Uloga agonista receptora peptida-1 nalik glukagonu (GLP-1 RA) u neurodegenerativnim bolestima povezanim s dijabetesom, 1. dio

Sažetak:

Nedavne kliničke smjernice naglašavaju važnost probira na kognitivno oštećenje kod starijih osoba s dijabetesom, međutim, još uvijek postoji nedostatak razumijevanja o terapiji lijekovima. Agonisti receptora peptida 1 nalik glukagonu (GLP-1 RA) naširoko se koriste u liječenju dijabetesa tipa 2, a potencijalne primjene mogu uključivati ​​liječenje pretilosti kao i dodatno liječenje dijabetesa melitusa tipa 1 u kombinaciji s inzulinom .
Sve više dokaza ukazuje na to da GLP-1 RA ima potencijal za liječenje neurodegenerativnih bolesti, posebice Alzheimerove bolesti (AD) i Parkinsonove bolesti (PD) povezane s dijabetesom. Ovdje pregledavamo molekularne mehanizme neuroprotektivnih učinaka GLP-1 RA u degenerativnim bolestima povezanim s dijabetesom, uključujući AD i PD, te njihove potencijalne učinke.

Alzheimerova bolest je neurodegenerativna bolest koja se postupno javlja s godinama. Utječe na kognitivne sposobnosti pojedinaca. Najčešća manifestacija je postupni gubitak pamćenja. Ova je bolest jedna od najčešćih koja pogađa stariju populaciju i predstavlja veliku zabrinutost za pacijente i njihove obitelji.

No, i u tako teškoj bolesti jedina je utjeha to što bolesni stari ljudi ipak nekim metodama mogu održati pamćenje. To između ostalog uključuje tjelesnu vježbu, ostanak u društvu i svepozitivan način razmišljanja.

Pozitivan stav prema životu od velike je pomoći za zdravlje i oporavak pamćenja starijih osoba. Istraživanja pokazuju da je pozitivan način razmišljanja povezan s boljim fizičkim i mentalnim zdravljem, a što je način razmišljanja pozitivniji, to je tjelesno stanje i imunološki sustav pojedinca jači. To također može smanjiti paniku i tjeskobu pacijenata, omogućujući im da imaju više samopouzdanja da se suoče s ovim mukotrpnim i teškim tijekom bolesti.

Osim toga, vrlo je važno i održavanje dobrog zdravlja. Umjereno tjelesno vježbanje pomaže u očuvanju zdravlja pojedinca, vrlo je važno kako razviti naviku vježbanja u ranoj fazi i prilagoditi se određenom svakodnevnom životnom okruženju. Naprotiv, dugotrajni nedostatak kretanja lako uzrokuje bolest, a nezdrave životne navike poput pretilosti i pušenja također mogu naštetiti ljudskom tijelu.

Ukratko, iako je Alzheimerova bolest zahtjevna bolest, uz kontinuirani trud bolesnika može se održati tjelesnim vježbanjem, održavanjem pozitivnog socijalnog i optimističnog stava, kao i višestrukim testovima kognitivnih sposobnosti. Pamtiti i smanjiti simptome što je više moguće, kako bi imali kvalitetniji život. S ove točke gledišta, moramo poboljšati svoje pamćenje. Cistanche nam može značajno pomoći u poboljšanju pamćenja, jer Cistanche također može regulirati ravnotežu neurotransmitera, poput povećanja razine acetilkolina i faktora rasta koji su važni za pamćenje i učenje. Vrlo je važno. Osim toga, meso također može poboljšati protok krvi i pospješiti opskrbu kisikom, što može osigurati da mozak dobije dovoljno hranjivih tvari i energije, čime se poboljšava vitalnost i izdržljivost mozga.

Pritisnite Know za poboljšanje kratkoročnog pamćenja

Ključne riječi:

Peptid sličan glukagonu-1, dijabetes melitus, Alzheimerova bolest, Parkinsonova bolest, kognicija.

Uvod

Šećerna bolest tipa 2 je skupina metaboličkih bolesti karakteriziranih hiperglikemijom uzrokovanom relativno nedovoljnim lučenjem inzulina. Procjenjuje se da je oko 415 milijuna ljudi imalo dijabetes u 2015., a taj bi broj mogao nastaviti rasti na 642 milijuna do 2040.1 Neurodegenerativna bolest (ND) povezana s dijabetesom od posebne je važnosti zbog kognitivnog oštećenja koje uzrokuje kod starijih bolesnika s tipom 2 dijabetes.

Rizik od slučajnog blagog kognitivnog oštećenja (do 60%) i demencije (50-100%) veći je u bolesnika s dijabetesom tipa 2 nego u onih bez njega.2 Nedavne kliničke smjernice naglašavaju važnost probira na kognitivno oštećenje u starijih odraslih osoba s dijabetesom;3 međutim, još uvijek postoji nedostatak razumijevanja o terapiji lijekovima.

Stoga je hitan cilj razviti učinkovite neuroprotektivne lijekove koji djeluju na uobičajene mehanizme ND-ova povezanih s dijabetesom, usporavajući tako napredovanje bolesti.

Glukagonu sličan peptid 1 (GLP-1) je 30-aminokiselinski peptidni hormon koji se proizvodi u intestinalnim epitelnim endokrinim L-stanicama preradom proglukagona.4 GLP-1 se široko koristi u liječenje dijabetesa tipa 2 jer ne samo da kontrolira glukozu u krvi, već također može smanjiti tjelesnu težinu. Buduće upotrebe GLP-1 također mogu uključivati ​​liječenje pretilosti, kao i pomoćno liječenje dijabetes melitusa tipa 1 u kombinaciji s inzulinom.5 Prirodni GLP-1 razgrađuje se unutar 2-3 minute u cirkulaciji, čime se uvelike ograničavaju njegovi učinci.

Razvijeni su različiti agonisti GLP-1 receptora (GLP-1 RA) koji osiguravaju dugoročne učinke. GLP-1 RA funkcionira aktiviranjem GLP-1 receptora (GLP-1R), a GLP-1R je široko smješten u cijelom mozgu.6,7 Sposobnost GLP-a -1 i njegovi agonisti da prijeđu krvno-moždanu barijeru8-10 sugeriraju njegov terapeutski potencijal za ND.

Veliki broj studija pokazao je neuroprotektivnu sposobnost GLP-1 RA, što je rezultiralo poboljšanjem kognitivne i nekognitivne disfunkcije središnjeg živčanog sustava (SŽS).

Predloženi mehanizmi ND-a povezanih s dijabetesom uključuju cerebralnu inzulinsku rezistenciju (IR), vaskularnu endotelnu disfunkciju, upalu, ozljedu krvno-moždane barijere, bolest bijele tvari vaskularnog podrijetla, demijelinizaciju i gubitak aksona te peroksidacijsku ozljedu membrane.11

Među tim mehanizmima, IR mozga može imati primarnu ulogu, a vrijedno je napomenuti da se neurološke komplikacije mogu pojaviti već kod IR predijabetesa.12 Oksidativni stres,13 mitohondrijska disfunkcija,14 i stres endoplazmatskog retikuluma (ER)15 uključeni su u ND izazvane IR mozga.

U ovoj recenziji raspravljamo o nagomilanim dokazima koji se tiču ​​učinaka GLP-1 RA na bolove povezane s dijabetesom.

GLP-1 RA i njegov odnos s inzulinskom rezistencijom mozga

IR mozga može se definirati kao neuspjeh moždanih stanica da reagiraju na inzulin, a nedostatak odgovora može biti posljedica smanjene regulacije inzulinskih receptora, nemogućnosti inzulinskih receptora da vežu inzulin ili pogrešne aktivacije inzulinske signalne kaskade.16

Inzulinski receptori raspoređeni su po cijelom mozgu, ali imaju najveću koncentraciju u olfaktornom bulbusu, cerebralnom korteksu, hipotalamusu, hipokampusu i malom mozgu.17 Inzulin se veže na inzulinski receptor, fosforilira inzulinski receptorski supstrat (IRS), aktivira fosfoinozitid{{1 }} puteve kinaze (PI3K) i mitogenom aktivirane kinaze (MAPK), te modificira aktivnost nekoliko nizvodno efektora.

PI3K aktivira protein kinazu B (Akt), koja inaktivira nekoliko važnih supstratnih proteina, kao što su glikogen sintaza kinaza 3 (GSK-3 )18 i forkhead box O,19 te aktivira metu rapamicina kod sisavaca (mTOR).20 Kao Kao rezultat toga, modulira neke stanične procese, kao što su preživljavanje stanica, proliferacija, apoptoza, sinteza proteina, upala, ER stres, mitohondrijska funkcija i autofagija u neurodegenerativnim poremećajima.18-20

Akt također promiče ekstra veliku transkripciju B-staničnog limfoma 2 i B-staničnog limfoma aktiviranjem cikličkog adenozin monofosfata (cAMP) proteina koji veže elemente (CREB).21 Nakon toga, regulira učenje, pamćenje,22 i preživljavanje neurona.23 MAPK regulira različite stanične aktivnosti uključujući proliferaciju, diferencijaciju, apoptozu ili preživljavanje, upalu i urođenu imunost.24 Oštećenje inzulinske signalizacije uobičajeno je kod ND-ova povezanih s dijabetesom.

GLP1-R je proteinski vezani receptor klase BG,25 a njegova ekspresija je zabilježena u cerebralnom korteksu, posebno u okcipitalnom i frontalnom režnju, hipotalamusu i talamusu, dok se niže razine nalaze u caudatusu putamenu, globus pallidus i hipokampus.21 GLP-1 i njegov RA prolaze krvno-moždanu barijeru, pri čemu se eksendin-4 smatra jednim od najboljih na temelju stope priljeva u mozak, postotka dolaska u mozak koji nakuplja se u moždanom parenhimu, a postotak sistemske doze uzete po gramu moždanog tkiva.8

Male količine GLP-1 također mogu proizvesti neuroni preproglukagona, smješteni u nucleus tractus solitarii moždanog debla26,27 i projicirani u druge regije mozga, kao što su jezgre hipotalamusa, uključujući arkuatne i paraventrikularne jezgre. 28 U slučaju dijabetesa ili IR-a povezanog s pretilošću, izlučivanje GLP-1 u mozgu29 i periferiji30 može biti oslabljeno, što može doprinijeti patogenoj promjeni u neurodegeneraciji i kognitivnom padu; međutim, egzogeni GLP-1 može pomoći u liječenju ovih bolesti.

Kada se GLP-1 veže za receptor, aktivira se adenozin ciklaza i povećava se unutarstanični cAMP, čime se aktivira protein kinaza A (PKA) i PI3K. Nizvodni putovi su uglavnom putevi PI3K i MAPK; stoga su signalni putovi GLP-1 i signalni putovi inzulina slični i djelomično se preklapaju (Slika 1).

Posljedično, egzogeni lijekovi koji djeluju na GLP-1Rs povećavaju osjetljivost na inzulin, vjerojatno zato što stimulacija GLP-1R kompenzira dio oslabljene inzulinske signalizacije. Među tim lijekovima, za liraglutid je objavljeno da ima neuroprotektivne učinke ublažavanjem oštećenja puta inzulina. Pokusi in vitro dokazali su da je preokrenuo status fosforilacije IRS1, Akt i GSK-3 i smanjio stvaranje beta-amiloida i tau hiperfosforilaciju u staničnoj liniji ljudskog neuroblastoma, SH-SY5Y.31 Pokusi in vivo pokazali su da je liraglutid spriječio disregulaciju Akt i GSK-3 i tau fosforilaciju povezanu s Alzheimerom u mozgovima dijabetičkih miševa.32,33 Osim toga, sprječava gubitak inzulinskih receptora u mozgu u modelu Alzheimerove bolesti (AD).34 Eksenatid također ima sličan učinak na poremećene inzulinske signalne putove.35,36

GLP-1 RA i mitohondrijska disfunkcija i/ili oksidativni stres

Mitohondriji su glavni sustavi za proizvodnju energije većine eukariotskih stanica i odgovorni su za pretvorbu energije, ciklus trikarboksilne kiseline, oksidativnu fosforilaciju, skladištenje kalcija itd. Mitohondrijska disfunkcija ima negativne učinke na tijelo i vjeruje se da je važan čimbenik u starenju i bolestima . Utvrđeno je da miševi s izbacivanjem inzulinskog receptora pokazuju smanjenu aktivnost mitohondrijske oksidativne fosforilacije.37 Abnormalni transport mitohondrijskog kalcija primijećen je u miokardu i visceralnom masnom tkivu pretilih miševa.38,39

U tkivu hipokampusa dijabetičkih miševa tipa 2 povećana je ekspresija proteina 1 (Drp1) povezanog s mitohondrijskom dinaminom, dok je inhibicija Drp1 obnovila funkciju neurona.40 U dijabetičkim modelima, koaktivator 1a receptora c koji aktivira proliferator peroksisoma (PGC{{8 }}a), važan čimbenik dijabetičke mitohondrijske biosinteze, često se nenormalno izražava, dok je PGC-1a kritičan za sinaptički rast i funkciju CNS-a.

Smanjene razine proteina Parkina povezanog s mitohondrijskom autofagijom u substanciji nigra mogu pridonijeti razvoju Parkinsonove bolesti (PD) u db/db miševa i dijabetičkih miševa izazvanih prehranom s visokim udjelom masti.41 Kao što je gore objašnjeno, mitohondrijska disfunkcija (mitohondrijska bioenergetika , puferiranje kalcija) i sustavi kontrole kvalitete mitohondrija (dinamika mitohondrija, mitofagija, biogeneza mitohondrija) mogu biti uključeni u patološke mehanizme ND-ova povezanih s dijabetesom.

Oksidativni stres odnosi se na stanje neravnoteže između oksidacijskih i antioksidativnih učinaka u tijelu, pogodujući oksidaciji, što dovodi do upalne infiltracije neutrofila, povećanog izlučivanja proteaze i proizvodnje velikog broja oksidativnih intermedijera. Mitohondriji su ključna mjesta za aerobni metabolizam i proizvodnju reaktivnih kisikovih vrsta (ROS) u stanicama te su također jedan od najvažnijih organela povezanih s oksidativnim stresom.

Neki stručnjaci vjeruju da je cerebralna IR rezultat nakupljanja ceramida u moždanom tkivu, a prekomjerna proizvodnja ROS-a javlja se zbog metaboličkih abnormalnosti koje prate perifernu IR i oslabljenu aktivnost mitohondrija u IR mozgu.13 Studije su pokazale da ROS može uzrokovati gubitak sinaptike povezan s godinama i konačno kognitivno oštećenje,42 gdje ROS interakcije s upalom mogu igrati ulogu.

Oksidacijski produkti, uključujući oksidaciju lipida i proteina, promotori su upale mozga.43 Nuklearni transkripcijski faktor-κB (NF-κB) Signalizacija upalnog puta igra ključnu ulogu u regulaciji količine ROS-a u stanici.44 Prekomjerni ROS može inhibirati aktivaciju IRS1 aktiviranjem protein kinaze C povezane s upalom, inhibitora kapa B kinaze (IKK), c-Jun N-terminalne kinaze (JNK) i p38 MAPK, čime se pogoršava IR,45 stvarajući začarani krug.

U živčanom sustavu, regulatorni učinak GLP-1 RA na funkciju mitohondrija i oksidativni stres uključen je u remisiju ND-ova povezanih s dijabetesom.

U AD-u povezanom s dijabetesom, GLP-1 promiče mitohondrijsku biogenezu i antioksidativni sustav reguliranjem PGC-1signalnog puta in vivo za izravno poništavanje tau hiperfosforilacije.46 GLP-1({{5 }}) (amid) smanjio je povišene razine ROS-a izvedenog iz mitohondrija u hipokampusu miševa modela AD (APP/PS1).47

Exendin-4 je značajno povećao smanjenje mitohondrijske funkcije, cjelovitosti, brzine respiratorne kontrole i mitohondrijskog P/O omjera izazvano amiloidnim proteinom (A) u svim regijama mozga i smanjio A-inducirano povećanje mitohondrijskog kompleksa enzima-I, IV i V aktivnosti u svim regijama mozga.36 Eksenatid je također poboljšao morfologiju i dinamiku mitohondrija hipokampusa i smanjio oksidativni stres u hipokampusu miševa modela AD (5xFAD).48

Mehanizam kojim GLP-1 RA regulira funkciju mitohondrija i oksidativni stres nije dobro razjašnjen. GLP-1 signalizacija može poboljšati mitohondrijsku biogenezu putem PGC-1a/nuklearnog respiratornog faktora-1/mitohondrijskog transkripcijskog faktora A signalizacije regulirane protein kinazom aktiviranom adiponektinom/adenozin 5'-monofosfatom (AMP) (AMPK)49 i podiže ekspresiju NAD-ovisne protein deacetilaze sirtuin 1 (SIRT1), što povećava ekspresiju Parkina, što dovodi do aktivacije mitofagije.50 Dokazi snažno upućuju na to da GLP-1 povećava komunikaciju ERmitohondrija, što rezultira višim aktivnost mitohondrija.51 Pojačavanje ekspresije SIRT3 i aktivacija signalnog puta proteina povezanog s kinazom (ERK-Yap) reguliranog izvanstaničnim signalom, kao i osovine CREB/adiponektin, također mogu biti uključeni u zaštitu mitohondrija GLP-om{ {19}}.52,53 Čini se da je poboljšanje antioksidativnog stresa kroz GLP{22}} signalizaciju povezano s aktivacijom GLP-1 R/cAMP/PKA signalnog puta i eritroidnog nuklearnog faktora {{24 }}srodni faktor 2/hem oksigenaza 1 signalni put.54,55

GLP-1 RA i stres endoplazmatskog retikuluma (ER).

ER je osnovna organela za sintezu niza važnih bioloških molekula, kao što su proteini, lipidi (kao što su trigliceridi) i ugljikohidrati. ER stres se odnosi na aktivaciju ER odgovora, kao što je odgovor na nesmotani protein (UPR) i signalni put apoptoze, kroz nakupljanje pogrešno savijenih i nesamotanih proteina i poremećaj ravnoteže kalcija nakon što su različiti agensi stresa primijenjeni na stanice. Rana uloga UPR-a je smanjiti translaciju kako bi se smanjila potreba za novim savijanjem proteina, degradirati nesmotane proteine ​​kako bi se smanjila šteta i povećati ekspresiju proteina šaperona za pomoć savijanju proteina. Smatra se da UPR potiče staničnu homeostazu.

Međutim, ako ovaj mehanizam potraje, može dovesti do različitih metaboličkih bolesti56 i ND-ova.57 UPR je uglavnom uključen u aktivaciju triju transmembranskih proteina, enzima 1 koji zahtijeva inozitol (IRE-1), aktivirajući faktor transkripcije 6 (ATF6 ), i protein kinaza R (PKR)-slična ER kinaza (PERK). Obično su ova tri proteina povezana s luminalno vezujućim imunoglobulinskim proteinom (BiP), također poznatim kao 78-kDa protein koji regulira glukozu (GRP78), i neaktivni su. U uvjetima stresa, BiP se oslobađa i tako aktivira IRE-1, ATF6 i PERK signalne kaskade.58

ER, stres igra ulogu u pojavi i razvoju dijabetesa i IR u perifernim tkivima kao što su gušterača, jetra, masno tkivo i skeletni mišići.58-63 Iako su neki od učinaka ER stresa specifični za tkivo, postoje neke zajedničke karakteristike u oštećenju inzulinske signalizacije. Pod djelovanjem nezdravih metaboličkih čimbenika (pretilost, dijabetes), ER stres se pokreće, a IRE-1 se aktivira, što zauzvrat dovodi do fosforilacije IRS1 na ostatku serina 307 aktiviranjem JNK, čime se oštećuje signalizacija inzulina .64–66 Sličan je uzorak uočen u mozgu.

Dokazi pokazuju da je ER stres bio povećan, što je rezultiralo oslabljenom signalizacijom receptora inzulina u hipokampusu i frontalnom korteksu pretilih štakora, što je također uzrokovano aktivacijom JNK.67 Stoga su dijabetes i ER stres začarani krugovi u mozgu, a IR je ključna karika. ER stres također je uključen u degenerativne promjene mozga uzrokovane dijabetesom. Povišena ekspresija ER markera stresa, uključujući GRP78, ATF-6, X-box binding protein1, C/EBP homologni protein (CHOP) i fosfo-Jun N-terminal kinazu (p-JNK), bila je očita u hipokampalnog CA1 dijabetičkih štakora,68 što u konačnici može utjecati na sinaptičku plastičnost.

ER, stres se oduvijek smatrao posljedicom ND-a, ali prethodne studije su pokazale da je to složeniji proces koji ometa UPR da utječe na napredovanje bolesti.69 Pokazalo se da GLP-1 RA ometa UPR radi zaštite protiv ND-a. Liječenje liraglutidom smanjilo je neuroupalu i ublažilo ER stres u inferiornoj olivi starog modela štakora s Wolframovim sindromom.70 Štoviše, može spriječiti bolest prije pojave metaboličkih simptoma.71 Liraglutid može uključiti Akt i pretvarač signala i aktivator transkripcije 3 koji signalizira pogoduje adaptivnim odgovorima i pomiče staničnu sudbinu od apoptoze do preživljavanja u uvjetima kroničnog ER stresa u živčanim stanicama.72 Naš je tim koristio stimulaciju palmitinskom kiselinom za induciranje neurona IR, potvrđujući da je ER stres uključen u funkcionalno oštećenje neurona izazvano IR-om, a eksendin značajno ublažava i ER stres i oštećenje neurona (podaci nisu prikazani).

Međutim, nije jasno kako GLP-1 RA regulira ER stres. Inhibicija signalnog puta PI3K/Akt može eliminirati zaštitni učinak GLP-1R povećanjem ER stresa, sugerirajući da bi ovaj put mogao biti uključen u učinak GLP-1 na ER stres.73 Osim toga, PKA put također može biti uključen u GLP-1, prigušujući ER signalni put stresa i štiteći stanice od apoptoze.74-76 Dokazi sugeriraju da je PKA-ovisna zaštita GLP-1 posredovana pojačanim ATF{{ 10}}CHOP-zaustavljanje rasta i signalizacija gena 34 (GADD34) inducibilnog oštećenjem DNA, što rezultira alfa defosforilacijom eukariotskog inicijacijskog faktora 2 i translacijskim oporavkom.76

Međutim, neki istraživači vjeruju da eksendin-4 štiti -stanice od slobodnih masnih kiselina i ER stresa i apoptoze izazvanih salubrinalom, ne preko ATF4-CHOP-GADD34 povratne signalizacije, već kroz jačanje staničnih obrambenih mehanizama (npr. BiP, Bcl-2 i JunB).77 Osim toga, druge studije su istraživale mehanizam kojim GLP-1 regulira ER stres. Eksendin-4 pojačava vezanje faktora toplinskog šoka 1 na promotor gena proteina toplinskog šoka (HSP) putem SIRT1-posredovane deacetilacije, koja je zatim povećala ekspresiju molekularnih šaperona HSP70 i HSP40 kako bi se ublažio lipidni induciran jetrenim ER stresom.78 ER oksidoreduktaza posreduje u inhibicijskim učincima eksendina-4 na ER stres, ublažavajući endotelnu disfunkciju izazvanu hiperhomocisteinemijom.79 ER protein 46, novi član obitelji tioredoksina, visoko izražen u stanicama gušterače, može posredovati GLP-1 regulaciji ER stresa i tako povećati zaštitu stanica gušterače.80,81 Ove studije ukazuju na složenost GLP-1 RA u regulaciji ER stresa.

For more information:1950477648nn@gmail.com