Receptor za relaksin-3, RXFP3, je modulator bolesti povezanih sa starenjem

Sažetak:Tijekomproces starenjanaše tijelo postaje manje opremljeno za suočavanje s njimastaničnistres, što je rezultiralo anpovećanje nepopravljene štete. To uzrokuje različite stupnjeve oštećenjafunkcionalnost i anpovećan rizik od smrtnosti. Jedan odnajučinkovitije strategije protiv starenjauključuje intervencije kojekombinirati istovremenu neurometaboličku potporuspovećana DNKzaštita od oštećenja/popravak. Stoga se čini razboritim razvijatiterapijske strategijetaj ciljovaj kombinatorni pristup. Istraživanja su pokazala da ADP-ribozilacijski faktor (ARF) GTPazaaktivirajući protein GIT2 (GIT2) djeluje kao ključni protein uproces starenja. GIT2 može kontroliratiobapopravak DNKimetabolizam glukoze. Krozin vivokoregulacijskim analizama utvrđeno je daGIT2 tvori blizak odnos temeljen na koekspresiji s receptorom relaksina-3 (RXFP3). StaničniNa ekspresiju RXFP3 izravno utječeoštećenje DNKioksidativni stres. Prekomjerna ekspresija ilistimulacija ovog receptora, njegovim endogenim ligandom relaksinom 3 (RLN3), može regulirati oštećenje DNAprocese odgovora i popravka. Zanimljivo, RLN3 je peptid sličan inzulinu i pokazalo se dakontrolu višestrukih bolestiprocesi povezani smehanizmi starenja, e.g., anksioznost, depresija, memorijadisfunkcija, apetit,ianti-apoptotičkih mehanizama. Ovdje raspravljamo o molekularnim mehanizmimau pozadini različitih uloga RXFP3/RLN3 signalizacije u starenju i poremećajima povezanim sa starenjem.

Ključne riječi:peptidni receptor obitelji relaksina 3;starenje; receptori povezani s G-proteinom; DNA; šteta;GIT2

Kliknite ovdje da biste dobili Cistanche proizvode protiv starenja na prodaju

1. Uvod

Starenje je nedvojbeno jedan od najsloženijih molekularno bioloških procesa. Bojniknost eukariotskih organizama prolazi kroz proces starenja kao progresivne razine staničnih ioštećenja tkiva akumuliraju se tijekom života organizma. Iako zbunjujuće složen,starenje se može dekonstruirati kao molekularni biološki proces kako bi se otkrio temeljni nizfunkcije koje predstavljaju konzistentan potpis koji je pogodan za potencijalne generičke terapeutičke intervencije. U tu svrhu, značajna istraživanja sugeriraju da krozciljanje ovih ključnih značajki potpisa, može biti podložna sposobnost kontrole procesa starenjabiti projektiran. Ovdje raspravljamo o tome kako je takva nova meta nedavno identificirana.

1.1. Starenje i poremećaji povezani sa starenjem

Porast svjetske starije populacije uzrokovao je povećanu prevalencijukroničnih bolesti povezanih sa starenjem, kao što su neurodegenerativni poremećaji (npr.Alzheimerova bolest (AD)), kardiovaskularne bolesti, artritis, kronična bolest bubrega iDijabetes melitus tipa II (T2DM) [1]. Starenje je degradativni neurometabolički procesutječe na svaki organ i potiče napredovanje mnoštva bolesti. Starenje jesložen proces od više čimbenika i, dok neki čimbenici koji doprinose mogu biti jedinstveniza svakog pojedinca postoji mnogo zajedničkih etioloških čimbenika među populacijama [1,2]. Starenje je tipizirano nakupljanjem molekularnih oštećenja, što uzrokuje progresivni gubitak anoptimalnu funkciju organizma, što na kraju dovodi do sistemske disfunkcije i smrti [1,3].

Starenje i mnogi poremećaji povezani sa starenjem uključuju poremećenu energetsku ravnotežu [3]. Regulacija metabolizma glukoze, putem kanonskog inzulinotropnog sustava, je prikazanabiti ključni regulator brzine starenja [4]. Promjena energetski kontrolirajućeg iliganele i značajno smanjenje unosa glukoze znak su metaboličke disfunkcije.U vrijeme stresa ili privremenog iscrpljivanja zaliha glukoze, metabolizam stanične energijerefleksno će prijeći s metabolizma glukoze na metabolizam masti ili proteina kako bi zajamčila energijuproizvodnja. Ova metabolička promjena može uzrokovati oksidativni stres [5], kao katabolizam ovihalternativni izvori energije manje su energetski učinkoviti i daju niži ATP. Harman besplatnoteorija radikalnog/oksidativnog stresa propisuje da fiziološki željezo i drugi metali utijelu uzrokuju nakupljanje reaktivnih kisikovih vrsta (ROS) u stanicama, kao nusproizvod normalnogredoks reakcije. ROS su u suštini nusproizvodi raznih putova koji su uključeniu aerobnom metabolizmu. Akumulacija oksidativnog stresa jedan je od najvećihrealne hipoteze o starenju i neurodegenerativnim poremećajima [1]. Ovaj oksidativni stres uturn može uzrokovati oštećenje DNA, u obliku dvolančanih prekida (DSB). Dok je DNKfunkcije procesa popravka oštećenja (DDR) za popravak ovih DSB-ova, dobro je utvrđeno das godinama, DDR je oštećen i više ne može optimalno obavljati ovu funkciju. Ovo vodido indukcije mutacija i/ili kromosomskih aberacija, što zauzvrat može uzrokovatismrt stanica i, u ekstremnim slučajevima, rak i neurodegenerativni poremećaji [2]. Sa starenjempostoji smanjena sposobnost da se nosi sa staničnim stresom, zbog čega tijelo postaje sve višesklona raznim patologijama [6]. Središnji živčani sustav (CNS), koji se sastoji odpostmitotskog tkiva, duboko je pogođen nedostatkom DDR-a. DDR disfunkcija uzrelo živčano tkivo povezano je s preranim starenjem i neurodegenerativnim poremećajima,kao što je AD [7]. 

Starenje kao prirodni patološki proces polako se razvija i koordinirainterakcija višestrukih signalnih sustava u nekoliko somatskih tkiva. Ova složenostčini proces teškim za terapeutsko ciljanje. Chadwick i sur. [2] pokazaoda tako složeni sustavi posjeduju određeni stupanj organizacije, s nekim proteinimaposjeduju veću regulatornu mrežnu funkciju od drugih. To su tzv'keystones' (alternativno nazvani 'hubs'). Usmjeravanje tih proteina olakšava regulacijute složene poremećaje, za razliku od kontrole procesa na svakoj molekularnoj točki. Jedantakav ključni kamen koji je nedavno identificiran je GIT2 (G protein-spregnuti receptor kinaze u interakcijitranskript 2), ADP-ribozilacijski faktor GTPaza-aktivirajući protein (Arf-GAP) i klasaG-protein spregnuti receptor (GPCR) protein koji djeluje [2,8,9]. GIT2 je identificiran kaovažan protein povezan s nekoliko aspekata procesa starenja, kroz latentnu semantikuindeksiranje (LSI). Kako je GIT2 potencijalno važan ključni kamen u starenju, mogao bi predstavljatiključni terapijski cilj. Međutim, kanonske terapijske mete su receptori, ionkanale, kinaze i fosfataze, stoga GIT2, budući da je protein skele, nepredstavljaju učinkovitu metu koja se može drogirati [10]. Nedavno je pokazano da, osim togaza regulaciju intermedijarnih događaja metabolizma stanica kao što je mobilizacija kalcija, GPCR mogutakođer učinkovito reguliraju profile ekspresije višestrukih signalnih proteina putem sporijegmodalitete signalizacije izvan tradicionalnih funkcija ovisnih o G-proteinu [11]. Ovajsugerira da se GPCR mogu koristiti za regulaciju ekspresije specifičnih signalnih proteina,poboljšati terapijsku aktivnost [1,9]. GPCR su također zanimljivi kandidati za lijekove zbognjihovu veliku raznolikost, ciljanost i uključenost u gotovo svaki fiziološki proces.Naše istraživanje koje je u tijeku također je pokazalo da signalne funkcije ovih receptoradaleko su nijansiraniji nego što je prethodno konceptualizirano [2,10]. Ova signalna složenostolakšava stvaranje novih, signalno selektivnih GPCR terapeutika. Prethodna istraživanja,koristeći GIT2 knock-out (KO) miševe za istraživanje odnosa ekspresije u kontekstumetaboličkog starenja, identificirali su dosljedno smanjenu GPCR, obitelj relaksinapeptidni receptor 3 (RXFP3), u CNS-u, gušterači i jetri [10]. Ovo udruženje, dakle,možda sugerira da GIT2 može djelovati kao novi signalni adapter specifičan za starenje zaRXFP3 receptor.

1.2. Relaksin-obitelj peptidnih receptora 3

RXFP3, prethodno poznat kao GPCR135, dezorfaniziran je kroz identifikacijunjegovog endogenog liganda relaksina-3 (RLN3), također poznatog kao inzulinu sličan peptid 7 (INSL7).Ovaj receptor nalik rodopsinu klase A, zajedno sa svojom obitelji peptida relaksina i njihovimreceptora, grana je inzulinske superobitelji, koja se sastoji od inzulina i inzulinu sličnihfaktor rasta 1 i 2 (IGF1 i -2) [12]. Ovaj receptor, izvorno nazvan SALPR(peptidni receptor sličan somatostatinu i angiotenzinu [13]), prvenstveno se izražava uCNS [14–16]. Trenutno postoje četiri člana u obitelji relaksina GPCR-a, tj. RXFP1-4. Za razliku od RXFP1 i RXFP2, RXFP3 i njegov bliski član obitelji RXFP4par za G i, uzrokujući inhibiciju proizvodnje cAMP-a kroz hripavac osjetljiv na toksinmehanizam [12]. RXFP3 i RXFP4, također nalikuju jedan drugome u strukturi, gdje obasu klasični peptidni receptori tipa I s kratkim amino (N)-terminalnim domenama, i obojeevolucijski su povezani sa somatostatinskim i angiotenzinskim receptorima. Osim toga,endogeni ligandi za ova dva receptora su RLN3 i inzulinu sličan peptid 5 (INSL5),respektivno, koji oboje igraju ulogu u neuroendokrinoj signalizaciji [17]. 

Iako je RXFP3 klasificiran kao receptor nalik rodopsinu klase A, čini se da jenije u cijelosti kanonski GPCR sličan rodopsinu. Kao što je detaljno opisao kombiGastel i sur. [10], RXFP3 ne sadrži tipičnu transmembransku domenu 3 (TM3) aspartat-argininTirozin 'DRY' motiv, ali umjesto toga ima treonin-arginin-tirozin 'TRY' motiv. Ovajprirodna varijacija ovog klasičnog GPCR aktivacijskog motiva može pokazati izmijenjenu aktivacijukinetika stanja, s povećanom razinom konstitutivne aktivnosti neovisne o ligandu.Nadalje, visoko očuvani motiv ExxxD, koji je vitalan za vezanje RLN3, bio jeidentificiran na drugoj transmembranskoj domeni na izvanstaničnoj strani [18]. 

Peptidi relaksina su mali (dugi oko 60 aminokiselina) i sličnoinzulin, dijele zajedničku strukturu s dvije domene s an - i a -lanac u njihovim zrelimoblik [12]. The Čini se da je -lanac važan za afinitet vezanja receptor-ligand, dokthe -lanac RLN3 je uglavnom odgovoran za vezanje i aktivaciju RXFP3 [19]. RLN3je najnoviji identificirani peptid obitelji relaksina, s prisutnošću karakteristikeRxxxRxxI/V motiv vezanja relaksina pronađen u -lanac svih peptida relaksina; Međutimostatak sekvence pokazuje nisku homologiju s drugim peptidima obitelji relaksina. RLN3je jedini član obitelji relaksina sa sekvencom sačuvanom među vrstama [20,21], i vjeruje se da je ovaj neuropeptid peptid predaka obitelji [20,22]. TheSustav RLN3/RXFP3 pokazuje jake indikacije koevolucije liganda i receptora, gdjegotovo sve aminokiseline podvrgnute su pročišćavajućoj selekciji i za gene i za prikaz agotovo savršena paralela i kod sisavaca i kod teleosta [23], kako u strukturi tako i u funkciji [20,23]. Teleosti posjeduju dva paraloga rln3 (rln3a i b) i više gena tipa rxfp3-, koji sunisu svi ortologni RXFP3 sisavaca [23]. Međutim, pokazalo se da intracelularnopetlje 1 i 3 važne su u smislu selekcije, što ukazuje na to da veliki dio selekcijejer se ovi GPCR-ovi odnose na nizvodno signaliziranje receptora, a ne samo na odabir ligandavezanje [23]. 

Daljnja istraživanja funkcija ovog receptora otkrila su da bi RXFP3 mogaoigraju ključnu ulogu u nekoliko poremećaja povezanih sa starenjem, budući da je utvrđena povezanost s nekoliko njihobilježja starenja, kao što su oksidativni stres i odgovor na oštećenje DNK [24], sličnoključni kamen starenja GIT2 [6,7]. Osim toga, istraživanja drugih skupina razjasnila su mogućeuloge za RXFP3 u odgovorima na stres [25], anksioznost [26], depresija [26,27], hraniti [15,28–30], uzbuđenje [28] i ovisnost o alkoholu [31]. S obzirom na mnoštvo mogućih fizioloških aktivnostiRXFP3, sljedeće ćemo procijeniti kako se funkcionalnost RXFP3 može presijecati s nekolikoklasični karakteristični procesi povezani s procesom starenja (slika1)

Slika 1.Ljudski receptor RXFP3 funkcionalno se presijeca s više obilježja starenja. TheViše je istraživača pokazalo da je receptor RXFP3 povezan s molekularnom signalizacijomrazini, na aktivnosti koje čine mnoga od klasičnih obilježja starenja. Pritom RXFP3potencijalno predstavlja, u kombinaciji sa svojim sinergističkim odnosom s GIT2 signalnim adapterom,novi terapeutski cilj na razini sustava za višedimenzionalno zabranjivanje patološkogproces starenja.

2. Presjek RXFP3 signalizacije s obilježjima starenja

Dok je proces starenja složena mreža bioloških procesa jedinstvenih za svakogapojedinca, postoje različite zajedničke molekularne komponente procesa starenja. ovekomponente ili takozvani 'znakovi starenja' koji se manifestiraju tijekom normalnog zdravog starenja,ubrzati patološko starenje kada je pogoršano i usporiti normalno starenje kada je olakšano [32]. López-Otín i sur. [32] opisao je devet takvih obilježja koja pridonose procesu starenja:(1) genomska nestabilnost; (2) trošenje telomera; (3) epigenetske promjene; (4) gubitak proteostasestra; (5) deregulirani senzor hranjivih tvari; (6) mitohondrijska disfunkcija; (7) stanično starenje;(8) iscrpljenost matičnih stanica; i (9) promijenjena međustanična komunikacija. Zbog preklapanjai istovremenu pojavu ovih promjena u starenju, teško je procijenitirelativni doprinos svakog žiga. U sljedećem odjeljku, uključenostRXFP3/RLN3 signalni sustav u višestrukim procesima koji podupiru nekoliko obilježjabit će opisano starenje.

2.1. Metabolička i mitohondrijska disfunkcija

Metabolički sindrom (MetS), koji se uglavnom opaža u kasnoj, srednjoj i starijoj dobiodraslih, karakterizirana je inzulinskom rezistencijom i dovodi do velikih oštećenja uključujući adipozulipogeneza, neispravna sinteza glikogena i unos glukoze u skeletnim mišićima. DisfuncStvaranje masnog tkiva uzrokovano MetS-om široko je prepoznato kao značajno obilježjeproces starenja [33]. Dok se čini da mnoge starije osobe održavaju zdravo tijeloindeksa mase (BMI), oni su još uvijek skloni abdominalnoj pretilosti, povećavajući njihovu vjerojatnostrazvoj MetS [34,35]. Nadalje, promjene u metaboličkim putovima i metabolizmu povezane sa starenjemČini se da su distribucija tjelesne masti aktivni sudionici začaranog kruga koji je mogućubrzavajući čimbenik procesa starenja, kao i za nastanak mnogih bolesti [36]. Za stanične metaboličke putove, glukoza je najiskorišteniji izvor stanične energijei obično se proizvodi iz ugljikohidrata unesenih hranom, ali se također može stvoritiunutar samog tijela glukoneogenezom. Glikoliza je primarni mehanizam energijegeneracija u velikom broju stanica i tkiva [37]. Ovaj mitohondrijski proces u konačniciima za cilj generirati, iz metabolizma glukoze, adenozin trifosfat (ATP) i reduciratinikotinamid adenin dinukleotid (NAD). Međutim, uz ovaj pozitivan učinakmitohondrijske energetike, ove organele su također primarni izvor ROS, koji imajuumiješan u jednu od najbolje opisanih teorija starenja, tj. oksidativni stresteorija [38,39]. ROS može uzrokovati štetu nepopravljivim utjecajem na strukturu mnogihmolekule tijela koje su snažni kontrolori prirodnog starenja, npr. telomerne regijeDNK [39]. 

Dokazano je da čak i skromne razine metaboličke disfunkcije mogu biti dubokeučinci na tkiva CNS-a [3,40,41]. To je vjerojatno zbog različitih čimbenika, tj. visoke energijezahtjevima CNS-a, u kombinaciji s visokom osjetljivošću postmitotskih neuronskih tkivana metabolički stres [6,42]. Jedan od ključnih organa odgovornih za održavanje učinkovitoginterakcija između neurološke aktivnosti i energetske ravnoteže je hipotalamus. Ovajmali, ali vitalni dio mozga uključen je u proces starenja, jer koordinira obojeperiferne i središnje funkcije povezane s neuroendokrinom funkcionalnošću, krozhipotalamus-hipofiza-nadbubrežna (HPA) osovina [43]. RXFP3/RLN3 sustav je visokoizražen u različitim regijama uključenim u HPA os, kao što je paraventrikularna jezgra,što ukazuje na uključenost u metaboličku kontrolu [15,44–46]. Primjena lijekova koji oslobađaju kortikotropinfaktor (CRF) pokazalo se da rezultira aktivacijom RLN3-koji sadržineurona u nucleus incertus, dodatno podržavajući njegovu funkcionalnu ulogu u HPA osi [47]. DeAdder i sur. [48] pokazalo je da se povećao prikaz rezova mozga lišenih glukozestanične smrti i oštećenja, dok je tretman s RLN3 vratio te razine na početnu vrijednost.Nadalje, blokirajući receptor pomoću antagonista RXFP3, B1-22R je eliminirao učinaktretmana RLN3. Štoviše, dodavanje L-NIL-a, inhibitora NOSII, djelomično je eliminiranoučinak liječenja RLN3. To ukazuje na uključenost NO sintaze u zaštitnifunkcija RLN3/RXFP3 sustava u deprivaciji glukoze [48].

Posljednjih godina postalo je očito da bi mitohondrijska disfunkcija mogla biti jedna odsredišnji čimbenici koji omogućuju metaboličkim promjenama da utječu na proces starenja [49,50]. ZaRXFP3 sustav signalizacije, zanimljivo je napomenuti da je identificiran ključni faktor starenjaTakođer se pokazalo da je GIT2 moćan regulator mitohondrijske funkcionalnosti [10,51,52]. S obzirom na ove podatke, ne čudi da su prirodni zaštitni mehanizmi, npr. u vrijemeoksidativni stres kao što je ishemijski moždani udar, koji uključuje mitohondrije i disanjena podršku mogu utjecati relaksin (relaksin-2 (RLN2) i RLN3) peptidi [53]. GIT2 imatakođer se pokazalo osjetljivim na ishemijske događaje u više tkiva [54]. Dakle, samacanaliza polimorfizma nukleotida velikih kohorti pacijenata identificirala je GIT2 kao marker kojidaje osjetljivost na rano nastali MI infarkt miokarda), hipertenziju ili kroničnibolest bubrega.

2.2. Oksidativni stres

Oksidativni stres odnosi se na neravnotežu između stvaranja ROS i antioksidansa, u korist ROS-a, što dovodi do poremećaja redoks signalizacije i kontrole i na krajumolekularni oksidativni napad [55]. ROS sadrže nestabilne kisikove radikale (npr. superoksidradikali i neradikalske molekule kao što je vodikov peroksid) koji pri umjerenim koncentracijama, imaju važne unutarstanične signalne funkcije, npr. za kontrolu živacaprijenos i procesi imunološke regulacije. Štoviše, niske razine oksidativnog stresaROS-om čak se čini korisnim za organizme. Između ostalih, Doonan et al. demonstriraoda doista može produljiti životni vijek u kvasaca iC. elegans[56,57], pokazujućiulogu ROS-a u pokretanju stanične proliferacije i preživljavanja kao odgovor na normalan stresstanja i fiziološki signali [57]. Oksidativna izloženost stanica događa se prirodno kaoROS se kontinuirano proizvode tijekom normalnog aerobnog metabolizma putem transporta elektronalanca u mitohondrijima, koji nije samo izvor ATP-a, već i ROS [58]. Međutim,ROS se ne proizvodi na nereguliran način, s tipičnim stopama proizvodnje ROS-aizuzetno nizak (~0.1 nM H2O2 formirana min−1 Mg−1 mitohondrijski protein, ~0.01 postobrzine metabolizma) [56]. Unatoč tome, razine ROS-a mogu se povećati u oštećenim ili ostarjelim mitohondrijimašto uzrokuje nakupljanje ROS-a iznad fizioloških razina [56]. Kada je njihovproizvodnja premašuje kapacitet antioksidativnih sustava, mogu uzrokovati nepovratnemolekularno oštećenje makromolekula (npr. lipida, proteina i nukleinskih kiselina) i akumuliranihporemećaj stanica, koji utječe na višestruke stanične funkcije, što se s vremenom povezujesa staničnim starenjem i starenjem [6,58]. 

Van Gastel i sur. [24] identificirana superoksid dismutaza 1 (SOD1), sirtuin 1 (SIRT1),Ras GTPaza-aktivacija i peroksiredoksin 6 (PRDX6) među proteinima funkcionalnou interakciji s RXFP3, što ukazuje na ulogu u odgovoru na oksidativni stres. Gubitak PRDX6ekspresija je ranije opažena u stanicama koje stare i pokazalo se da povećava ROSproizvodnja [59]. Nadalje, blaga prekomjerna ekspresija RXFP3 rezultirala je povećanjemekspresija PRDX6, što ukazuje na sinergističku ulogu u odgovoru na starenje i oksidacijustres [24]. Slično PRDX6, SOD1 je također reguliran prema gore s prekomjernom ekspresijom RXFP3 [24]. Brisanje SOD1 u modelima kvasca i miša dovodi do povećanog oksidativnog stresa i DNKšteta. Povišeni oksidativni stresori, kao što je vodikov peroksid, reguliraju nuklearnu energijulokalizacija SOD1. Ovaj proces je povezan s mutiranom ataksijom-telangiektazijom(ATM)/mec1 serin/treonin protein kinaza (Mec1) regulacija ekspresije gena naspriječiti oštećenje DNK uzrokovano oksidativnim stresom [60]. Slično SOD1, SIRT1/FoxOos je važna za regulaciju odgovora na metabolički i oksidativni stresprekomjernom ekspresijom antioksidansa [61]. Nedavni dokazi su također pokazalida relaksin-3, djelujući putem RXFP3, ima sposobnost ublažavanja oksidativnog oštećenjaizazvan nedostatkom glukoze u uzgojenim rezovima mozga, kroz manipulacijusustav za proizvodnju dušikovog oksida [48]. Specifičnost ovog učinka relaksina-3 na RXFP3dokazano je selektivnom inhibicijom kroz djelovanje antagonista RXFP3,B1-22R [48]. Uzevši sve zajedno, čini se da su RXFP3-povezani signalni kompleksi (čestonazivaju se neki receptori [10,24]) mogao djelovati kao senzor za oksidativni stres i reguliratistanični odgovor na njega.

2.3. Oštećenje DNK

Aminokiselinska sekvenca RXFP3 prikazuje više fosforilacijskih mjesta za kinazeuključeni u DDR (tj. ATM/PRKDC na serinu 269 i 360:https://scansite4.mit.edu/, pristupljeno 12. travnja 2022.). To bi moglo objasniti njegovu povezanost s GIT2 u starenju ineurodegeneracija. Kao što smo spomenuli, oštećenje DNK jedno je od obilježja starenjapostupak [32]. Dokazano je da su mnogi uznapredovali poremećaji starenja povezani smutacije u DDR proteinima, npr. dolazi do mutacije u ATM-u koja uzrokuje ataksiju-telangiektaziju(AT) [62]. ATM ima središnju ulogu u održavanju stabilnosti genoma i fosforilataproteini uključeni u kanonski DDR proces. Ponajprije fosforilacijaodvija se na serinskim (S) ili treoninskim (T) ostacima kojima prethodi glutamin (Q), tzv.SQ/TQ motivi [63]. Ovo je potrebno za normalno popravljanje oštećenja DNK [63]. Zanimljivo,neki istraživači su pokazali da je ATM protein kinaza senzor za ROS kod ljudistanica, zaključivši da se ATM može izravno aktivirati oksidacijom [64]. RXFP3 sadrži dvaSQ motivi, što snažno sugerira potencijalnu uključenost RXFP3 kao senzora zaoksidativni stres, koji dovodi do starenja. RXFP3 također sadrži fosforilacijsko mjesto za PRKDC.PRKDC se veže za SxQ motive, što je u slučaju RXFP3 x leucin (L), koji se nalazi usekvenca receptora u izvanstaničnoj petlji 2. U klasičnim GPCR-ovima klase A ovi ATM i PRKDCmjesta bi se nalazila u unutarstaničnoj domeni, dok su u RXFP3 smještena uizvanstanične petlje. Međutim, vrlo je vjerojatno da su u ovom slučaju stranice još uvijek dostupnena intracelularni ATM/PRKDC. Nedavno je postavljena hipoteza da GPCR mogu bitiumetnuti iznutra prema van u unutarstanične membrane kao što su jezgra, endoplazmatski retikulum,ili mitohondrije [65–67]. To bi značilo da su izvanstanične petlje dostupne putemintracelularni ATM/PRKDC. Štoviše, to se pokazalo i kroz površinsku pristupačnosttopološka predviđanja da će ova tri mjesta vjerojatno biti dostupna topivim hidrofilnimčimbenici. Također je pokazano da se većina GPCR-a nalazi unutar stanicavezikule kao rezerva receptora za recikliranje plazma membrane [68], i vjerojatno motiv TRYpovećava količinu unutarstaničnih zadržanih receptora [69].

Osim fosforilacijskih mjesta za ATM i PRKDC, utvrđeno je da aktivacijaRXFP3, preko svog endogenog liganda RLN3, povećao je fosforilaciju PRKDCšto rezultira smanjenjem histona H2AX (H2AX) i osjetljivosti na rak dojke tipa 1fosforilacija proteina (BRCA1) [24]. H2AX fosforilacija je jedna od prvihmolekularni pokazatelji oštećenja DNA koji se zatim mogu popraviti djelovanjemBRCA1. Koimunoprecipitacija, korištenjem selektivnog afinitetnog pročišćavanja N-terminalaRXFP3 obilježen hemaglutininom, također ukazuje na interakciju RXFP3 i aktiviranog PRKDC,ističući važnost RXFP3 u popravku oštećenja DNK putem PRKDC [24].

2.4. Epigenetske promjene

Epigenetske promjene nukleinskih kiselina sastavni su dio normalne stanične signalizacijepejzaž. Moguće su promjene u obrascima epigenetskih profila tijekom procesa starenjajedan od ključnih čimbenika za kontrolu pojedinačnih putanja zdravog starenja [70–72]. Kao starenjeje povezan s promijenjenim epigenetskim mehanizmima regulacije gena, kao što je metilacija DNA,modifikacija histona i remodeliranje kromatina, te nekodirajuće RNA, potencijalni terapeutskikontrola tih mehanizama je potencijalno učinkovita strategija za sprječavanjegeneracija fenotipova patološkog starenja. Pokazalo se da status metilacijeRXFP3 može biti povezan s promjenama povezanim sa starenjem kod nekoliko vrsta raka, uključujući endometriji maligne bolesti vrata maternice [73–75]. Također su prikazane promjene statusa metilacijeza nekoliko drugih receptora u odnosu na ove specifične vrste raka, npr. receptor za oreksin-2 [76], CXC kemokinski receptor tipa 4 [77] i P2X purinoceptor 7 [78]. Zanimljivo je daimajte na umu, međutim, da s obzirom na ulogu RXFP3 u procesu starenja, Huang et al. [79] identificirao koordinirane promjene u RXFP3 epigenetskoj regulaciji zajedno s CIDEA (stanična smrtaktivator CIDEA), koji je također uključen u metaboličko molekularno signaliziranje starenjaaktivnosti [80].

2.5. Osjećaj hranjivih tvari

Složen i zamršen proces starenja implicitno je povezan s glukometabolikomsustav. Doista, mnogi od prvih gena za regulaciju starenja otkriveni u vrstama kao što suC. elegansgotovo svi su povezani s inzulinotropnim sustavom [81,82]. S obzirom na to, također je zanimljivoprimijetiti da je metabolička podloga gotovo svih bolesti sada očita, pokazujućivažnost terapijske intervencije u tim sustavima [83–92]. Od intervencijeSa stajališta, jednostavne modifikacije načina života kasnije su pokazale to ograničenje kalorija(CR) može biti učinkovit u kontroli glukometaboličkog sustava kako bi se smanjila incidencijai veličina bolesti povezanih sa starenjem [93–99]. Dakle, jasno je da sposobnost stanica iDa bi tkiva osjetila izvore goriva za energetski metabolizam, ključno je za održavanje homeostazekroz životni vijek [100]. Glavne komponente signalnih putova osjetljive na promjene uDostupnost hranjivih tvari uključuje inzulin, TOR (cilj rapamicina), AMPK (50 -AMP-aktiviranprotein kinaza) i sustav receptora slatkog okusa [86,101,102]. Oštećenja ove signalizacijeputevi mogu potaknuti razne metaboličke poremećaje. Dakle, poremećen rad AMPKmože smanjiti otpornost stanica na stres, kao i izazvati razvojinzulinska rezistencija [103,104]. Aktivacija ili potiskivanje metaboličkih senzora može se povećatiživotni vijek u različitim organizmima i poboljšati pokazatelje starenja kod ljudi [105–107].

Dok je značajan dio senzora hranjivih tvari izravno kontroliran čimbenicimapovezani s inzulinotropnim sustavom, postoji više drugih sustava (uključujući GPCR)koji također reguliraju funkcionalnost ove paradigme koja regulira dugovječnost. U ovom svjetlu jestzanimljivo je primijetiti da je RLN3 peptid sličan inzulinu za koji se također pokazalo da je akontrolor senzora hranjivih tvari i kataboličkog metabolizma [108–110]. Demonstrirajući daljnjinijansu pozicioniranja sustava RXFP3, također se pokazalo da regulacijaunosa hrane također je povezan s psihosocijalnim promjenama, što sugerira da RXFP3 možedjelovati kao veza između generičkih reakcija na stres i staničnih zaštitnih mehanizamaboriti se protiv štetnih učinaka nedostatka hranjivih tvari [29]. Da bismo ovo dodatno istražili, toBilo bi zanimljivo istražiti takav prijedlog kroz implementaciju RXFP3uvođenje antagonista ili tkivno selektivna ekspresija RXFP3 atenuacija ili utišavanje sakratke ukosnice RNA ili CRISPR/Cas9 pristupa.

2.6. Stanično starenje

Bolesti povezane sa starenjem uzrokovane su progresivnom degradacijom integritetakomunikacijski sustavi unutar i između organa. Ovaj proces povezan je sa smanjenimučinkovitost receptorskih signalnih sustava i sve veća nesposobnost suočavanja sa stresom,što dovodi do apoptoze i staničnog starenja [111–113]. Stanično starenje je prirodan procestijekom embrionalnog razvoja, no nedavno se pokazalo da je također uključen urazvoj poremećaja povezanih sa starenjem i sada se smatra jednim od glavnihobilježja starenja. Napredak u molekularnom razumijevanju složenosti GPCR signalizacijeuvelike su proširili svoj terapeutski kapacitet [114–118]. Dakle, podaci u nastajanjusada sugeriraju uključenost GPCR-ova i njihovih fizički povezujućih adaptorskih proteinarazvoj staničnog starenja [119–121]. Uz dokazanu učinkovitost terapijskogCiljanje GPCR-a, sada je razumno razmotriti GPCR-ove kao potencijalne platforme za kontrolustanično starenje i poremećaji povezani sa starenjem. RXFP3 je funkcionalno povezan sproces starenja u nekoliko studija. Nedavno su Anckaerts i sur. [122] je to pokazaointervencije koje su izazvale prerano starenje i starenje mozga (bez pretjeranog gubitka stanica)u kontekstu AD rezultiralo je značajnim smanjenjem ekspresije i RXFP3 i GIT2u retrosplenialnom korteksu. Stanični programi za starenje, osobito u kontekstu starenja, jesučesto izazvana preopterećenošću stanica oksidativnim stresom. Nekoliko studija je povezanoovaj štetan proces do značajne promjene razina ekspresije RXFP3 [24,123] takođerkao faktor regulacije ROS PRDX6 [24,124]. Naknadno se pokazalo da je PRDX6 aključni integrator programa staničnog starenja povezanih sa starenjem [59]. 

2.7. Proteostaza/Fibroza

Održavanje homeostaze staničnih proteina ili proteostaze zahtijeva dobru koordinacijukontrola sinteze proteina, savijanja, konformacijskog integriteta i konačno razgradnje. Aktivnosti proteostaze koordiniraju ove različite procese tijekom životnog vijeka svihorganizmi [125]. Proteolitička regulatorna mreža osigurava da stanice imaju proteinetrebaju dok minimiziraju događaje pogrešnog savijanja ili združivanja koji su obilježjaproteinopatija povezanih sa starenjem, kao što su Alzheimerova, Parkinsonova i Huntingtonova bolestbolest [126–130]. Sada je jasno da sposobnost stanica za održavanje proteostaze padasmanjenje tijekom starenja, čineći organizam osjetljivim na te patologije. Jedanod najčešćih patoloških posljedica promijenjene proteostaze je disfunkcijabazalni kompleksi (izvanstanična matrična mreža glikoproteina i proteoglikana)koji mogu uzrokovati fibrozu u više tkiva tijekom života [41]. S obzirom na naše prethodnopokazao dokaze o potencijalnom djelovanju RXFP3 protiv starenja [24], to jenije iznenađujuće da se pokazalo da komponente sustava RXFP3/RLN3 imajuantifibrotičko djelovanje. Na primjer, Hossain et al. [131] pokazao je da RLN3, iako djelujepreko RXFP1 receptora, može smanjiti ekspresiju kolagena u mišjoj kardiomiopatijimodel. Također je pokazano da je liječenje srčanih fibroblasta RLN3 inhibiralo ROSi sinteza kolagena posredovana upalom u uvjetima visoke glukoze [132]. UOsim toga, u kontekstu uzgoja srčanih fibroblasta, izloženost ovih stanicahiperglikemijska stanja (koja predisponiraju fibrozu) uzrokuju povišenje razine mRNAod RXFP3 [133]. Na temelju ovih podataka, jasno je da RLN3/RXFP3 signalizacija može predstavljati anovi terapijski put za dijabetičku kardiomiopatiju [133]. 

Pitajte za više:

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com whatsapp: plus 86 15292862950