Jačanje antitumorskog imuniteta uklanjanjem tumora s alfa česticama, protonima ili zračenjem ugljičnih iona i njegovo jačanje kombinacijom s imunoadjuvansima ili inhibitorima imunosupresorskih stanica i molekula kontrolnih točaka 1. dio

Sažetak:

Primjena terapije zračenjem (RT) za rak s namjerom izlječenja optimizirana je i standardizirana tijekom posljednjih 80 godina. I pretklinički i klinički rad naglašavali su zapažanje da zračenje uništava tumor i izlaže njegove komponente imunološkom odgovoru na način koji olakšava indukciju antitumorskog imuniteta ili pojačava takav odgovor.

Terapija zračenjem može oštetiti DNK stanica raka, sprječavajući njihov daljnji rast i širenje. Međutim, terapija zračenjem može oštetiti normalne stanice, povećavajući rizik od infekcije. To može dovesti do oslabljenog imunološkog sustava i povećati rizik od infekcije. Stoga pacijenti trebaju posebnu pozornost posvetiti održavanju zdravog imunološkog sustava i održavanju zdravog načina života tijekom i nakon terapije zračenjem.

Osim toga, studije su pokazale da terapija zračenjem može imati neke stimulativne i jačajuće učinke na imunološki sustav. Terapija zračenjem aktivira imunološki sustav tako da imunološke stanice mogu učinkovitije napadati stanice raka. Ovaj učinak može biti posljedica terapije zračenjem koja aktivira imunološke stanice i potiče ih na otpuštanje citokina, što povećava sposobnost imunoloških stanica da napadnu stanice raka. Stoga se terapija zračenjem može koristiti kao dio imunoterapije, u nekim slučajevima kako bi se imunološkom sustavu pomoglo da učinkovitije napada stanice raka. Stoga moramo poboljšati svoj imunitet. Cistanche može značajno poboljšati naš ljudski imunitet jer je Cistanche bogat raznim antioksidativnim tvarima, poput vitamina C, karotenoida itd. Ovi sastojci mogu hvatati slobodne radikale i smanjiti oksidaciju. Stres, poboljšati otpornost imunološkog sustava.

cistanche adalah

Click cistanche tubulosa prednosti

Fotonsko zračenje vanjskim snopom najrašireniji je in situ tretman abolicije, a njegova uporaba razotkrila je "apskopalni učinak". Radioterapija česticama (PRT), koja je u različitim fazama istraživanja i razvoja već 70 godina, danas je dostupna za liječenje pacijenata u obliku radioterapije alfa česticama, protonima ili ionima ugljika. Radioterapija nabijenim česticama temelji se na ubrzanju nabijenih vrsta, kao što su protoni ili ugljik-12, koji polažu svoju energiju u tretirani tumor i imaju veću relativnu biološku učinkovitost u usporedbi s fotonskim zračenjem.

U ovom pregledu iznijet ćemo dokaze da alfa čestice, protoni ili ionsko zračenje mogu uništiti tumore i aktivirati specifične antitumorske imunološke odgovore. Zračenje također može izravno utjecati na distribuciju i funkciju imunoloških stanica kao što su T stanice, regulatorne T stanice i mononuklearni fagociti. Uništavanje tumora zračenjem može izazvati imunološki odgovor protiv tumora. Međutim, samo ukidanje rijetko izaziva učinkovitu antitumorsku imunost koja rezultira sustavnim odbacivanjem tumora. Imunoterapija može nadopuniti ukidanje bolesti kako bi se ojačao antitumorski imunitet radi boljeg iskorijenjivanja rezidualnih lokalnih i metastatskih tumorskih stanica. Različite metode i sredstva kao što su imunoadjuvansi, inhibitori supresorskih stanica ili inhibitori kontrolnih točaka korišteni su za manipuliranje imunološkim odgovorom u kombinaciji sa zračenjem. Ovaj pregled bavi se manifestacijama radioterapije posredovane česticama i njezinom korelacijom s imunoterapijom raka.

Ključne riječi:

alfa zračenje; protonsko zračenje; ion ugljika; imunoterapija; imunoadjuvansi; inhibitori kontrolnih točaka; imunološke supresorske stanice; toll-like receptori; ukidanje tumora; antitumorski imunitet.

1. Uvod

Rak je drugi vodeći uzrok smrti u svijetu, svake godine zahvaća 19 milijuna novih pacijenata. Otprilike jedna od šest smrti uzrokovana je rakom, a on je odgovoran za procijenjenih 9,6 milijuna smrti u 2018. [1].

Bolesnici se primarno liječe kirurškim putem, kemoterapijom, biološkom (imunoterapija, inhibitori angiogeneze, inhibitori rasta raka) i terapijom zračenjem. Kirurgija i radioterapija se uglavnom koriste za uklanjanje primarnog tumora, dok se kemoterapija i imunoterapija koriste i za lokalnu kontrolu tumora i za antimetastatsko liječenje.

Sustavni antitumorski tretmani usmjereni su prvenstveno na uklanjanje udaljenih metastaza, koje su odgovorne za smrt najmanje 67 posto do 90 posto bolesnika s rakom, ovisno o vrsti tumora [2].

Glavni sustavni antimetastatski tretman, kemoterapija, nije specifičan i utječe uglavnom na stanice koje se repliciraju, dok stanice raka koje miruju možda neće biti uništene. Kako bi se bolje kontrolirao metastatski rak, potrebno je stimulirati imunološki sustav domaćina. Ipak, uspješna specifična stimulacija imunološkog sustava protiv tumora aktivnom imunizacijom rijetko je postignuta, čak i kod antigenih tumora. Kao alternativa, učinjeni su pokušaji uključivanja imunološkog sustava domaćina in situ da reagira protiv antigena povezanih s tumorom tako što bi tumor postao njegovo cjepivo, bez potrebe za izolacijom antigena povezanih s tumorom [3].

Ovaj pristup ima svoje korijene u fenomenu koji je prvi put opisan kao "apskopalni učinak" [4,5]. Dokazano je da agresivna in situ destrukcija tumora (ukidanje) može dovesti do oslobađanja tumorskih antigena, koji mogu stimulirati antitumorske imunološke odgovore, te će uništiti rezidualne maligne stanice u primarnim tumorima i udaljenim metastazama [6].

2. Tumorska imunologija i imunoterapija raka

Imunoterapija raka je glavni cilj od 1891. godine kada je William Coley započeo eksperimentalno liječenje pacijenata oboljelih od raka produktima bakterijskog podrijetla, zapravo uvodeći prvi tretman signala opasnosti, tvrdeći da je blagotvorni učinak rezultat aktivacije antitumorske imunosti [ 7]. Ovaj napor je u stalnom porastu u posljednjih 130 godina, a broj imunoonkoloških lijekova koji se istražuju u 2020. porastao je za 233 posto u odnosu na one u 2017. [8].

Uloga imunološkog odgovora u razvoju i liječenju tumora vrlo je komplicirano pitanje. Mnogo je uključenih elemenata, kao što su različiti tipovi tumora, genetika organizma, složenost imunološkog odgovora, metabolizam, dob i mikrobiom, da spomenemo samo neke. Veličina ovog područja može se razumjeti prema broju publikacija navedenih do danas (Pubmed pretraga "Tumor immunology" dat će više od 300000 radova s više od 45000 recenzija; "Imunoterapija" 95 ,000 članaka i 29,000 recenzija). Nedavni sveobuhvatni pregled pružio je dobar sažetak područja [9].

cistanche uk

3. Radioterapija snopom nabijenih čestica

Uz kirurgiju i kemoterapiju, terapija zračenjem jedna je od najvažnijih metoda liječenja raka, a otprilike 50-70 posto pacijenata oboljelih od raka primit će terapiju zračenjem u kurativne ili palijativne svrhe. Primjena terapije zračenjem (RT) za rak, koja datira od otkrića X-zraka 1895. godine, s namjerom izlječenja optimizirana je i standardizirana tijekom posljednjih 80 godina.

Terapija zračenjem uključuje fotone (npr. gama-zrake i X-zrake) ili čestice (npr. protone, neutrone, alfa-čestice, teške ione i elektrone). Najrašireniji tretman zračenjem je terapija vanjskim snopom zračenja (EBRT) koja koristi gama ili x-zrake. Zračenje je korisno za liječenje lokalnih i regionalnih sijela bolesti ili tamo gdje kirurška ekscizija tumora nije izvediva zbog veličine i mjesta tumora ili zdravstvenog stanja pacijenta. Učinkovitost fotonskog zračenja ograničena je uglavnom zbog hipoksije u tumoru.

Zračenje izaziva nekoliko odgovora na oštećenje stanica, uključujući apoptotičku staničnu smrt, mitotičku katastrofu, nekroptozu, feroptozu i starenje [10], od kojih su neki inicirani dvolančanim prekidima DNK (DSB), za koje se zna da su najotrovniji i najopasniji od različite vrste lomova koji se mogu pojaviti na DNK [11].

3.1. Radioterapija protonima i ugljikovim ionima

Radioterapija česticama (PRT) je alternativni pristup koji se prakticira u različitim fazama istraživanja i razvoja već 70 godina. Danas je kliničko liječenje dostupno u obliku protonske ili ugljično-ionske radioterapije. Radioterapija nabijenim česticama temelji se na ubrzanju nabijenih vrsta, kao što su protoni ili ugljik-12, koji polažu svoju energiju u tretirani tumor.

Posebna značajka koja ovaj modalitet čini praktičnim je ovisnost stope gubitka energije o energiji čestice. Kako se nabijena čestica usporava u materiji, gubitak energije po jedinici duljine naglo raste i na kraju putanje se formira veliki vrh gustoće energije (Braggov vrh) [12]. Gustoća deponirane energije na Braggovu vrhu obično je veća za faktor 3-5 nego duž ostatka putanje nabijene čestice. Osim toga, visoka relativna biološka učinkovitost (RBE) nabijenih čestica u odnosu na fotone ili elektrone čini ovaj modalitet inherentno korisnim.

Pokrivenost dobro definiranog volumena tumorske mase postiže se jednostavnom manipulacijom snopa nabijenih čestica. Volumen je u biti podijeljen na voksele, koji su trodimenzionalne kocke s definiranim koordinatama. Kontrola bočnog položaja u ciljanom području vrši se elektromagnetskim upravljanjem snopa. Dubina prodiranja postiže se mijenjanjem energije snopa tako da se Braggov vrh pojavljuje na željenom vokselu. Korištenje pasivne zaštite kao sredstva za bolju usklađenost s tretiranim volumenom još uvijek se koristi u određenoj mjeri.

Kako bi se neželjeni učinak na zdravo tkivo sveo na najmanju moguću mjeru, zračenje se izvodi iz različitih smjerova, slično uobičajenoj primjeni vanjske fotonske terapije; toksični učinak je raspoređen na veliki volumen zdravog tkiva, dok je terapijska doza koncentrirana u ciljnom volumenu. Kao i kod vanjske fotonske terapije, uobičajeno je da se terapija podijeli u nekoliko frakcija, kako bi se ozračeno zdravo tkivo oporavilo od neizbježnog učinka zračenja. Zdravo tkivo se bolje čuva radioterapijom nabijenim česticama nego fotonskom terapijom.

Idealan kandidat za PRT je dobro definiran, kompaktan tumor smješten tako da se može držati nepomičan tijekom zračenja i da se njegova okolina ne mijenja između tretmana. Tumori mozga bili su među prvima koji su liječeni upravo iz tih razloga i imali su vrlo dobre terapijske rezultate [13]. Posljedično, broj postrojenja znatno je porastao tijekom godina, s oko 100 protonskih postrojenja i oko 10 ugljičnih postrojenja diljem svijeta.

PRT ima neke inherentne izazove s kojima se treba suočiti. Liječenje nestacionarnih tumora, kao što su tumori pluća, zahtijeva sposobnost modificiranja kontrole snopa da prati odgovarajuće kretanje organa. Varijacije u tjelesnom okruženju između frakcija zahtijevaju detaljnu ponovnu kalibraciju energije snopa kako bi se izbjeglo neželjeno pomicanje Braggovog vrha. Reakcije duž putanje snopa mogu rezultirati štetnim sekundarnim zračenjem, čiji se učinak mora uzeti u obzir. Na kraju, treba napomenuti da je broj pacijenata koji se mogu liječiti u ovim relativno skupim ustanovama prilično ograničen.

Zrake teških iona imaju visok linearni prijenos energije (LET), odnosno veću količinu energije po čestici prenesenoj po jedinici udaljenosti. Ovaj povećani broj ionizacijskih događaja isporučenih u kraćem intervalu udaljenosti daje povećanu vjerojatnost za dvolančane prekide DNA među ostalim učincima unutar tumorske stanice; to je povezano s biološkom štetom isporučenom po jedinici doze izračunatom usporedbom s ekvivalentnom dozom fotona i naziva se relativna biološka učinkovitost (RBE) [14].

Štoviše, gusto ionizirajuće zračenje može imati biološke prednosti, zbog različitih puteva stanične smrti i otpuštanja citokinskih medijatora upale. Mitotička katastrofa (put koji prethodi staničnoj smrti koji se događa u mitozi ili kao posljedica aberantne mitotičke progresije) je primarni način radijacijom inducirane stanične smrti u solidnim karcinomima. Pokazalo se da zračenje visokog linearnog prijenosa energije (LET) kao što su alfa čestice rezultira pojačanim preraspodjelom kromosoma i reproduktivnom smrću [15], zbog složenosti i apsolutnog broja klastera oštećenja DNA [16,17].

cistanche capsules

3.2. Radioterapija temeljena na alfa česticama

Alfa čestice s visokim LET-om dobri su kandidati za ubijanje tumorskih stanica. Atomi koji emitiraju alfa čestice koriste se u ciljanoj terapiji alfa ( ) česticama (TAT), iskorištavajući prednost kratkog i visoko ionizirajućeg puta emisija -čestica. U upotrebi su uobičajeni -emiteri, uključujući 225Ac, 213Bi, 224Ra, 212Pb, 227Th, 223Ra, 211At i 149Tb [18]. TAT je dio šireg područja radiofarmaceutske terapije (RPT), koje se proširilo posljednjih godina [19].

Ipak, kratko prodiranje alfa čestica u tkiva (50-90 mikrona) ograničava njihovu upotrebu za liječenje solidnih tumora.

Razvili smo učinkovit i siguran intratumoralni tretman za uklanjanje tumora za solidne tumore, koristeći atome koji emitiraju alfa izlučene iz izvora Ra-224 unutar tumora. Liječenje je nazvano "terapija zračenjem s difuznim alfa-emiterima (DaRT)". Tehnologija proizlazi iz intratumorskog umetanja sjemenki obloženih Radijem-224- (224Ra, 3,66 dana poluživota), oslobađajući atome koji emitiraju alfa koji se raspršuju u tumoru i talože visoko destruktivne alfa čestice [20].

Učinkovitost alfa čestica unutar tkiva na malim udaljenostima postaje prednost zbog lokalnog oslobađanja energije usmjerene na kancerogene stanice, štedeći okolna zdrava tkiva. Osnovna i translacijska istraživanja otkrila su da je DaRT modalitet odgodio razvoj tumora, produžio preživljenje i smanjio metastatski teret kod miševa koji su nosili različite tumore porijeklom iz miševa i ljudi [21,22]. Što je još važnije, pokazalo se da kao monoterapija DaRT inducira sistemski antitumorski imunološki odgovor nakon uklanjanja tumora. Nedavno su klinička ispitivanja pacijenata s karcinomom skvamoznih stanica (SCC) glave, vrata i kože dala potpuni odgovor na više od 70 posto tumora [23,24].

cistanche wirkung