Put do napretka pretkliničkih studija neurodegenerativnih bolesti povezanih sa starenjem: perspektiva modela glodavaca i HiPSC-a, 1. dio

Alzheimerova bolest (AD) i Parkinsonova bolest (PD) dvije su najraširenije neurodegenerativne bolesti povezane sa starenjem, a trenutno ne postoje učinkoviti klinički tretmani ni za jednu od njih, unatoč desetljećima kliničkih ispitivanja.

Parkinsonova bolest je kronični, progresivni neurološki poremećaj koji obično utječe na kretanje i kontrolu mišića. Međutim, studije su pokazale da pacijenti s PD-om obično nemaju opće kognitivno oštećenje, što znači da pamćenje obično nije narušeno.

Mnogi pacijenti s PD-om ostavljaju detaljne zapise i stvarna iskustva iz svoje prošlosti, što sugerira da imaju dobro dugoročno pamćenje. Osim toga, neke su studije također pokazale da pacijenti s PD-om mogu bolje obavljati određene specifične zadatke pamćenja, kao što su dugoročno pamćenje, verbalno pamćenje te prostorna i vremenska orijentacija. To je zato što su pacijenti s PD-om obično više usredotočeni i uronjeni u detalje.

To ne znači da pacijenti s PD-om uopće nemaju problema s pamćenjem. U nekim slučajevima mogu imati malo drugačije probleme s pažnjom i pamćenjem. Na primjer, mogu pokazati veću distraktibilnost pri obradi velike količine informacija, čineći pamćenje i učenje većim izazovom. Osim toga, neki pacijenti s PD-om mogu doživjeti probleme s kratkoročnim pamćenjem zbog emocionalnih problema ili složenih zadataka.

Ipak, to ne znači da će PD nužno dovesti do gubitka pamćenja. Pacijenti s PD-om još uvijek mogu održati svoje pamćenje i kognitivne sposobnosti ako dobiju pravodobno i odgovarajuće liječenje i podršku. To uključuje rad s obitelji i medicinskim stručnjacima za primanje lijekova i neurološke zdravstvene tehnike, kao što su tehnike opuštanja i disanja za ublažavanje emocionalnih problema, čime se poboljšava pozornost i pamćenje.

Stoga bismo trebali poticati pacijente s PD-om da komuniciraju s ljudima oko sebe, razmjenjuju iskustva, vježbaju tehnike pamćenja i podržavaju ih u aktivnom liječenju i održavanju dobrog fizičkog i mentalnog zdravlja. Iako je PB izazov za pacijente, i dalje vjerujemo da oni mogu zadržati pozitivan i samouvjeren stav kroz snažnu snagu volje i vrijednu podršku, suočiti se s izazovima života i nastaviti uživati ​​u ljepoti života. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche može značajno poboljšati pamćenje jer je Cistanche tradicionalni kineski lijek s brojnim jedinstvenim učincima, a jedan od njih je i poboljšanje pamćenja. Djelotvornost Cistanche dolazi od raznih aktivnih sastojaka koje sadrži, uključujući taninsku kiselinu, polisaharide, flavonoidne glikozide itd., koji mogu na mnogo načina promicati zdravlje mozga.

Kliknite Know Ways to Improve Memory

Neuspjeh u prevođenju pretkliničkih nalaza u učinkovite tretmane ukazuje na problem u trenutnoj evaluaciji potencijalnih terapeutskih sredstava. Trenutačno ne postoje korisni životinjski modeli za istraživanje AD i PD koji odražavaju cjelokupnu biologiju bolesti, posebno uobičajenih nemendelskih oblika.

Dok polje i dalje traži prikladne modele glodavaca za istraživanje potencijalnih terapeutika za ove bolesti, modeli glodavaca još uvijek se prvenstveno koriste za pretkliničke studije.

Ovdje se zalažemo za promjenu paradigme prema primjeni sustava izvedenih iz pluripotentnih matičnih stanica (hiPSC) ljudi za modeliranje PD i AD i razvoj poboljšanih modela temeljenih na ljudima u posudi za otkrivanje lijekova i pretkliničku procjenu terapijskih ciljeva.

Teret Alzheimerove bolesti (AD) i Parkinsonove bolesti (PD)

AD i PD su neurodegenerativne bolesti povezane sa starenjem (NDD) koje karakteriziraju patološka obilježja kronične neurodegeneracije i agregacije proteina.

AD i PD dva su najzastupljenija NDD-a povezana s prevalencijom u cijelom svijetu, koji pogađaju procijenjenih 29,8 milijuna ljudi1 odnosno 6,2 milijuna ljudi diljem svijeta.2 Dob je jedan od najvažnijih čimbenika rizika za AD i PD, a globalne procjene pokazuju da se stopa incidencije AD udvostručuje svakih 5 godina do dobi od 65 godina, a zatim se eksponencijalno povećava do dobi od 85 godina,3 i ovaj trend između starije dobi i povećanja stopa incidencije slično je uočen u PD-u.4

Štoviše, s brzim porastom starije populacije, predviđa se da će globalna stopa incidencije ovih bolesti dramatično porasti tijekom sljedeća tri desetljeća, pri čemu se procjenjuje da će samo Sjedinjene Države imati gotovo 14 milijuna slučajeva AD do 2050.5.

Zbog kronične prirode i trenutnog nedostatka učinkovitih mogućnosti liječenja ovih bolesti, pacijenti često imaju iscrpljujuće simptome koji zahtijevaju stalnu njegu.

Ove bolesti ne samo da predstavljaju značajno ekonomsko opterećenje, već i značajno opterećuju zdravstvenu infrastrukturu. U 2019. godini ukupni životni troškovi skrbi za jednog pacijenta s demencijom procijenjeni su na 357 USD000, a ukupna godišnja plaćanja za dugotrajnu skrb procijenjena su na 244 milijarde USD, trošak za koji se predviđa da će porasti na 1,1 bilijuna dolara do 2050.6 Globalne projekcije sugeriraju da će stope incidencije nastaviti rasti i mogle bi prijetiti da će nadjačati postojeću infrastrukturu zdravstvene skrbi.7

Ovaj problem je pogoršan trenutnim nedostatkom klinički učinkovitih terapeutika koji modificiraju bolest (DMT). Razvoj DMT-a zahtijeva napredak u našem razumijevanju temeljnih patogenih mehanizama i uzročnih čimbenika AD i PD.

Nadolazeća saznanja iz temeljnih znanstvenih istraživanja AD i PD mogu se potencijalno pretočiti u otkriće DMT-a i olakšat će klinička ispitivanja.

Trenutno stanje liječenja AD i PB

Trenutačni tretmani "zlatnog standarda" usmjereni su na poboljšanje upravljanja simptomima, a ne na liječenje temeljne bolesti. Do danas postoji samo 5 lijekova za AD koje je odobrila Američka agencija za hranu i lijekove (FDA), od kojih su četiri inhibitori kolinesteraze (rivastigmin, takrin, galantamin i donepezil), a peti je N-metil-D-aspartat (NMDA) antagonist receptora (memantin).8

Štoviše, terapija dostupna za PD usmjerena je na umjetno dopunjavanje neurotransmitera dopamina (DA) ili kateholamina na fiziološke razine, bez stvarnog liječenja ili sprječavanja degeneracije ovih vrsta neurona.

Liječenje PD koje je odobrila FDA uključuje prekursore DA (levodopa [L-DOPA]), agoniste DA (rotigotin i ropinirol), inhibitore katehol-ometiltransferaze (COMT) (entacapone) i inhibitore monoaminooksidaze B (MAOB) (selegilin i rasagilin).9

Dok ovi agensi mogu pružiti određenu razinu privremenog olakšanja za pacijente, oni su učinkoviti samo u podskupini pacijenata, s vremenom postaju manje učinkoviti i možda najvažnije, ne čine ništa da uspore napredovanje bolesti.10

Nasuprot tome, lijekovi u razvoju namijenjeni modificiranju patoloških procesa koji dovode do AD ili PD i djelovanju na temeljne patogene mehanizme bolesti (tj. DMT) dobivaju sve veći fokus istraživanja i predstavljaju vrlo atraktivan terapeutski put.

Unatoč godinama opsežnog istraživanja usmjerenog na razvoj DMT-a za AD i PD, trenutno ne postoje klinički učinkoviti tretmani koji sprječavaju ili odgađaju pojavu ovih bolesti ili zaustavljaju njihovu progresiju.11,12

Do danas je više od 1000 navodnih terapeutika procijenjeno u kliničkim ispitivanjima, s više od 99% sredstava procijenjenim u 413 kliničkih ispitivanja između 2002. i 2012., što je rezultiralo nezadovoljavajućim ishodima.8 Ova visoka stopa neuspjeha odražava praznine u razumijevanju etiologije ovih bolesti i također je indikativno za korištenje neprikladnih modela bolesti u pretkliničkoj fazi dokazivanja koncepta.

Potonji naglašava potrebu za revidiranjem dizajna pretkliničkih studija i za poboljšanjem modela bolesti koji se koriste u istraživanju novih terapeutika prema sustavu modela koji u potpunosti, ili barem bolje, rekapitulira ključne aspekte temeljnih molekularnih procesa PB i AD.

Neuspjesi u kliničkim ispitivanjima AD i PD: Lekcije iz Aducanumaba

Ekstremno visoka stopa neuspjeha DMT-a razvijenog za NDD, posebno one usmjerene na AD i PD, stoji u jasnom kontrastu s drugim bolestima (npr. rak), pri čemu gotovo polovica testiranih terapija razvijenih za rak pokazuje dobrobit kod pacijenata (https:/ /clinicaltrials.gov/).

Iako se ovaj neuspjeh pripisuje mnogim aspektima procesa pronalaženja lijekova za ove bolesti, on prvenstveno proizlazi iz nedostatka razumijevanja bioloških procesa koji dovode do ovih bolesti, što može u osnovi dezinformirati identifikaciju cilja.

Na primjer, većina kliničkih ispitivanja AD-a bila je usmjerena na smanjenje razine beta-amiloidnih (Ab) agregata i plakova korištenjem lijekova koji smanjuju proizvodnju i agregaciju Ab i/ili poboljšavaju njegovo uklanjanje. Nažalost, takva ispitivanja više puta nisu uspjela spasiti fenotipove bolesti, a mnogi istraživači i tijela koja financiraju sada priznaju da se fokus treba prebaciti na druge potencijalne krivce. Nedostaci u pretkliničkim modelima bolesti, posebice trenutačno prevladavajući životinjski modeli, odigrali su veliku ulogu u širenju pogrešnih navodnih ishoda učinkovitosti i sigurnosti u pretkliničkim ispitivanjima ovih lijekova.

Ovo je možda najbolje ilustrirano u Ab-u ciljanom lijeku temeljenom na protutijelima, aducanumabu, koji je razvio Biogen koristeći Neurimmuneovu vlasničku platformu Reverse Translational Medicine, koji je donedavno bio najperspektivniji lijek kandidat za AD (Tablica S1).

Aducanumab je pokazao značajno smanjenje broja amiloidnih plakova prisutnih u mozgu transgenih (Tg) AD miševa i poboljšane kliničke ishode (skenovi pozitronskom emisijskom tomografijom za amiloid nakon 1 godine, neuropsihijatrijske procjene, kvartalni MRI nadzor i biomarkeri tekućine).13

Učinkovitost aducanumaba bila je toliko obećavajuća, osobito u njegovoj sposobnosti smanjenja amiloida, da dok su pretkliničke i rane kliničke studije bile u tijeku, Biogen je istovremeno provodio dva klinička ispitivanja faze 3 (EMERGE i ENGAGE). Stoga su mnogi pacijenti, istraživači i farmaceutski dužnosnici bili jako razočarani kada nije uspio održati svoju terapijsku učinkovitost u ispitivanjima EMERGE i ENGAGE 2019. Štoviše, otkrilo je da Ab vjerojatno nije klinički relevantan terapijski cilj za stvaranje učinkovitog DMT-a za AD.

Unatoč tome, Biogen tvrdi da je bilo nekih pozitivnih prednosti u ispitivanju EMERGE, što je potaknulo tvrtku da podnese zahtjev za regulatorno odobrenje za aducanumab u Sjedinjenim Državama u srpnju 2020.

Različite dodatne terapije usmjerene na smanjenje Ab također su se suočavale s upornim neuspjehom u prevođenju u pozitivne kliničke ishode. U 2016. Eli Lillyjev lijek za anti-Ab antitijela, solanezumab, nije uspio nadmašiti prednosti placeba u ispitivanju faze 3 na 2100 pacijenata (Tablica S1).

Div za lijekove Merck upotrijebio je drugačiji pristup u borbi protiv Ab kod ljudi s kasnim početkom AD (LOAD) ciljanjem enzima theb-secretase 1 (BACE) s inhibitorom verubecestatom (MK8931).

Nakon uspješnih predkliničkih ispitivanja i kliničkih ispitivanja faze 1, Merck je 2012. započeo ispitivanje faze 2/3 MK-8931 da bi ispitivanje dovršio krajem 2019. Ipak, Merck je konačno otkazao ovo ispitivanje početkom 2017. nakon što je neovisna studija otkrila da je " praktički nema šanse" da djeluje, a drugi pokušaj liječenja ranijih stadija AD-a također je odbačen početkom 2018. Godine 2014. AstraZeneca i Eli Lilly objavile su sporazum o zajedničkom razvoju lanabecestata (AZD3293), oralnog BACE inhibitora.

Nakon vrlo obećavajućih predkliničkih ispitivanja i kliničkih ispitivanja faze 1, kliničko ispitivanje faze 2/3 lanabecestata započelo je krajem 2014., ali je zaustavljeno krajem 2018. prije planiranog završetka zbog sličnih neučinkovitih kliničkih ishoda.

Johnson & Johnsonov BACE inhibitor atabecestat, osmišljen za usporavanje kognitivnog pada kod ljudi s rizikom od AD-a, također je povučen 2018. kada su jetreni enzimi naglo porasli kod sudionika studije, što je bila nenamjerna nuspojava. 557 sudionika u ovom ispitivanju još uvijek se prati kao dio sigurnosnog praćenja.

Osim toga, BACE inhibitori mogu imati značajnu nuspojavu povezanu s oštećenom motoričkom koordinacijom jer su BACE enzimi, posebno BACE1, neophodni za pravilnu funkciju mišićnih vretena.

Bez obzira na to, BACE1 nokautirani miševi ne pokazuju patološke ishode i savršeno su zdravi. Treba napomenuti, međutim, upozorenje da su sve anti-Ab terapije opsežno testirane na populaciji pacijenata koji pate od sporadičnog AD (sAD) i LOAD-a, pri čemu još nisu provedena nikakva terapijska ispitivanja na pacijentima s manje uobičajenim obiteljskim oblicima s ranim početkom.

Dodatno, problemi koji uključuju loš dizajn studije, pogrešan stupanj LOAD-a koji se podudara s određenim lijekom, ograničenu statističku snagu mjerenja krajnjih točaka i uključivanje nepodobnih sudionika mogu potencijalno pridonijeti neuspjesima povezanim s kliničkim ispitivanjima LOAD-a.14 Mnoga od ovih upozorenja mogla bi se zaobići poboljšanjem inače nedovoljna i/ili nepotpuna predklinička procjena navodnih DMT-a.

Iako je uspješan razvoj lijekova za bolesti iz spektra AD-PD nedvojbeno ometen trenutačnim nedostatkom razumijevanja uzroka i ranih procesa koji dovode do pojave bolesti, ovaj se pregled usredotočuje na nedostatke pretkliničkih istraživačkih studija u kontekstu sustava modela bolesti. \

Dajemo pregled trenutnih in vitro i in vivo sustava za modeliranje AD i PD u pretkliničkim studijama, ističemo njihove prednosti i ograničenja i raspravljamo o potrebi za poboljšanim modelima za razvoj uspješnih DMT-a.

U skladu s ovom perspektivom, ovaj pregled zagovara pažljiv i promišljen prijelaz sa životinjskih modela NDD-a povezanih sa starenjem prema modelima temeljenim na pluripotentnim matičnim stanicama (hiPSC) izazvanim ljudima kako bi se olakšale pretkliničke studije s poboljšanom prediktivnom valjanošću za potencijalne DMT-e. Na kraju, pružamo ažuriranu procjenu trenutnih hiPSC tehnologija i istražujemo buduće smjerove hiPSC modela.

In vivo modeli: Trenutno stanje PD i AD životinjskih modela Pregled pristupa in vivo modeliranju

Razni modelni organizmi korišteni su u proučavanju AD i PD u rasponu od jednostavnih beskralješnjaka, kao što je C. elegans, do sisavaca višeg reda, kao što su primati koji nisu ljudi.9,15

Jednostavni beskralježnjački modeli predstavljaju snažan okvir za procjenu novih farmakoloških i genetskih intervencijskih strategija, nudeći prednosti niske cijene i mogućnosti paralelnog pregleda stotina potencijalno terapeutskih spojeva; međutim, živčani sustav beskralješnjaka nije dovoljno složen da bi modelirao regionalno specifičnu neurodegeneraciju uočenu kod AD i PD, a beskralješnjaci nisu u stanju pokazati poremećaje ponašanja povezane s bolešću.

Kao takvi, beskralježnjaci se tipično koriste za testiranje početne održivosti novih spojeva za djelovanje na puteve relevantne za bolest, a oni za koje se utvrdi da su učinkoviti prelaze na modele temeljene na sisavcima za sigurnosno profiliranje i procjenu terapijske učinkovitosti.

Primarni životinjski modeli korišteni u ovoj fazi predkliničkog testiranja su miševi i štakori, a eksperimentalni rezultati iz ovih studija na glodavcima često služe kao osnova za određivanje hoće li potencijalni terapeutski lijek napredovati do kliničkih ispitivanja na ljudima. Unatoč desetljećima potencijalno obećavajućih pretkliničkih studija na glodavcima, trenutno ne postoje učinkoviti DMT-i za AD i PD.

Glodavci predstavljaju nekoliko prilika za modeliranje NDD-ova. Što je najvažnije, glodavci su cjeloviti organizmi s mozgom koji stari, a njihov živčani sustav pokazuje opću hijerarhijsku organizaciju sličnu onoj uočenoj kod ljudi.

Konkretno, prisutnost anatomski različite substancije nigre (SN) koja osigurava DA za podršku funkciji strijatalnog motoričkog sustava ključna je za modeliranje PD ponašanja,10 dok bazalni kolinergički sustav temeljen na prednjem mozgu osigurava acetilkolin hipokampusu (HP) i korteks za podršku učenju i pamćenju bitan je za modeliranje AD.16

Još jedno ključno obilježje živčanog sustava glodavaca je sposobnost ispoljavanja staničnih patologija uočenih kod AD i PD, naime krivo presavijenih proteinskih agregata koji tvore unutarstanične i izvanstanične inkluzije poznate zajednički kao proteopatije.17

Zajedno, prisutnost analogne neuralne arhitekture i staničnih putova čini glodavce atraktivnim modelom za proučavanje procesa relevantnih za bolest unutar konteksta funkcionalnih neuralnih krugova i složenog ponašanja. Osim toga, glodavci nude nekoliko ekonomskih i eksperimentalnih prednosti u odnosu na sisavce višeg reda, kao što su neljudski primati. Konkretno, studije na glodavcima su relativno jeftinije, imaju kraći vremenski rok i zahtijevaju manje odobrenja.

Međutim, unatoč tome što posjeduju sposobnost prikazivanja ovih anatomskih i patoloških značajki u određenoj mjeri, AD i PD modeli glodavaca koji rekapituliraju sve kliničke i patološke značajke istovremeno tek trebaju biti razvijeni.

Desetljeća istraživanja otkrila su da mehanizmi koji pokreću značajke bolesti u modelima glodavaca nisu nužno isti onima kod bolesti koje se prirodno javljaju kod ljudi.18,19

Ovo je ograničenje vjerojatno povezano s činjenicom da glodavci ne žive dovoljno dugo da prirodno razviju NDD-ove povezane sa starenjem, pa se stoga te značajke moraju eksperimentalno inducirati u znatno komprimiranim vremenskim razdobljima, što nije slično načinu na koji se manifestiraju u ljudskoj populaciji.

Slično tome, laboratorijske životinje nisu izložene okolišnim čimbenicima tijekom desetljeća životnog vijeka kao ljudi. Modeli AD i PD na glodavcima mogu se općenito podijeliti u dvije klase na temelju metode koja se koristi za induciranje fenotipova povezanih s bolešću: transgeni modeli i modeli temeljeni na kemijskim toksinima.

Transgenski modeli AD

Uzrok AD je slabo poznat; međutim, nekoliko patoloških značajki dosljedno se uočava u bolesnika s AD-om. Patološka obilježja na molekularnoj razini uključuju izvanstanične senilne plakove sastavljene od netopljivih Ab peptida i intraneuronskih neurofibrilarnih čvorova (NFT) koji se prvenstveno sastoje od proteina tau povezanog s mikrotubulama, koji je postao hiperfosforiliran.20,21

Ovi stanični fenotipovi dovode do rasprostranjenog gubitka neurona u difuznim područjima mozga, uključujući HP, cerebralni korteks, cingularni girus, talamus, amigdalu, bazalne ganglije i neke dijelove moždanog debla.22

Smrt neurona uzrokuje kognitivna oštećenja i poremećaje u ponašanju, ponajviše poremećaje pamćenja. Stoga bi idealni životinjski model AD-a pokazivao ove molekularne i stanične patološke značajke i doveo do kognitivnih oštećenja u pamćenju i drugim ponašanjima.

Obiteljski ili autosomno-dominantni oblik AD-a rezultat je mutacija u genima za amiloidni prekursorski protein (APP), presenilin 1 (PSEN1) ili presenilin 2 (PSEN2), od kojih svi igraju ulogu u metabolizmu Ab, a jezgrena komponenta izvanstaničnih plakova.19

Do danas je razvijeno gotovo 200 mišjih modela AD (ALZFORUMResearch Models Database; https://www.alzforum.org/researchmodels), s najčešćim manipulacijama usmjerenim na gene APPor PSEN1.23 Transgeni modeli AD koji nose takve mutacije istraživačima daju mogućnost induciranja kliničke značajke manipuliranjem gena povezanih s obiteljski povezanim oblikom bolesti (Tablica 1); međutim, ovaj oblik AD čini manje od 1% svih kliničkih slučajeva, a opseg uključenosti ovih gena u mnogo češći, sporadični oblik ostaje nejasan.24

Većina ovih modela temelji se na aspektima amiloidne hipoteze, s primarnim ciljem stvaranja nenormalnog nakupljanja Ab peptida za reprodukciju izvanstaničnih plakova karakterističnih za AD.

Modeli temeljeni na točkastim mutacijama i prekomjernoj ekspresiji APP ili PSEN pokazuju neke nedostatke u učenju i pamćenju, a nekoliko generacija modela pokazalo je poboljšanje u sposobnosti modeliranja stvaranja senilnog plaka (Tablica 1).

Međutim, praktički niti jedan od ovih modela ne može reproducirati nakupljanje NFT-ova, a fenotip neurodegeneracije općenito je skroman s obrascem gubitka neurona koji se razlikuje od onog uočenog u AD.25-27 Drugi napori da se generiraju ADtransgeni mišji modeli bili su usmjereni na ekspresiju MAPT-a kod ljudi , gen koji kodira za tau, koji je primarna komponenta NFT-a.28

Zajedno, ovi su modeli pokazali da manipulacija genom MAPT može ubrzati tau hiperfosforilaciju i agregaciju, što rezultira stvaranjem NFT-a, što uzrokuje klinički relevantan obrazac gubitka neurona; međutim, ti modeli ne uspijevaju reproducirati nakupljanje Ab i stvaranje plakova29 (Tablica 1).

Dakle, transgenski modeli koji se temelje na manipulaciji genima povezanim s AD-om do sada nisu uspjeli istovremeno reproducirati glavna obilježja AD-a, a njihova relevantnost za sporadične oblike bolesti ostaje nejasna. Nadalje, relevantnost ovih modela je također ograničena zbog prekomjerne ekspresije mutiranih transgena, što ne odražava fiziološke razine.

Studije genomske povezanosti (GWAS) otkrile su više od 25 različitih genetskih lokusa povezanih s rizikom za razvoj LOAD-a, primarnog sporadičnog oblika bolesti; međutim, nijedan od gore navedenih gena vezanih uz obiteljski povezan s metabolizmom Ab nije identificiran kao nositelj rizika za razvoj LOAD-a. Apolipoprotein E (APOE) je najjači i najreproducibilniji genetski faktor rizika za LOAD.53

Gen APOE stvara tri alelne varijante APOE: e2, e3 i e4, definirane s dva SNP-a: rs429358 i rs7412.54 Od svog početnog otkrića, APOE je opsežno proučavan od strane više grupa; međutim, tek treba utvrditi njegovu stvarnu ulogu u zdravlju i mehanička objašnjenja njegove nenormalne funkcije u kontekstu AD.

Razvijeno je nekoliko transgenih modela APOE za istraživanje interakcije između APOE i autosomno dominantno povezanih gena, kao što je APP (Tablica 1). Prethodno se pokazalo da uvođenje ljudskog APOE odgađa taloženje Ab u transgeničnih miševa koji eksprimiraju obiteljske AD (FAD) mutacije (fAD-Tg miševi), uključujući 5xfAD-Tg miševe, koji prekomjerno eksprimiraju mutirani ljudski Ab(A4) prekursorski protein 695 (APP) s Švedska (K670N,M671L), Florida (I716V) i London (V717I) fAD mutacije, uz ljudski PSEN1 koji sadrži dvije fAD mutacije, M146L i L286V.55

Važno je da ovi modeli uspostavljaju eksperimentalnu vezu između APOE i obiteljski povezanih AD gena pokazujući da APOE različito regulira višestruke aspekte akumulacije.

Interakcija između APOE i MAPT također je bila predmet istraživanja, pri čemu se pokazalo da prisutnost alelne varijante APOEε4 značajno pogoršava tau-posredovanu neurodegeneraciju u modelu P301S tau transgenog miša, pokazujući da APOE također može utjecati na patogenezu i neurodegeneraciju tau-a neovisno o Ab patologija.37

Sve u svemu, povijesni fokus transgenog modeliranja AD-a na autosomno-dominantne oblike bolesti, koji predstavljaju manje od 1% slučajeva AD-a, putem manipulacije obiteljski vezanih gena, čini njihovu relevantnost za veliku većinu kliničkih pacijenata nejasnom.

Sve u svemu, primarni problemi s trenutačnim transgenim modelima AD su broj i složenost uključenih gena i nedostatak jasnog razumijevanja njihove uloge u etiologiji bolesti, što otežava saznanje kako i kada manipulirati tim ciljevima da se vjerno reproduciraju patologije AD, što se odražava u trenutnom neuspjehu generiranja postojećeg modela koji istovremeno reproducira sve glavne kliničke značajke bolesti kako se očituju kod pacijenata.

Mnogi od transgenih AD modela uspješni su u pretjeranoj ekspresiji Ab peptida ili tau proteina neovisno i naknadnom stvaranju senilnih plakova ili NFT-ova, ali praktički nijedan model do danas ne može reproducirati obje ove značajke paralelno,56 mnogo manje vjerno reproducirati opažene obrasce gubitka neurona i naknadna oštećenja ponašanja kao rezultat.

For more information:1950477648nn@gamil.com