvalitete, dok je jedna ocijenjena kao "umjerena" kvaliteta. Glavno ograničenje bilo je to što studije nisu koristile analizu namjere liječenja, au nekoliko slučajeva veličina uzorka nije bila dovoljno velika da bi se mogla otkriti razlika u glavnom ishodu između skupina s najmanje 80 posto snage.

3.3. Rizik od pristranosti

Prema Cochrane RoB-2, većina studija imala je nizak rizik od pristranosti odabira i smanjenja (Slika 2, Dodatna slika S1).

Međutim, jedna je studija pokazala visok rizik od pristranosti u izvedbi zbog nedostatka slijepog prikaza [58], a jedna studija je pokazala visoku pristranost u izvješćivanju budući da neki podaci nisu navedeni u rukopisu [48].

3.4. Suplementacija karnozinom i kognitivna funkcija i funkcija pamćenja

Četiri pojedinačne studije istraživale su utječe li suplementacija karnozinom na kognitivnu funkciju [46,48,50,57]. Studija koju je proveo Cornelli[48] uključila je 52 pacijenta (prosječne dobi oko 75 godina) s umjerenom vjerojatnom Alzheimerovom bolešću koji su već liječeni donepezilom (5 mg/dan tijekom najmanje dva mjeseca); autori su izvijestili da je MMSE ostao stabilan u skupini liječenoj standardnom terapijom i placebom, dok su značajna poboljšanja pronađena u intervencijskoj skupini s donepezilom plus formulom koja sadrži 100 g karnozina (između ostalih antioksidansa). U studiji Szczesniak i sur. [50], 56 zdravih ispitanika (u dobi od 65 i više godina) dobilo je ekstrakt pilećeg mesa koji je sadržavao 40 posto komponenti anserina i karnozina ili placebo tijekom 13 tjedana suplementacije; srednje vrijednosti rezultata kratkog testa mentalnog statusa (STMS) pokazale su značajno povećanje u intervencijskoj skupini, posebno u podrezultatima konstrukcije/kopiranja, apstrakcije i prisjećanja. Studija Katakure i sur. [57] uključilo je 60 zdravih starijih dobrovoljaca kojima je davan 1 g karnozina/anserina ili placebo tijekom tri mjeseca; očuvanje verbalnog pamćenja, procijenjeno WMS-LM-om, primijećeno je u intervencijskoj skupini (osobito među starijim sudionicima), dok nisu primijećene značajne promjene u drugim mjerama kognitivnih funkcija. Također je pronađena značajna korelacija između očuvanja verbalnog pamćenja i supresije ekspresije CC motiva kemokinskog liganda 24 (CCL24; upalni kemokin) u skupini koja je bila u 70-ima. Posljednje objavljeno ispitivanje Masouke i sur. [46] na 54 subjekta s MCI, randomiziranih u aktivnu skupinu koja je primala dozu od 1 g karnozina/anserina na dan ili placebo tijekom 12 tjedana, pokazalo je poboljšanje u globalnoj kliničkoj ocjeni demencije u aktivnoj skupini, u usporedbi s placebom , ali nema značajnih rezultata u drugim psihometrijskim testovima, uključujući MMSE i ADAS. Autori nisu otkrili poboljšanja u verbalnom epizodnom pamćenju, ali, zanimljivo, kada su odvojili APOE4 pozitivne (APOE4( plus ) ili negativne (APOE4 (-)) subjekte, primijećena je klinički relevantna promjena u APOE4 ( plus ) subjektima. u MMSE i u gloCDR rezultatima.

Od četiri studije, tri su pružile dovoljno podataka da bi bile prihvatljive za kvantitativnu usporedbu kognitivnih ishoda. Meta-analiza uključivala je dvije studije koje su testirale kognitivnu funkciju putem MMSE [46,50] i jednu putem ADAS alata [57]. Iako rezultati pojedinačnih studija nisu pokazali značajne razlike između intervencijskih i kontrolnih skupina, rezultati meta-analize (predstavljeni na slici 3) otkrili su da je suplementacija karnozinom dovela do SMD od -0.25 (95 posto CI =-0.46,-0.04) u korist intervencije u usporedbi s kontrolnom skupinom, što ukazuje na poboljšanje kognitivne funkcije.

Ne treba izvještavati o nalazima u vezi s meta-regresijskom analizom uloge potencijalnih moderatora rezultata (dodatna tablica S3).

3.6. Suplementacija karnozina i raspoloženje

Samo jedna prihvatljiva studija istraživala je učinak suplementacije karnozina na raspoloženje (mjereno pomoću POMS upitnika). Studija je uključila 72 zdrava uredska radnika s punim radnim vremenom i randomizirala ih u terapijsku skupinu, koja je dnevno primala napitak s 200 g karnozina zajedno s računalnim kognitivnim bihevioralnim tretmanom (CCBT), ili placebo skupinu. Nakon šestotjednog perioda praćenja, studija je pokazala da su grupe koje su primale karnozin i CCBT pokazale značajno poboljšanje u umoru [58].

4. Rasprava

Karnozin je prirodni dipeptid i dodatak prehrani bez recepta za koji se pokazalo da ima multimodalno i neuroprotektivno djelovanje, uključujući detoksikaciju slobodnih radikala [59], nižu regulaciju proupalnih markera [60], kao kao i modulacija imunoloških stanica (npr. makrofaga i mikroglije [25,26,61,62]), uključujući sintezu i otpuštanje neurotrofina kao što je transformirajući faktor rasta beta-1 (TGF- 1 ) [62].

Zanimljivo je da se karnozin može suprotstaviti različitim čimbenicima, poput neuroinflamacije, oksidativnog stresa i deficita neurotrofnih čimbenika koji su usko povezani s kognitivnim padom povezanim sa starenjem i rizikom od razvoja demencije [37] (Slika 6).

cistanche benefícios

Postoje dokazi da prehrambeni čimbenici mogu modulirati oksidativni stres, koji zauzvrat igra ulogu u kognitivnom padu sa starenjem kod zdravih odraslih [63]. Recenziju je napisao Gore-lick, uključujući opservacijske epidemiološke studije i klinička ispitivanja, koji snažno upućuju na to da upala također značajno doprinosi kognitivnom oštećenju i demenciji ]64. Naposljetku, u pozadini je pokazano da disfunkcija imunološkog sustava i oštećenje signalizacije neurotrofina, kao što su moždani neurotrofni faktor (BDNF) i TGF- 1, mogu promicati kognitivni pad [65] i neurogenezu [66l , dok aktivacija imunoloških stanica (npr. urođenih limfoidnih stanica skupine 2) ublažava kognitivni pad povezan sa starenjem [67].

Polazeći od snažnih pretkliničkih dokaza, nedavno je razmatran terapijski potencijal karnozina za poboljšanje kognicije kod starijih ljudi kao i kod pacijenata koji pate od poremećaja povezanih s mozgom [52], ali pitanje kliničkog utjecaja karnozina na kognitivno opadanje i dalje je otvoreno. ostaje otvorena.

Proveli smo ovaj sustavni pregled s meta-analizom, u skladu s PRISMA smjernicama zajedno s PICOS pristupom, kako bismo ispitali kliničku učinkovitost karnozina na kognitivnu funkciju i simptome depresije kod starijih ispitanika. Prvo smo ispitali učinke karnozina na kognitivnu funkciju. Razmatrajući sve dostupne studije koje procjenjuju učinak suplementacije karnozina na kognitivnu funkciju, otkrili smo da su samo tri ispitivanja pružila dovoljno podataka da bi bila prihvatljiva za kvantitativnu usporedbu kognitivnog pada (Slika 1).

Studije uključene u našu meta-analizu uključivale su djelomično starije pacijente s kognitivnim padom povezanim sa starenjem i pacijente s MCI, populaciju s visokim rizikom od razvoja AD[46,50,57l. Sve studije su izvijestile, u različitoj mjeri, poboljšanja u određenim mjerenjima kognitivnog statusa. Druge dvije studije [49,51] provedene na uzorku podskupine Masuoke i sur., koje nisu uključene u našu meta-analizu, pokazale su slične rezultate kao i za glavnu studiju. Važno je naglasiti da kada se analiza ograniči na psihometrijske alate za procjenu globalne kognitivne funkcije (tj., posebno MMSE i ADAS), pojedinačne studije nisu uspjele izvijestiti o značajnim promjenama, dok se ukupni učinak mogao primijetiti kada se objedini rezultate. Ova opažanja mogu imati različita objašnjenja. Prvo, moguće je da bi karnozin mogao utjecati na specifične kognitivne funkcije, što je možda vidljivo u kliničkom kontekstu s više specifičnih alata, a ne općom procjenom kognitivnog statusa. Međutim, nismo bili u mogućnosti otkriti klinički relevantne učinke karnozina na verbalnu memoriju prema procjeni WMS-LM u 2 različita klinička ispitivanja (Katakura i sur. [57], Masuoka i sur. [46]). Nedostaci verbalnog pamćenja povezani su s kognitivnim padom povezanim sa starenjem i, što je najvažnije, s MCI [68]. Ako uzmemo u obzir povećane učinke koje su otkrili Masuoka i suradnici u APOE4(plus) MCI subjektima [69], potrebna su veća dugotrajna (tj. šest mjeseci) dvostruko slijepa, randomizirana, placebom kontrolirana ispitivanja na amnestičnim MCI pacijentima potvrđuju ovaj preliminarni dokaz o kliničkoj učinkovitosti karnozina. Drugo, budući da su pojedinačne studije izvijestile o poboljšanju kognitivnih funkcija pojedinaca u intervencijskim skupinama u usporedbi s placebom, ali nisu pokazale značajne rezultate, moguće je da su veće veličine uzorka potrebne za postizanje statističke značajnosti u pojedinačnim intervencijskim ispitivanjima.

U većini studija odabranih u ovoj meta-analizi, stariji pacijenti su primali formulu koja je sadržavala 500 mg karnozina/anserina ili 1 g karnozina/anserina. Anserin je prirodni derivat karnozina, koji se obično usvaja jer ga ne cijepa ljudska karnozinaza, koje ima u izobilju u ljudskom serumu i poznato je da smanjuje bioraspoloživost karnozina [70]. Anserin i karnozin imaju ekvivalentne prijavljene fiziološke funkcije [7l, ali visoki pretklinički dokazi o prokognitivnim učincima karnozina sugeriraju da daljnja klinička ispitivanja sa samim karnozinom (1 g/die) vs. placebo su potrebni za bolje razumijevanje terapijskog potencijala karnozina protiv kognitivnog pada.

Karnozin bi mogao spriječiti i/ili se suprotstaviti kognitivnom opadanju uočenom kod pacijenata s MCI i AD-om svojim djelovanjem protiv agregacije [71,72]. Netopljivi proteinski agregati pronađeni su u MCI i AD mozgovima [73], a karnozin bi mogao ispoljiti svoje prekognitivne učinke sprječavanjem prijelaza iz A monomera u A oligomere [37]. Nadalje, ne može se isključiti da karnozin može ispoljiti svoj terapeutski potencijal protiv kognitivnog pada, spašavanjem BDNF i TGF- 1 signalizacije [62,74], dva neurotrofina čije se oštećenje povezuje s kognitivnim padom povezanim sa starenjem i MCI [ 65,75,76]. Osim dobro poznatog antioksidativnog, protuupalnog i antiagregacijskog djelovanja, također je pokazano da karnozin može smanjiti uznapredovale krajnje produkte glikacije (AGE) i razine čimbenika tumorske nekroze (TNF-) u bolesnika s dijabetes melitus tipa 2 (T2DM) [77]. Poznato je da je T2DM čimbenik rizika za MCI i AD [78], a identificirane su različite neurobiološke veze između T2DM i AD kao što su inzulinska rezistencija, upala niskog stupnja, povećani oksidativni stres i nakupljanje AGE-a [79,80] . Kada se razmatraju preliminarni dokazi o kliničkoj učinkovitosti karnozina u bolesnika s T2DM na inzulinsku rezistenciju, AGEs i TNF-, buduće kliničke studije trebale bi se provoditi na pacijentima s T2DM s MCI kako bi se bolje razumio terapeutski potencijal karnozina protiv kognitivnog pada.

U ovom sustavnom pregledu i meta-analizi također smo ispitali učinke karnozina na simptome depresije, počevši od velikog broja dokaza koji pokazuju snažnu vezu između depresije i kognitivnih nedostataka i kod starijih pacijenata s depresijom i pacijenata s MCI [81]. U ovoj studiji nismo uspjeli pronaći nikakav učinak suplementacije karnozina na simptome depresije, kako je procijenjeno različitim i potvrđenim psihometrijskim alatima kod starijih osoba, kao što je Geriatric Depression Scale (GDS). Ovi se rezultati mogu objasniti uzimajući u obzir visoku heterogenost psihometrijskih alata usvojenih u odabranim studijama, kao i isključivanje pacijenata s velikim depresivnim poremećajem (MDD) iz ovih ispitivanja. Kognitivna disfunkcija predstavlja posebnu biološku i kliničku dimenziju MDD-a koja snažno utječe na psihosocijalno funkcioniranje pacijenata s MDD-om [82]. Nedavna studija koju su proveli Araminia et al. [83] pronašli su prve dokaze o kliničkoj učinkovitosti L-karnozina (400 mg dva puta dnevno) protiv afektivnih simptoma kao dodatne terapije kod pacijenata s MD-om, ali autori nisu analizirali utjecaj peptida na kognitivne simptome. Potrebna su daljnja dvostruko slijepa, randomizirana, placebom kontrolirana ispitivanja na starijim pacijentima s MD ili depresivnim pacijentima s MCI kako bi se procijenila klinička učinkovitost karnozina i na kognitivne i afektivne simptome kod MDD.

5. Zaključci

Selektivni deficit karnozina povezan je s kognitivnim padom kod AD-a, što je također potaknuto povećanjem aktivnosti CN1 u mozgu povezanom sa starenjem. U skladu s tim, različite predkliničke studije pokazale su neuroprotektivne i prokognitivne učinke karnozina u eksperimentalnim modelima AD. To je; stoga se očekuje da nadomjestak karnozina može poboljšati kognitivnu funkciju kod starijih osoba s kognitivnim padom povezanim s dobi, kao i kod pacijenata s MCI s visokim rizikom od razvoja AD. Proveli smo ovaj sustavni pregled s meta-analizom kako bismo istražili terapeutski potencijal karnozina protiv kognitivnog pada i simptoma depresije kod starijih osoba. Otkrili smo da je karnozin/anserin primijenjen tijekom 12 tjedana, u dozi od 500 mg-l g/dan, poboljšao globalnu kognitivnu funkciju i verbalnu memoriju u četiri odabrana dvostruko slijepa, randomizirana, placebom kontrolirana ispitivanja, dok nisu otkriveni nikakvi učinci na depresivni simptomi. Ovi podaci sugeriraju preliminarne dokaze o kliničkoj učinkovitosti karnozina protiv kognitivnog pada, kako kod starijih ispitanika tako i kod pacijenata s MCI, iako su potrebne veće i dugoročne kliničke studije kod pacijenata s MCI (sa ili bez depresije) kako bi se potvrdio terapeutski potencijal karnozina.

Ovaj je članak izvađen iz Biomedicines 2021, 9, 253. https://doi.org/10.3390/biomedicines9030253 https://www.mdpi.com/journal/biomedicines