Uloga vitamina u neurodegenerativnim bolestima: ažuriranje, 3. dio

5.2. Studije Alzheimerove bolesti temeljene na vitaminima na životinjama i stanicama

Međutim, u mišjem modelu AD izazvanom streptozotocinom (STZ), beta-karoten, oblik VitA, značajno je poboljšao mjere kognitivne funkcije i oksidativnog stresa i smanjio razine toksičnih fragmenata B-amiloida [194].

Oksidativni stres odnosi se na niz nuspojava u organizmu gdje slobodni radikali i reaktivne vrste kisika uzrokovane različitim razlozima premašuju antioksidativni kapacitet organizma. Ove reakcije mogu imati štetne učinke na normalne fiziološke funkcije ljudskog tijela, uključujući pamćenje mozga.

Međutim, uz kontinuirani napredak znanosti i tehnologije, ljudi imaju dublje razumijevanje veze između oksidativnog stresa i pamćenja. Postojeća istraživanja pokazuju da umjereni oksidativni stres ima određeni pospješujući učinak na pamćenje, posebno pospješujući aktivnost enolaze i SOD, čime se povećava antioksidativni kapacitet moždanih stanica, smanjuje oštećenje moždanih stanica i održava pamćenje. i promicanje.

Osim toga, pravilna tjelovježba, prehrana, spavanje i druge promjene načina života također mogu smanjiti negativan utjecaj oksidativnog stresa na pamćenje, dodatno poboljšati antioksidativni kapacitet mozga i time potaknuti poboljšanje pamćenja.

Stoga se ne moramo previše brinuti o utjecaju oksidativnog stresa na pamćenje. Umjesto toga, trebali bismo se usredotočiti na brigu o zdravlju i zdravlju u svakodnevnom životu, kako bismo ublažili utjecaj oksidativnog stresa na mozak i održali dobro pamćenje. Vjerujem da uz pravi pristup svatko može imati zdrav i nezaboravan mozak. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje, jer Cistanche deserticola također može regulirati ravnotežu neurotransmitera, poput povećanja razine acetilkolina i faktora rasta. Te su tvari vrlo važne za pamćenje i učenje. Osim toga, Cistanche deserticola također može poboljšati protok krvi i pospješiti opskrbu kisikom, što može osigurati da mozak dobije dovoljno hranjivih tvari i energije, čime se poboljšava vitalnost i izdržljivost mozga.

Kliknite znati suplemente za poboljšanje pamćenja

In vitro i in vivo studije na životinjama pokazuju da VitA i beta-karoten inhibiraju oligomerizaciju i agregaciju A (Slika 3) [146,195,196]. Nadalje, VitC je ublažio napredovanje neurodegeneracije i poboljšao poremećaje u ponašanju u mišjem modelu AD [197]. Dakle, kombinacija terapije VitA, VitC i VitE može pružiti sinergistički učinak i djelovati kao adjuvansi u sprječavanju progresije neurodegeneracije u AD [198].

U AD mišjem modelu, neuronska disfunkcija značajno je oslabljena intranazalnim davanjem 9-cis retinoične kiseline (9-cis RA). Ovo bi mogla biti nova terapijska opcija za preventivno liječenje AD. Aktivacija astrocita, neuroinflamacija i agregacija A znatno su smanjeni pomoću 9-cis RA u modelu AD transgenih miševa u usporedbi s kontrolama (Slika 3). 

Kao rezultat toga, sinaptički deficiti su obnovljeni u AD modelu u usporedbi s miševima tretiranim nosačem [199]. Retinoidi pokazuju snažnu terapeutsku učinkovitost u sprječavanju progresivne neurodegeneracije inhibicijom neuroupalnih procesa u AD [200]. Iako AD čini 60-80% demencije, postoje i drugi tipovi, kao što su vaskularna demencija (VD), frontotemporalna demencija (FTD), Wernicke-Korsakoffov sindrom itd. [201,202].

Zanimljivo je da je Wernicke-Korsakoff vrsta demencije uzrokovana nedostatkom vitamina B1 (tiamina), a suplementacija vitaminom B1 koristila se za liječenje ove vrste demencije [203]. Slično, simptomi degeneracije frontotemporalnog režnja pojavljuju se kod vaskularne demencije, a dodatak VitB1 značajno poboljšava te simptome [204]. Nedostaci vitamina B12 i folata (VitB9) također su primijećeni u bolesnika s VD i AD [205].

Ozbiljan nedostatak niacina (VitB3) dovodi do pelagre, bolesti koju karakteriziraju proljev, dermatitis i demencija, koja se liječi suplementacijom niacina [159,206]. Dakle, VitB pokazuje terapeutsko djelovanje kod AD i drugih demencija. U drugoj studiji, prethodno liječenje s VitC-om spriječilo je kognitivno oštećenje i poboljšalo biokemijske mjere kao što je smanjenje proupalnih citokina, moduliranje anti-apoptotičke aktivnosti i doprinos fosforilaciji p38 aktivacije protein kinaze aktivirane mitogenom (MAPK) u hipokampusu miševa tretiranih LPS-om [ 207].

U AlCl3 (100 mg/kg) induciranom štakorskom modelu Alzheimerove bolesti (AD), askorbinska kiselina (100 mg/kg dnevno tijekom 15 dana) ublažila je biokemijske nedostatke i poremećaje ponašanja zajedno s neuropatološkim promjenama svojim antioksidativnim djelovanjem. Askorbinska kiselina pokazuje inhibitorno i antiproteolitičko djelovanje na AChE. Stoga je napredovanje AD inhibirano dodatkom askorbinske kiseline [208].

Stoga je VitC poboljšao kogniciju moduliranjem oksidativnog stresa i neuroupalnih parametara. Studija je pokazala da niska doza VitC (200 i 400 mg/kg tjelesne težine) pruža zaštitu od neurodegeneracije uzrokovane kolhicinom, neuroupale i kognitivnih oštećenja hvatanjem slobodnih radikala. Međutim, s druge strane, viša doza VitC (600 mg/kg tjelesne težine) bila je odgovorna za stvaranje oksidativnog stresa, neuroinflamacije i kognitivnog oštećenja. Stoga je VitC pokazao dvostruko djelovanje sa zaštitom pri nižim dozama i oštećenjem pri višim [209].

VitD3 je poboljšao kognitivnu funkciju inhibicijom neuroupalnih i oksidativnih odgovora na stres i poboljšao kolinergičku funkciju u mišjem modelu STZ-induciranog AD [210]. VitD je poboljšao kognitivni pad povezan sa starenjem u modelu štakora modulacijom aktivnosti proupalnih citokina. VitD je također smanjio amiloidno opterećenje odgovorno za kognitivno oštećenje [211].

Nedavna studija pokazala je da maxacalcitol, analog aktivnog oblika VitD-a, poboljšava kognitivnu funkciju i inhibira neuroupalu izazvanu LPS-om u štakorskom modelu AD-a, putem Keap1/Nrf2 i MAPK-38p/ERK signalnih putova [212]. Stoga VitD i njegovi analozi učinkovito sprječavaju AD patologiju u životinjskih modela i bolesnika s AD-om [177,183]. Nedostatak Vit-D potiče patologiju sličnu AD-u smanjenjem antioksidativnog potencijala. Pojačana proizvodnja amiloida-beta, povišen status fosforilacije tau, pojačana upalna opterećenja i reflektirani nedostatak VitD kod miševa.

Smanjena koncentracija aktivnog oblika VitD-a mogla bi značajno poboljšati rizik od AD i demencije [213]. U mišjem modelu oštećenja pamćenja izazvanog D-galaktozom, VitD pokazuje neuroprotektivnu aktivnost putem signalnih putova SIRT1/Nrf-2/NF-kB [214].

Stoga bi pacijenti trebali provjeravati i kontrolirati razinu VitD tijekom liječenja AD [215]. Produžena primjena VitE dala je bolje rezultate jer se učinkovito suprotstavlja A plakovima i NFT. Nadalje, vrsta VitE, -tokoferol, spriječila je progresivnu neurodegeneraciju u životinjskim modelima AD [190]. Osim toga, -tokoferol je pokazao sinergističke učinke s antioksidativnim i protuupalnim spojevima koji su korisni u liječenju AD [190,216].

U retrospektivnoj studiji, multivitamin pokazuje svoj terapeutski potencijal za poboljšanje kognitivnih oštećenja. U ovoj multivitaminskoj retrospektivnoj studiji, viša koncentracija folata poboljšala je kognitivnu izvedbu, kao što pokazuje njezin MMSE rezultat. Nedostatak folata izravno je povezan s hiperhomocisteinemijom i povezan je s lošijim kognitivnim performansama. Bit će potrebna daljnja istraživanja kako bi se definirao optimalni status vitamina među pogođenim pojedincima [191]. Druga studija koja se temelji na multivitaminima ukazuje na neurozaštitnu ulogu vitamina B6, B12, folata i kolina u hipoksiji. Ovaj multivitaminski tretman značajno je ublažio poremećaje pamćenja izazvane hipoksijom. Smanjena tau hiperfosforilacija i smanjene razine homocisteina otkrivene su liječenjem vitaminom B6, B12, folatom i kolinom. Funkcije pamćenja poboljšane su ovim multivitaminskim pristupom [217].

Stoga, umjesto pristupa koji se temelji na jednom vitaminu, multivitaminska strategija može ponuditi bolje terapijske mogućnosti za AD i MCI. Vitamin K2 sprječava A induciranu neurotoksičnost signalnim putem povezanim s fosfatidilinozitol 3-kinazom (PI3K) [218]. Zaključno, vitamini su proučavani za liječenje AD i drugih vrsta demencije, a mnoge od tih studija ukazale su na vitamine ' korisnu ulogu s dokazima da VitA inhibira stvaranje A plakova, te da VitB, VitC, VitD i VitE interveniraju s progresijom neurokognitivnog pada.

Kao takva, uloga mnogih vitamina u adjuvantnoj terapiji AD je podcijenjena [146]. Stoga bi buduće kliničke studije koje koriste vitamine u terapiji AD mogle rasvijetliti važne pojedinosti o tome kako vitamini pomažu u ublažavanju simptoma AD.

6. Vitamini kod Huntingtonove bolesti

Huntingtonova bolest (HD) također je primjer progresivne, neurodegenerativne bolesti CNS-a. Slično PD-u i AD-u, motoričke abnormalnosti, demencija i psihijatrijski problemi glavne su karakteristike HD-a [219,220]. HD je uzrokovan dominantno naslijeđenom genetskom mutacijom koja izdužuje dio gena za huntingtin ponavljanjem segmenata trinukleotida (CAG) (više od 36 ponavljanja), što dovodi do toksičnih unutarstaničnih nakupina poliglutamina i degradacije neurona [221, 222] (Slika 4). Promjene invitamina uključene su u patogenezu HD-a [223].

Oksidativni stres jedan je od glavnih uzročnih čimbenika odgovornih za progresivnu neurodegeneraciju. Antioksidativna terapija usmjerena na reaktivne vrste kisika pokazuje potencijalni učinak smanjenja opterećenja stresom u povezanim neuronskim stanicama [224]. Slično AD i PD, vitamini također nude snažnu antioksidativnu aktivnost i sprječavaju progresivnu neurodegeneraciju kod HD-a [225]. RA je najviše proučavan oblik VitA, a njegovi receptori prisutni su u CNS-u [226]. RA učinkovito regulira fiziologiju mozga odrasle osobe putem svojih receptora [227-229].

Međutim, mehanizam djelovanja nije jasno shvaćen. Jedno od glavnih mjesta RA receptora je u strijatumu, području mozga koje je kritično za planiranje i izvođenje pokreta, kognicije, nagrade i motivacije [230, 231]. Jedan izooblik RA receptora, poznat kao receptor retinoične kiseline (RAR), naširoko se proučava u PD, AD i HD [232]. Karakterizacija RAR transkripcijskih ciljeva kroz genomsku analizu identificirala je moguće mehanizme djelovanja za RAR aktivnost [230]. RAR kontrolira striatalnu stazu putem transkripcije, energetskog metabolizma i neurotransmisije putem G-proteina, cAMP-a i signaliziranja kalcija [230]. U modelima HD transgenih miševa, strijatalni signalni geni inducirani retinoidima su regulirani prema dolje [233].

Osim toga, RAR receptor je povučen unutar huntingtin proteinskih agregata u R6/2 mišjem striatumu [230]. Ove studije pokazuju da je signalizacija RA kompromitirana kod HD-a i pridonosi patologiji HD-a. Stoga lijekovi koji ciljaju ovaj signalni put mogu ponuditi potencijalno liječenje HD-a. Slično AD i PD, bit će potrebno više studija kako bi se došlo do bilo kakvog definitivnog zaključka o mehanizmu djelovanja iza RA i njegovih receptora u HD terapiji [230].

Izravna povezanost tiamina (VitB1) s HD-om je daleko od jasne, ali rezultati su pokazali da nedostatak tiamina uzrokuje oksidativni stres i neuroupalu, što bi moglo pridonijeti progresiji HD-a [234-236]. Istraživači su istraživali ulogu suplementiranog tiamina u patogenezi HD-a procjenom održivosti ljudskih limfocita sa i bez abnormalnog gena za huntingtin [237].

Rezultati su pokazali da je energetski metabolizam vitalni korak u patogenezi HD-a, a nedostatak tiamina uzrokuje smanjenje staničnog energetskog metabolizma mijenjanjem ekspresije različitih gena. U HD modelu ljudskih B limfocita, zahvaćeni geni bili su gliceraldehid-3-fosfatdehidrogenaza (GAPDH), gen za izocitrat dehidrogenazu (IDH1) i gen obitelji nositelja otopine 19, član 3 (SLC19A3). GAPDH, IDH1 i SLC19A3 uključeni su u sintetski proces ATP-a i drugih molekula koje sadrže visoku energiju [237]. Stoga tiamin kontrolira ekspresiju gena uključenih u energetski metabolizam i mogao bi pružiti učinkovitu terapiju za HD. Nedavni rezultati pokazali su da nikotinamid (VitB3) poboljšava motoričko funkcioniranje i sprječava napredovanje 3-nitropropionske kiseline (NPA)-inducirane neurodegeneracije povezane s HD-om balansiranje redoks stanja u modelu štakora.

Osim toga, nikotinamid je također poboljšao histopatološke parametre smanjenjem ekspresije laktat dehidrogenaze, markera razgradnje tkiva [238]. Prema tome, nikotinamid pokazuje snažno neuroprotektivno djelovanje u kemijski induciranom modelu HD-a kod štakora.

VitC, vitamin koji kliničari najčešće propisuju, uključen je u mnoge tjelesne funkcije, uključujući posturalnu stabilnost i zdravlje kostiju. Posturalna stabilnost najčešća je abnormalnost motora opažena tijekom neurodegenerativnih bolesti, a gustoća kostiju značajno je povezana s koncentracijom VitC u serumu [239-242]. Stoga je aktivnost VitC u HD-u naširoko istražena. HD transgeni modeli miševa pokazuju disregulaciju askorbata (VitC) unutar kortikalnih i strijatalnih puteva [243]. Ti putovi reguliraju aktivnost askorbata uz pomoć neurotransmitera glutamata u patogenezi HD-a. Transporteri glutamata na astrocitima odgovorni su za uklanjanje izvanstaničnog glutamata [244].

I oslobađanje askorbata i unos glutamata bili su oslabljeni u transgenskom modelu HD-a [245]. Vanjski askorbat bio je odgovoran za povećani unos glutamata i, posljedično, inhibiciju HD progresije [245]. Osim toga, rezultati su pokazali da je za unos glutamata potrebno oslobađanje askorbata, a u nedostatku askorbata, aktivnost glutamatnog receptora je ugrožena prekomjernom aktivacijom [245]. Pretjerano aktivni glutamatoreceptori bili su odgovorni za disregulaciju kortikostriatalnog puta i pridonijeli su patogenezi HD u R6/2 mišjem HD modelu [246].

Nadalje, nedostatak askorbata pridonio je poremećajima u ponašanju kod HD-a utječući na strijatalni put u modelu miševa R6/2, a unos askorbata je ublažio abnormalnosti u ponašanju [245,246]. Potrebna su daljnja istraživanja kako bi se razjasnile interakcije između askorbata i glutamata unutar različitih signalnih putova i njihov utjecaj na motoričku funkciju. Kalcitriol (VitD) također igra važnu ulogu u mišićnoj snazi ​​i gustoći kostiju. Kao takav, nedostatak VitD je izravno povezan s motoričkim abnormalnostima [247,248]. Studija institucionaliziranih bolesnika s HD-om otkrila je visoku prevalenciju nedostatka ili insuficijencije VitD, a uočena je pozitivna povezanost između razina kalcifediola 25 (OH)D, pokazatelja Vit Dstatusa, i pokretnih sposobnosti [221].

U HD modelu transgenih miševa, nadopuna kalcitriolom značajno je poboljšala kliničke simptome i produžila životni vijek [249]. Stoga je kalcitriol u serumu pozitivno povezan s liječenjem HD-a. U lokaliziranom i ograničenom kliničkom ispitivanju, -tokoferol, glavni sastojak VitE, usporio je progresiju motoričkih abnormalnosti povezanih s HD-om [250]. Kasparová et al. proučavali su sinergističke učinke CoQ10 i VitE u štakorskom modelu HD-a izazvanom NPA. Modeli štakora izazvani NPA-om pokazuju smanjenu homeostazu energije. Otkrili su da je kreatinkinaza (CK), energetski biomarker u bolestima mozga, povećana u njihovom HD modelu. S druge strane, smanjeni su CoQ10, ATP i aktivnost lanca prijenosa elektrona.

Zanimljivo, suplementacija CoQ10 i VitE poništila je ove abnormalnosti [251]. Ukratko, za liječenje HD-a, vitamini nude pomoćne terapijske mogućnosti. I VitC i VitD sprječavaju progresiju posturalne nestabilnosti za HD pacijente. CoQ10, VitE, nikotinamid (VitB3) i VitB1 pokazuju značajnu neurozaštitnu aktivnost za smanjenje opterećenja pacijenata s HD-om. Osim toga, VitA i nekoliko unutarstaničnih medijatora kao što su kalcij i ciklički adenozin monofosfat uključeni su u vitaminski posredovanu zaštitu HD-a. Kliničke studije velikih razmjera mogu pomoći u otkrivanju detaljnih mehanizama djelovanja iza neuroprotektivnih učinaka vitamina u patogenezi HD-a.

7. Vitamini kod multiple skleroze

Multipla skleroza (MS) karakterizirana je progresivnom neuroinflamacijom i naknadnom neurodegeneracijom [252]. U CNS-u, imunološki sustav tijela napada mijelinske ovojnice koje oblažu i štite živčana vlakna [253,254]. Abnormalnosti kretanja, problemi s vidom, umor i bol uobičajeni su simptomi povezani s MS-om. Etiologija MS-a nije jasno definirana [255]. Međutim, smatra se da su okolišni i genetski čimbenici jednako odgovorni za MS [256]. Iako ne postoji lijek za MS, istražena je korisnost vitamina u terapiji MS-a zbog njihove antioksidativne aktivnosti. VitD ima zaštitnu aktivnost kod MS-a koja obično ovisi o razvojnom stadiju pacijenta. Kao takav, dodatak VitD bio je učinkovitiji u ublažavanju neuroupale slične MS-u u modelu MS-a kod mladih/adolescentnih štakora u usporedbi s odraslim životinjama [257]. Promatračke studije i klinička ispitivanja pokazala su da je smanjena razina VitD u krvi faktor rizika za razvoj MS [258-260]. Suplementacija VitD-om pokazuje snažnu protuupalnu aktivnost povećanjem oksidacije bijele tvari. Međutim, predoziranje VitD-om može dovesti do hiperkalcemije, toksičnog nakupljanja kalcija u krvi [259,261-264]. U pacijenata s multiplom sklerozom, suplementacija VitD-om poboljšava perfuziju krvi, što podržava oksigenaciju tkiva i, stoga, smanjuje neuroupalu i neurodegeneraciju [265].

Nekoliko studija sugerira da bi se razina apolipoproteina E i dva izoforma VitD veznog proteina (DBP) u cerebrospinalnoj tekućini mogli koristiti kao potencijalni biomarkeri za dijagnozu MS [266,267]. Nasuprot tome, druga studija nije otkrila povezanost između DBP-a, MS-a i VitD-a u uzorcima krvi pacijenata s MS-om [268]. Stoga su potrebna veća kontrolirana klinička ispitivanja za procjenu učinkovitosti suplementacije VitD-a u terapijama MS-a. Postoje značajni dokazi iz in vitro i in vivo studija o korisnim učincima VitA/retinoične kiseline u liječenju MS-a [269,270].

VitA je pokazao protuupalno i antioksidativno djelovanje u mozgu, a razine VitA u serumu bile su smanjene u pacijenata s MS-om [269,271-273]. VitA je poboljšao funkciju astrocita, doveo do remijelinizacije i potisnuo imunološku funkciju u bolesnika s MS-om [218,269,274-277]. Nasuprot tome, rezultati jedne studije pokazali su da nema korelacije između koncentracije VitA u serumu i progresije MS [278]. Do danas je nekoliko studija istraživalo potencijalne terapijske učinke antioksidativne sposobnosti VitC ili VitE u liječenju MS [279]. Međutim, nekoliko je studija pokazalo da u usporedbi sa zdravim pojedincem, pacijenti s MS-om pokazuju smanjene razine VitC [280-282]. Izravne intrahipokampalne injekcije VitC u štakorskom modelu MS-a poboljšale su disfunkciju pamćenja kod učenja pasivnog izbjegavanja [283]. Studije koje su istraživale VitE pokazale su poboljšanu funkciju oligodendrocita i inhibiciju čimbenika povezanih s procesom nekroze u MS [284].

Zbog ograničene količine trenutno dostupnih informacija za VitC i VitEin MS [285]. Uloga VitB u MS je vrlo kontroverzna. Neka su istraživanja otkrila da su razine VitB smanjene kod pacijenata s MS-om, dok druge ne pokazuju povezanost između razina VitB i MS-a [286]. Međutim, VitB još uvijek može biti koristan u terapijama MS-a. Vitamini B9 i B12 reguliraju imunološku funkciju u MS-u učinkovitim poboljšanjem unosa homocisteina, koji je odgovoran za sintezu mijelinskih ovojnica [287-291]. Osim toga, istražene su uloge VitB1, VitB3 i VitB6 u MS-u. VitB3 je pokazao sposobnost remijelinizacije i mogao bi biti učinkovit u liječenju MS [292]. Terapija visokim dozama tiamina (VitB1) poboljšala je umor koji se obično povezuje s MS [293].

Potrebno je više kliničkih ispitivanja da bi se potvrdila uloga VitB-a u terapijama MS-a. Budući da su mnoge opservacijske studije povezale razine VitD-a s rizikom od MS-a, a zbog protuupalnih aktivnosti VitD-a, veliki je fokus bio na korištenju VitD-a za prevenciju i/ili intervencija MS-a (za opsežan pregled, vidi Sintzel 2018) [260]. Osim toga, drugi vitamini poput VitA i VitE, zbog svojih protuupalnih i antioksidativnih učinaka, mogu biti od pomoći kao adjuvansi u liječenju MS [269,270,294,295]. Uloga VitB-a u MS-u je još uvijek kontroverzna. Buduća klinička ispitivanja neophodna su kako bi se utvrdila uloga svakog vitamina u potencijalnom liječenju MS-a.

8. Vitamini u amiotrofičnoj lateralnoj sklerozi

Amiotrofična lateralna skleroza (ALS) smrtonosni je oblik bolesti motoričkih neurona (MND) koju karakterizira progresivna degeneracija motoričkih neurona u mozgu i leđnoj moždini. Gubitak motoričkih neurona dovodi do pogoršanja mišićne mase cijelog tijela [296-298 ].Slično MS-u, vrlo je malo studija provedeno u vezi s ulogom vitamina u ALS-u. Međutim, kao i u MS-u, postoji jaka korelacija između ALS-a i suplementacije VitD-om. Aktivni oblik VitD-a smanjen je u bolesnika s ALS-om i na životinjskim modelima od ALS-a [81,299].

Pokazalo se da VitD djeluje protektivno na motoričke neurone in vitro, a razine VitD u plazmi bile su u izravnoj korelaciji s težinom bolesti u bolesnika s ALS-om [300]. Genetske studije su pokazale da je VitD povezan s patologijom ALS-a putem regulacije različitih imunoloških komponenti kao što su receptori slični tollu, molekule klase II glavnog kompleksa histokompatibilnosti (MHC), poli (ADP-riboza) polimeraza 1 (PARP1) i heme oksigenaza{{5 }} (HO-1) [81]. Osim toga, VitD utječe na patologiju ALS-a putem mehanizama stanične signalizacije, uključujući Wnt/-katenin, protein kinazu aktiviranu mitogenom (MAPK), glutamat, prostaglandine, reaktivne kisikove vrste ( ROS), matrične metaloproteinaze i sintaze dušikove oksidaze [81]. U transgenim mišjim modelima ALS-a, dodatak VitD-a smanjio je simptome mišićne slabosti i poboljšao motoričku funkcionalnu sposobnost, ali nije spriječio konačni ishod bolesti [201-303].

Nasuprot tome, nedavna studija na pacijentima s ALS-om nije otkrila smanjenje razine VitD-a niti koristi od suplementacije VitD-om za poboljšanje prognoze ove bolesti [304]. Stoga su potrebne buduće studije kako bi se odredila uloga VitD u patofiziologiji ALS-a. Utjecaj suplementacije VitE praćen je u kliničkoj studiji. Rezultati su sugerirali da su pojedinci koji nisu uzimali redovitu dozu VitE-a rano umrli u usporedbi s onima koji su redovito uzimali dodatke VitE-u. Ova je studija također zaključila da je VitE značajno poboljšao motoričko funkcioniranje kod bolesnika s ALS-om [305].

U studiji koja se fokusirala na transkripcijske profile, VitE je spriječio smrt NSC-34 motoričkih neurona u ALS-u putem regulacije c-Jun N-terminalne kinaze (JNK) i p38 MAPK putanje (stanična smrt) i regulacijom izvanstaničnog signala -regulirani putevi kinaze (ERK) (stanično preživljavanje) [306]. Ukratko, ALS je odgovoran za progresivnu mišićnu degeneraciju. Vit D i VitE mogu imati korisne aktivnosti kod ALS-a štiteći motoričke neurone i poboljšavajući motoričke simptome. Međutim, potrebno je više studija kako bi se u potpunosti razumjela uloga ovih vitamina i kako bi se otkrila potencijalna upotreba drugih vitamina u liječenju ALS-a.

9. Vitamini u prionskoj bolesti

Prionska bolest (PRD), također poznata kao transmisivna spongiformna encefalopatija, redak je progresivni neurodegenerativni poremećaj uzrokovan abnormalnim nakupljanjem prionskih proteina, što dovodi do naknadnog oštećenja mozga [307]. Strukturne razlike javljaju se između dva oblika prionskog proteina [308]. PrPC je normalni prionski protein, dok je pogrešno presavijeni PrPSc (scrapie) patogeni oblik [309]. Razlika između dvije verzije prionskog proteina je u sekundarnoj strukturi [310,311]. Sekundarna struktura - heliksmotivi unutar normalnog proteina pretvaraju se u sekundarne strukture - sloja, što dovodi do pogrešnog savijanja proteina i toksičnosti. Molekularni mehanizmi za ovu konverziju nisu jasni [312].

Vitamini sprječavaju transformaciju normalnog oblika prionskog proteina u patogeni oblik [313]. Različiti mikronutrijenti, uključujući bakar (Cu) i željezo (Fe), također su uključeni u vitaminski posredovano održavanje normalnog oblika prionskog proteina [314]. Osim toga, smatra se da oksidativni stres i upala dovode do stvaranja patogenog oblika prionskog proteina. Stoga bi spojevi ili vitamini s antioksidativnim i protuupalnim svojstvima trebali biti korisni u smanjenju rizika od PRB-a [313]. Nedostatak kobalamina (Cbl, vitamin B12) igra glavnu ulogu u poremećaju veze između CNS-a i perifernog živčanog sustava (PNS). ) [315,316].

Nedostatak kalija uglavnom utječe na glijalne stanice, mijelinske ovojnice i intersticij živčanog sustava [317,318]. U središnjem živčanom sustavu štakora nedostatak Cbl uzrokuje smanjenje epidermalnog čimbenika rasta (EGF) i pojačanu aktivnost čimbenika tumorske nekroze (TNF-), što dovodi do oštećenja mijelina i aktivacije glije u CNS-u i PNS-u [319]. Zanimljivo je da Cbl inhibira nuklearnu lokalizaciju puta NF-κB, koji je odgovoran za pojačanu regulaciju citokina kao što je TNF- i utječe na pretvorbu normalnog oblika PrPC u bolesni oblik [320].

Drugi vitamin relevantan za PRD je VitD2, koji je učinkovito prošao kroz BBB i potisnuo oligomerizaciju PrPc, potreban korak prije stvaranja PrPSC [321]. Homeostaza metala igra važnu ulogu u održavanju SŽS-a [322]. Metali sudjeluju kao kofaktori u terapijskim procesima posredovanim vitaminima. Stoga je učinkovitost vitamina smanjena u nedostatku velikih količina metalnih iona. Metali također sudjeluju u raznim aktivnostima posredovanim enzimima u CNS-u. Abnormalnosti u homeostazi metala mogle bi biti odgovorne za stvaranje ROS-a, što bi moglo doprinijeti progresiji neurodegenerativne bolesti. PRD je također reguliran koncentracijom metalnih iona [323].

Štetni metali iz životinjskih bjelančevina mogu izazvati rizik od PRD-a. Mediteranska prehrana može imati zaštitnu ulogu u prevenciji PRB-a [324]. Temelj mediteranske prehrane je povrće, voće, začinsko bilje, razni orašasti plodovi, grah i cjelovite žitarice, koje su bogate polifenolima koji mogu prijeći BBB i djelovati na više ciljeva kako bi spriječili stvaranje toksičnog oblika prionskih proteina [313]. Polifenoli su odgovorni za regulaciju štetnih metalnih iona i inhibiciju agregiranog oblika prionskog proteina [323]. Tako mediteranska prehrana kontrolira aktivnost štetnih metala i dokazuje svoju učinkovitost u sprječavanju progresije PRB [323].

10. Vitamini kod makularne degeneracije povezane sa starenjem

Ne samo da utječu na PD, AD i HD, vitamini također ispoljavaju svoj terapeutski odgovor protiv makularne degeneracije povezane sa starenjem (AMD). Oralni dodaci prehrani i modifikacije prehrane pokazuju značajnu zaštitu od AMD-a [325]. Istraživačka skupina Age-Related Eye Disease Study2 (AREDS2) sugerira da lutein/zeaksantin igra vrlo vitalnu ulogu u zaštiti od AMD-a [326]. U AMD-u, abnormalnosti stožastih stanica uzrokovane oksidativnim stresom značajno su poboljšane dodatkom VitD [327]. Klinička studija na korejskoj populaciji pokazuje da degeneracija AMD napreduje zbog niže razine VitD [328]. U patogenezi AMD-a, metabolizam vitamina D igra vrlo novu ulogu prema analizi temeljenoj na sistemskoj biologiji. Stoga možemo reći da su vitamini također vrlo učinkoviti protiv AMD-a. Bit će potrebno više studija kako bi se potvrdila primjenjivost i prikladnost vitamina za AMD.

11. Zaključci i buduća perspektiva

Oksidativni stres i neuroinflamacija dva su glavna čimbenika uključena u napredovanje neurodegenerativnih bolesti. Kao takvi, spojevi koji imaju antioksidativna i protuupalna svojstva trebali bi pružiti značajnu neuroprotekciju. U posljednjih nekoliko godina, akumulirani dokazi sugeriraju korisnu ulogu vitamina u zaštiti od bolesti CNS-a, jer i WSV i FSV mogu zaštititi neurone od smrti [329,330]. PD, AD, HD, MS, ALS i PRD glavne su neurodegenerativne bolesti koje se nalaze kod ljudi. Za dokazivanje terapeutske učinkovitosti vitamina korišteni su životinjski modeli za te bolesti.

Međutim, korištenje vitamina u terapijama je odgođeno zbog studija koje sugeriraju da nema korelacije između razine vitamina i neurodegenerativnih bolesti. Unatoč tome, nekoliko kliničkih ispitivanja podupire potencijalnu ulogu vitamina u budućim terapijama za neurodegenerativne bolesti. Hormeza je važan čimbenik i treba je uzeti u obzir pri određivanju doze vitamina. Hormeza razlikuje korisno i toksično djelovanje vitamina u određenoj dozi. Multivitaminska suplementacija pokazuje solidan terapeutski potencijal za neurodegenerativne bolesti u usporedbi s opcijom koja se temelji na jednom vitaminu. Višestruki signalni putovi uključeni su u multivitaminski pristup koji može višestruko pojačati antioksidativni odgovor.

Ovdje smo razgovarali o korisnim i kontroverznim studijama koje uključuju ulogu vitamina u neurodegenerativnim bolestima. Buduće studije koje uključuju različite paradigme doziranja lijekova, različite životinjske modele i različite zemljopisne lokacije neophodne su kako bi se precizno odredile potencijalne uloge vitamina u terapijama za liječenje neurodegenerativnih bolesti. Štoviše, poželjna su klinička ispitivanja na ljudima kako bi se dokazala učinkovitost i zaštitna uloga vitamina u neurodegenerativnim bolestima.

Doprinosi autora: SNR i PS napisali su rukopis. Uređivanje rukopisa proveli su HWMS, EV, GA i MPS. Svi su autori pročitali i složili se s objavljenom verzijom rukopisa.

Financiranje: Nije primjenjivo.

Izjava institucionalnog odbora za reviziju: Nije primjenjivo.

Izjava o informiranom pristanku: Svi su autori odobrili sadržaj ovog rada i složili se s pravilima podnošenja.

Izjava o dostupnosti podataka: Svaki od autora potvrđuje da ovaj rukopis nije prethodno objavljen i da se trenutno ne razmatra u bilo kojem drugom časopisu. Osim toga, svi su autori odobrili sadržaj ovog rada i složili se s pravilima podnošenja.

Zahvale: Autori također odaju priznanje postdoktorskoj stipendiji Komisije DS Kothari za Sveučilište Sachchidi Nand Rai (referentni broj: F.4-2/2006 (BSR)/BL/19-20/0032) i dekanu znanstvenog istraživanja ( DSR) na Sveučilištu King Abdulaziz, Jeddah, Saudijska Arabija financirala je ovaj projekt u okviru potpore br. (FP-81-42). Autori također žele zahvaliti Biorenderu (https://app.biorender.com/biorender-templates (pristupljeno 20. travnja 2020.)) za pružanje učinkovite platforme za izradu svih figura.

Sukob interesa: Autori izjavljuju da nema sukoba interesa.

Reference
1. Darnton-Hill, I. Javnozdravstveni aspekti u prevenciji i kontroli nedostatka vitamina. Curr. Dev. Nutr. 2019, 3, nzz075.[CrossRef]

2. Shenkin, A. Mikronutrijenti u zdravlju i bolesti. Postgrad. Med. J. 2006, 82, 559–567. [CrossRef] [PubMed]

3. Woteki, CE; Thomas, PR U Jedite za život: Vodič Odbora za hranu i prehranu za smanjenje rizika od kroničnih bolesti. Clin. Nutr.Insight 1993, 19, 7. [CrossRef]

4. Heaney, RP Problem hranjivih tvari. Nutr. Rev. 2012, 70, 165–169. [CrossRef]

5. Shao, A.; Drewnowski, A.; Willcox, DC; Kramer, L.; Lausted, C.; Eggersdorfer, M.; Mathers, J.; Bell, JD; Randolph, RK; Witkamp, ​​R.; et al. Optimalna prehrana i prehrambeni krajolik koji se stalno mijenja: Izvješće s konferencije. Eur. J. Nutr. 2017, 56, 1–21.[CrossRef] [PubMed]

6. Kurutas, EB Važnost antioksidansa koji igraju ulogu u staničnom odgovoru protiv oksidativnog/nitrozativnog stresa: trenutno stanje. Nutr. J. 2015, 15, 71. [CrossRef]7. Sies, H.; Stahl, W.; Sundquist, AR Antioksidativne funkcije vitamina. Vitamini E i C, beta-karoten i drugi karotenoidi. Ann. NY Acad. Sci. 1992., 669, 7–20. [CrossRef]

8. Albahrani, AA; Greaves, RF Vitamini topivi u mastima: kliničke indikacije i trenutni izazovi za kromatografska mjerenja. Clin. Biochem. Rev. 2016, 37, 27. [PubMed]

10. Bruno, EJ; Ziegenfuss, TN Vitamini topivi u vodi: Ažuriranje istraživanja. Curr. Sports Med. Rep. 2005, 4, 207–213. [CrossRef][PubMed]

10. Said, HM; Mohammed, ZM Intestinalna apsorpcija vitamina topivih u vodi: ažuriranje. Curr. Opin. Gastroenterol. 2006, 22, 140–146. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com