Uloga Esm{0}} u dijabetičkoj bubrežnoj bolesti: više od običnog biomarkera
Aug 30, 2023
Dijabetička bolest bubrega(DKD), odndijabetička nefropatija, jeiscrpljujuća bolestviđa se u 40% bolesnika s dijabetesom (1). To je globalna epidemija i najčešći je uzrok CKD i novonastale ESKD.DKDje složena, višestruka bolest, s različitim preklapajućim strukturnim, fiziološkim, hemodinamskim ispupalne komponente, a sve to dovodi do progresivnog pada GFR-a, imunokompromitiranog stanja i povećanog rizika odkardiovaskularnih bolesti. Međutim, unatoč značaju ovogaproces bolesti, donedavno je standard skrbi za usporavanje napredovanja bio ograničen na kontrolu hiperglikemije, zajedno s liječenjem hipertenzije korištenjem maksimalno podnošljivih inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima ili blokatora angiotenzin receptora. Iako je ova strategija učinkovita, ukupna prevalencija DKB-a ostala je relativno konstantna tijekom posljednja tri desetljeća (unatoč napretku u liječenju dijabetičkih komplikacija općenito), a šanse da se završi s ESKD-om ostaju neprihvatljivo visoke (2,3). Posljedično, uloženo je puno truda u identificiranju temeljnih mehanizama koji pridonose napredovanju DKD-a, s ciljem razvoja novih terapijskih strategija. Takve studije dovele su do dodavanja novih lijekova, kao što su inhibitori kotransportera natrij-glukoza-2 i selektivni antagonisti nesteroidnih mineralokortikoidnih receptora našem terapeutskom arsenalu. Ostali agenti (e.g., blokatori endotelina, agonisti Nrf2, itd.) također su istraživani, ali s različitim stupnjevima uspjeha. Jasno je, međutim, da naši sadašnji terapijski pristupi nisu univerzalno ili potpuno učinkoviti, niti lišeni štetnih učinaka. Stoga se nastavlja potraga za otkrivanjem novih mehanizama i terapijskih ciljeva. U ovom izdanju časopisaBubrezi360, Zhenget al. (4) ispitati jesu li endotelne specfific molekula I (Esm-1), ili Endokan, jedna je takva potencijalna meta (Slika 1).
KLIKNITE OVDJE DA DOBIJETE CISTANCHE ZA LIJEČENJE CKD
Esm-1 je 50 kD topljivi proteoglikan koji luče vaskularne endotelne stanice nekoliko organa i prisutan je u niskim razinama u serumu zdravih subjekata. Njegove su razine više u bubrezima, dominantno u glomerulima, što povećava mogućnost da može imati posebno važnu ulogu u modulaciji glomerularne, a posljedično i bubrežne funkcije i oštećenja (5). Iako se Esm-1 obično eksprimira na niskim razinama u bazalnim uvjetima, reguliraju ga brojni proupalni citokini, uključujući IL-1b i TNF-a, a zauzvrat potiče ekstravazaciju leukocita kroz interakcije s ICAM{ {6}} i VCAM-1 (6). Stoga nije iznenađujuće da su njegove razine povišene u stanjima karakteriziranim upalom uključujući bubrežne i kardiovaskularne poremećaje kao što su hipertenzija, CKD, policističnibolest bubrega, itransplantacija bubregaodbijanje. Zapravo, Yilmaz et al. izvijestio je da se više razine serumskog Esm-1 nalaze u uznapredovalim stadijima CKD-a iz svih uzroka i povezane su s povećanim rizikom od kardiovaskularne smrti u bolesnika s CKD-om. Koncentracije Esm-1 pozitivno su korelirale sa stadijem CKD, a negativno s eGFR (7). Ova je korelacija također zabilježena kod primateljatransplantacije bubregas različitim stupnjevima zatajenja bubrežnog presatka (8). Međutim, mora se primijetiti da, iako ove studije sugeriraju da bi ESM-1 mogao biti koristan marker u kroničnoj bubrežnoj bolesti, one nude malo uvida u njegov doprinos patobiologiji procesa bolesti ili mehanizama po kojima djeluje.
Iako većina studija sugerira ulogu Esm-1, barem kao biomarkera CKD-a, njegova je uloga u DKD-u mnogo manje jasna. Esm-1 je povećan u plazmi bolesnika s dijabetesom tipa 2, osobito onih s slabo kontroliranom glikemijom, neovisni je čimbenik rizika za endotelnu disfunkciju, a objavljeno je da korelira s albuminurijom (9,10). Štoviše, poštivanje smjernica Američke dijabetičke udruge smanjilo je albuminuriju i razine Esm-1 (10). Međutim, za razliku od drugihbolesti bubrega i kardiovaskularnog sustava, povezanost između Esm-1 i DKD-a bila je kontradiktornija (9,11), možda zbog mnoštva upalnih i drugih čimbenika prisutnih u dijabetičkom miljeu.
Ova studija Zhenga i sur. unapređuje naše razumijevanje uloge Esm-1 u DKD-u; pruža snažne dokaze za njegovu patofiziološku ulogu, uvodi mehaničke uvide u njegovo djelovanje i unapređuje naše razumijevanje njegove uloge kao biomarkera u ljudskom DKD-u (4). Studija je logično proširenje njihove prethodne (5), gdje su otkrili da indukcija dijabetesa uzrokuje povećanje glomerularnog ESM-1 (mRNA i proteina). Ključno zapažanje bilo je da se manje povećao u DBA/2 miševa, koji su osjetljiviji na razvoj DKD-a, nego u soju miševa otpornijih na DKD (C57BL/6 miševi), čime se povećava mogućnost da je djelovao kao modulator , a ne samo marker aktivnosti bolesti (tj. očekivao bi se pojačani odgovor kod životinja osjetljivih na DKD da je to samo marker aktivnosti bolesti). Ovaj potencijal da bude modulator dodatno je podržan njihovim studijama u kojima su pokazali da ESM-1 inhibira transmigraciju leukocita i povećava infiltraciju leukocita u DBA/2 miševa u usporedbi s miševima otpornim na DKD. Ovi nalazi naveli su autore na hipotezu da je Esm-1 modulator oštećenja bubrega kod DKD-a i da je njegov relativni nedostatak kod DBA/2 miševa pridonio njihovoj povećanoj osjetljivosti na DKD. Testirali su ovu hipotezu određujući je li spašavanje razina Esm-1 kod miševa s dijabetesom DBA/2 (koristeći strategije prekomjerne ekspresije) ublažilo razvoj oštećenja bubrega. Zatim su izveli obrnuti eksperiment u kojem su nokautirali Esm-1 kod miševa otpornih na DKD i utvrdili hoće li ih to učiniti osjetljivijima na dijabetičke ozljede
Glavni nalazi ove studije daju neoboriv dokaz da Esm-1 može modulirati oštećenje bubrega kod dijabetičkih miševa. Njegova prekomjerna ekspresija zaštitila je DBA/2 miševe od razvoja albuminurije i deplecije procesa podocitnog stopala, čime se bitno promijenio njihov fenotip iz soja miša osjetljivog na DKD u soj miša koji je otporan na DKD. Dok je nokautiranje Esm-1 imalo obrnuti učinak; povećao je osjetljivost C57BL/6 miševa na DKD, u osnovi ih transformirajući u soj osjetljiv na DKD. Te su promjene bile neovisne o bilo kakvim promjenama u glikemiji ili tjelesnoj težini i stoga se činilo da su izravnije povezane s nizvodnim mehanizmima oštećenja bubrega. Budući da je progresivna dijabetička nefropatija povezana s nakupljanjem leukocita u glomerulima (12), a Esm-1 može oslabiti ekstravazaciju leukocita (13), autori su ispitali je li manipuliranje ekspresijom ESM-1 promijenilo broj glomerularnih leukocita. Autori su pronašli obrnutu korelaciju između razina Esm-1 u plazmi i infiltracije glomerularnih leukocita. Ovi su nalazi u skladu s prethodnom studijom koja pokazuje da su više razine Esm-1 u korelaciji sa smanjenim CD451 glomerularnim leukocitima (13). Međutim, prekomjerna ekspresija Esm-1 nije dosljedno smanjila glomerularne leukocite, niti su glomerularni leukociti korelirali s albuminurijom u njihovom modelu. Dakle, uloga Esm-1 na infiltraciju leukocita ostaje nejasna. Nasuprot tome, unatoč nedosljednom učinku na leukocite, transkriptomske studije sugeriraju da Esm-1 sprječava dijabetesom izazvanu regulaciju nekoliko putova ovisnih o interferonu, što sugerira da bi modulacija upalnih putova još uvijek mogla biti uključena u zaštitni učinak. od Esma-1.
U konačnom nizu eksperimenata, autori pokušavaju ekstrapolirati nalaze o glodavcima na ljude. Ali njihova analiza presjeka nije pokazala odnos između cirkulirajućih razina Esm-1 i DKD-a. Čini se da je to u suprotnosti s njihovim studijama na glodavcima i prethodnim studijama na ljudima, koje su otkrile da je Esm-1 obogaćen glomerularom relativno manjkav kod pacijenata s DKD-om u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima (5,14). Ovo odstupanje moglo je biti posljedica zbunjujućih čimbenika, različitih doprinosa Esm-1 koji stvaraju različiti organi sustavnim razinama ESM-1 i kratkog trajanja praćenja. Nedosljednost pronađena u ovoj i drugim studijama izaziva zabrinutost da jednostavno mjerenje sistemskih razina Esm-1 možda neće biti dovoljno za objašnjenje lokaliziranih učinaka Esm-1 naglomerularno mikrookruženje, i ograničio bi njegovu korisnost kao jednostavnog biomarkera. Međutim, uzdužne promjene u njegovoj ekspresiji u plazmi ili urinu mogu pomoći u procjeni rizika od progresije ili čak poslužiti kao marker progresije ili odgovora na terapiju (kao što je prethodno predloženo) (10). Doista, autori pružaju preliminarne dokaze za to u svojoj budućoj kohorti koja je praćena na longitudinalni način. Otkrili su da niže razine Esm-1 u pacijenata s normoalbuminurijom predviđaju progresiju u mikro- ili makroalbuminuriju. Ove mogućnosti zahtijevaju daljnje proučavanje
U zaključku, ove studije sugeriraju da se Esm-1 može dodati na popis adaptivnih mehanizama pomoću kojihbubreg reagirakao odgovor na različite štetne podražaje. Čini se da djeluje na način analogan sustavu hem oksigenaze, u kojem se inducira kao odgovor na stanični stres ili ozljedu, a zatim pokreće signalne kaskade koje su po prirodi zaštitne. Posljedično, ako je njegova ekspresija pojačana, ozljeda tkiva je smanjena, ali ako je njena ekspresija prigušena, tada je ozljeda tkiva pogoršana. Isto tako, veća bazalna ekspresija može pružiti dodatnu otpornost na razvoj bolesti, dok niža osnovna ekspresija može rezultirati povećanom osjetljivošću na nju. Ova je studija elegantno pokazala ovaj učinak i pokrenula ispitivanje uključenih mehanizama. Potpuno razumijevanje obrazaca ekspresije, kako na lokalnoj tako i na sistemskoj razini, i mehanizama pomoću kojih Esm-1 vrši svoje učinke na patofiziologiju glomerularnog mikrookruženja tijekom DKD-a neophodno je za razvoj potencijalnih terapijskih ciljeva. Ova studija je važan korak u tom smjeru.
Objave L. Juncos izvještava da ima ugovore o savjetovanju s tvrtkama AstraZeneca, Fresenius/NxStage Critical Care, SeaStar Medical i Vifor Pharmaceuticals; izvješća o primanju honorara od Fresenius Critical Care; i izvješća koja imaju savjetodavnu ili vodeću ulogu u Uredničkim odborima Frontiers in Pharmacology, JASN, iBubrezi360. Svi preostali autori nemaju što otkriti.
Reference
1. Aličić RZ, Rooney MT, Tuttle KR: Dijabetička bolest bubrega:Izazovi, napredak i mogućnosti.Clin J Am Soc Nephrol12: 2032–2045., 2017. https://doi.org/10.2215/CJN.11491116
2. Gregg EW, Li Y, Wang J, Burrows NR, Ali MK, Rolka D,Williams DE, Geiss L: Promjene u komplikacijama povezanim s dijabetesomu Sjedinjenim Državama, 1990-2010.N Engl J Med370: 1514–1523, 2014 https://doi.org/10.1056/NEJMoa1310799
3. Lytvyn Y, Bjornstad P, van Raalte DH, Heerspink HL, CherneyDZI: Nova biologija dijabetičke bubrežne bolesti-mehanizmii terapijske implikacije.Endocr Rev41: 202–231, 2020 https://doi.org/10.1210/endrev/bnz010
4. Zheng X, Higdon L, Gaudet A, Shah M, Balistrieri A, Li C,de Nadai P, Palaniappan L, Yang X, Santo B, Ginley B, WangXX, Myakala K, Nallagatla P, Levi M, Sarder P, Rosenberg A,Maltzman JS, de Freitas Caires N, Bhalla V: Specifično za endotelne stanicemolekula-1 inhibira albuminuriju kod dijabetičkih miševa.Bubrezi3603: 2022 https://doi.org/10.34067/KID.0001712022
5. Zheng X, Soroush F, Long J, Hall ET, Adishesha PK,Bhattacharya S, Kiani MF, Bhalla V: Murine glomerular transcriptome povezuje specifične za endotelne stanicenedostatak molekule-1 sa sklonošću dijabetičkoj nefropatiji.PLoS jedan12: e0185250, 2017 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0185250
6. Scuruchi M, D'Ascola A, Avenoso A, Mandraffifine G, Campo S,Campo GM: Endokan, roman uflflAmmatory marker, je reguliran prema goreu ljudskim kondrocitima stimuliranim s IL-1 beta.MolCell Biochem476: 1589–1597, 2021 https://doi.org/10.1007/s11010-020-04001-4
7. Yilmaz MI, Siriopol D, Saglam M, Kurt YG, Unal HU, EyiletenT, Gok M, Cetinkaya H, Oguz Y, Sari S, Vural A, Mititiuc I,Covic A, Kanbay M: Povezane razine endokana u plazmiuflflupala, vaskularne abnormalnosti, kardiovaskularni događaji,i preživljenje u kroničnoj bubrežnoj bolesti.Kidney Int86: 1213–1220, 2014 https://doi.org/10.1038/ki.2014.227
8. Su YH, Shu KH, Hu CP, Cheng CH, Wu MJ, Yu TM, ChuangYW, Huang ST, Chen CH: Serum Endocan u korelaciji sstadij kronične bubrežne bolesti i pogoršanje bubrežneprimatelji transplantata.Transplant Proc46: 323–327, 2014 https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2013.10.057
9. Ekiz-Bilir B, Bilir B, Aydın M, Soysal-Atile N: Evaluacijarazine endokana i endoglina u kroničnoj bubrežnoj bolestizbog dijabetes melitusa.Arch Med Sci15: 86–91, 2019 https://doi.org/10.5114/aoms.2018.79488
10. Chen J, Jiang L, Yu XH, Hu M, Zhang YK, Liu X, He P,Ouyang X: Endokan: ključni igrač kardiovaskularnog sustavabolest.Front Cardiovasc Med8: 798699, 2022 https://doi.org/10.3389/fcvm.2021.798699
Usluga podrške:
E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/telefon:+86 15292862950
Dućan:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
