Živčani sustav: dirigent orkestra kod raka, regeneracije, upale i imuniteta

Sažetak

Iako je uloga živaca u poticanju staničnog rasta i diseminacije dugo opisana u studijama regeneracije tkiva, sve do nedavno slična trofična funkcija živaca u bolesti nije bila dobro prepoznata. Međutim, nedavna istraživanja u onkologiji pokazala su da rast i širenje karcinoma također zahtijevaju infiltraciju živaca u mikrookruženje tumora. Živci generiraju različite neurosignalne puteve koji upravljaju inicijacijom, napredovanjem i metastazama raka.

Slično tome, živci su sve više uključeni u svoje regulatorne funkcije u imunitetu i upalama. Ova uloga orkestratora živaca u staničnoj i molekularnoj interakciji tijekom regeneracije, raka, imuniteta i upale nudi nove mogućnosti za ciljanje ili poboljšanje neuro signalizacije u ljudskom zdravlju i bolestima.

Odnos između rasta stanica i imuniteta vrlo je blizak. Imunološki odgovor zahtijeva opsežnu staničnu proliferaciju i diferencijaciju kako bi se stvorile imunološke stanice koje napadaju strane invazivne patogene. Kada tijelo primi imunološki odgovor od vanjskih podražaja, imunološke stanice kao što su T-stanice, B-stanice i makrofagi moraju se umnožiti i brzo proširiti kako bi se na vrijeme borile protiv patogena. Rast stanica reguliran je višestrukim čimbenicima, uključujući prehranu, čimbenike rasta, signalne putove itd. Ti čimbenici također imaju izravne ili neizravne učinke na rast i proliferaciju imunoloških stanica. Na primjer, određeni faktori rasta kao što je epidermalni faktor rasta (EGF), faktor rasta fibroblasta (FGF), itd., mogu pospješiti rast i proliferaciju stanica. Osim toga, neki citokini (kao što su interleukini, interferoni itd.) također mogu aktivirati rast i diferencijaciju imunoloških stanica.

Stoga rast stanica i imunitet utječu jedni na druge, a regulacija rasta stanica igra važnu ulogu u uspjehu ili neuspjehu imunološkog odgovora, brzini i učinkovitosti čišćenja patogena i tako dalje. S ove točke gledišta, naš ljudski imunitet je vrlo važan, stoga moramo poboljšati svoj imunitet. Cistanche značajno utječe na jačanje imuniteta. Cistanche sadrži razne biološki aktivne komponente, kao što su polisaharidi, dvije gljive, Huangli itd., ovi sastojci mogu stimulirati različite stanice imunološkog sustava i povećati njihovu imunološku aktivnost.

Kliknite zdravstvene prednosti cistanche

KLJUČNE RIJEČI

rak, imunitet, upale, živci, živčani sustav i regeneracija.

1|UVOD

Periferni živčani sustav (PNS) sastoji se od živaca izvan središnjeg živčanog sustava (CNS), uključujući odabrane kranijalne živce, spinalne korijene, osjetne i autonomne ganglije, somatske živce i neuromuskularne spojeve. Smatra se da je uloga PNS-a ograničena na nekoliko bitnih funkcija, uključujući kontrolu voljnih poprečno-prugastih mišića, prijenos nevizualnih senzornih informacija u CNS i regulaciju autonomne funkcije. Periferni živci također su dobro karakterizirani kod ozljeda i bolesti. Tradicionalno, disfunkcija perifernih živaca uključuje periferne neuropatije, ozljede perifernih živaca i neuromuskularne poremećaje, kao što su amiotrofična lateralna skleroza, mišićna distrofija, miastenija gravis i spinalna mišićna atrofija.

Posljednjih godina pojavilo se polje neuroznanosti o raku i istaknulo ulogu živaca izvan tradicionalnih bolesti perifernih živaca i na niz drugih organskih sustava.1,2 Živci se pojavljuju kao promotori rasta i širenja raka i iako njihovi mehanizmi djelovanja trebaju kako bi se u potpunosti razjasnilo, čini se da živci stimuliraju različite signalne putove u stanicama raka i drugim staničnim komponentama mikrookruženja tumora (TME).1,3 Osim tumorskih stanica i stromalnih stanica, imunološke stanice su glavna komponenta u TME i također međusobno djeluju sa živcima i inervacijom tumora, što bi se sada trebalo smatrati obilježjem raka.3 Šire gledano, živci se sve više opisuju zbog svojih regulatornih funkcija u imunitetu i upalama. Bolesti od upalne bolesti crijeva4 do endometrioze5 imaju neuralne etiologije, barem djelomično. Zanimljivo je da se uloga živaca u poticanju staničnog rasta i diseminacije dugo povezivala s regeneracijom životinja, gdje su živci neophodni za rekonstituciju izgubljenih dijelova tijela,6 a nedavno proširenje koncepta ovisnosti živaca s regeneracije na rak i imunitet su važna prekretnica.7

U ovom pregledu nastojimo ponuditi perspektivu oslobađajuće biologije i uloge živaca izvan živčanog sustava u zdravlju i bolesti. Najprije ćemo istaknuti trenutno znanje o ovisnosti živaca u regeneraciji i sve većoj ulozi živaca u raku i imunitetu. Iznenađujuće sličnosti u živčanim aktivnostima između raka, regeneracije i imuniteta naglašavaju trofički utjecaj živaca i sugeriraju da je ciljanje živaca i neuro signalizacija obećavajući terapijski pristup za liječenje raznih ljudskih bolesti.

2|OVISNOST REGENERACIJE O ŽIVCIMA

2.1|Uloga živaca u regeneraciji

Uključenost živaca u regeneraciju udova prvotno je otkrivena kod daždevnjaka, koji ima izvanrednu osobinu regeneracije dodataka (udova i repa) nakon amputacije. Počevši od formiranja staničnog pupoljka, zvanog blastema, regeneracija ekstremiteta i repa događa se u samo nekoliko tjedana i zahtijeva infiltraciju živaca u blastemu. Denervacija batrljka sprječava nastanak i rast blastema, au nedostatku živaca umjesto regeneracije dolazi do jednostavnog cijeljenja rane. Ovisnost živaca u regeneraciji prvi put je prijavljena sredinom 19. stoljeća6 u kontekstu regeneracije udova daždevnjaka, a kasnije se pokazalo da se odnosi i na tkiva osim dodataka i drugih vrsta. U regeneraciji amfibijske leće, živčane mrežnice i prednjeg mozga, regeneracija se može dogoditi samo u prisutnosti projekcija olfaktornog živca.8

Kod riba, peraja i mrena regeneracija također zahtijeva inervaciju za stvaranje regenerativnog blastema i progresivnu rekonstituciju potpuno funkcionalne strukture.8-10 Kod sisavaca su živci potrebni za regeneraciju srca putem stimulacije rasta matičnih stanica ,11 i kod regeneracije vrha prstiju (ostatak regeneracije ekstremiteta kod vodozemaca), denervacija također blokira regeneraciju.12,13

2.2|Molekularne osnove za ovisnost živaca u regeneraciji

Razumijevanje uključenosti živaca u regeneraciju na molekularnoj razini uvelike tek treba razjasniti.

S jedne strane, blastemske stanice proizvode neurotrofne faktore koji privlače živce u regenerativnoj strukturi, as druge strane, živci oslobađaju različite mitogene čimbenike i neurotransmitere koji stimuliraju neuro signalizaciju u blastemskim stanicama. Pokazalo se da neuregulin i čimbenik rasta živaca (NGF) olakšavaju inervaciju tijekom regeneracije srca11, au regeneraciji vrha prstiju, mehanizam posredovan Wnt, neophodan je za privlačenje živaca koji potiču rast stanica blasteme.13 Imunološke stanice, a posebno makrofagi, također mogu pridonijeti na privlačenje živaca blastemi. Makrofagi izlučuju neurotrofne čimbenike koji mogu stimulirati izrastanje živaca,14 i čini se da je ovaj mehanizam uključen u regeneraciju.15

Važno je da se pokazalo da rastući živci izlučuju niz faktora rasta i neurotransmitera kroz živčane završetke. Transferin,16 tvar P,17 faktori rasta fibroblasta (FGFs) i koštani morfogenetski protein2 (BMP2),18 čimbenik rasta trombocita (PDGF) i onkostatin,19 kao i morfogenetski faktor nAG (determinanta proksimodistalnog položaja)20, 21 se pokazalo da ih svi živčani završeci oslobađaju tijekom regeneracije i aktivno stimuliraju rast regenerata. Živci također induciraju prekomjernu ekspresiju histon deacetilaze 1 (HDAC1) koja doprinosi proliferaciji regenerativnih stanica.22 Denervacija uzrokuje uskraćivanje gore navedenih molekula koje otpuštaju živci, što rezultira oštećenjem ili snažnim smanjenjem regenerativnih kapaciteta. Treba napomenuti da ovaj popis trofičkih faktora koje oslobađaju živci vjerojatno nije iscrpan, s drugim molekularnim igračima koji će vjerojatno tek biti otkriveni.

Važno je da se u molekularnim mehanizmima ovisnosti o živcima treba uzeti u obzir stanična složenost živaca. Doista, periferni živci nisu samo izgrađeni od neurona, već uključuju i potporne Schwannove stanice, koje su također uključene u stimulirajući učinak živaca na regeneraciju izravnom proizvodnjom i otpuštanjem trofičkih faktora kao što je PDGF.19-21

2.3|Živci kao izvor matičnih/progenitorskih stanica

Osim otpuštanja molekula živčanim završecima u stanicama blastema, nedavno je otkriven važan mehanizam ovisnosti živaca u regeneraciji. U regeneraciji vrhova prstiju i popravku kože, periferni živci osiguravaju spremnik mezenhimalnih prekursorskih stanica koje izravno doprinose regeneraciji.23 Mezenhimalne prekursorske stanice izvedene iz neuralnog grebena u endoneuriju mogu migrirati u blastem i kasnije evoluirati u progenitore neneralnih stanica, pridonoseći rast i diferencijacija blastema, a posebno stvaranje kostiju.23

Slično tome, živčane mezenhimalne stanice izvedene iz živčanog grebena doprinijele su dermisu tijekom zacjeljivanja kožnih rana.23 Ovi nalazi podupiru model u kojem periferni živci izravno doprinose stanicama prekursorima za promicanje popravka i regeneracije ozlijeđenih tkiva.

Zajedno, živci ne samo da stimuliraju regeneraciju kroz parakrine molekularne interakcije, već također mogu pružiti izvor stanica prekurzora koje izravno doprinose regeneraciji. Ova dvostruka funkcija živaca stavlja ih u središnju ulogu kao orkestratora za stanične i molekularne interakcije tijekom regeneracije i, kao što ćemo opisati u sljedećem odjeljku, postoje snažne sličnosti između uloge i mehanizma djelovanja živaca u regeneraciji i raku (Slika 1).

3|ULOGA ŽIVCA U RAKU

3.1|Važnost živaca kod raka

Prethodne studije ukazale su na ekspresiju i uključenost neurotrofnih čimbenika rasta, kao što su NGF24 i drugi neurotrofini,25 kao i signalizaciju neurotransmitera26 u rastu tumora. Perineuralna invazija (invazija živaca stanicama raka) poznata je već nekoliko godina,27 no uloga živaca u tumorigenezi nije bila priznata sve do nedavno. Zajednica oboljelih od raka ignorirala je ovisnost živaca u regeneraciji unatoč demonstracijama, izvedenim još 1950-ih, da denervacija može dovesti do usporavanja ili čak zaustavljanja rasta tumora kod raka vrata maternice,28 feokromocitoma29 i transplantiranih tumora kod miševa.30 Međutim, istraživanja raka o ulozi živaca ubrzala su se 2013. kada je objavljen utjecaj denervacije na razvoj raka prostate.31 Autori su otkrili da denervacija simpatičkih (adrenergičkih) i parasimpatičkih (kolinergičkih) živaca smanjuje i progresiju tumora i stvaranje metastaza u miša. Beta-adrenergička i kolinergička signalizacija u tumorskim stanicama, vjerojatno aktivirana oslobađanjem noradrenalina i acetilkolina iz simpatičkih, odnosno parasimpatičkih živaca, rezultirala je stimulacijom beta-adrenergičkih i kolinergičkih receptora i u konačnici dovela do rasta i širenja tumora prostate.31 U U zasebnoj studiji, simpatički živci također su pokazali da su induktori angio-metaboličkog prekidača, kroz otpuštanje noradrenalina, što rezultira vaskularizacijom tumora prostate, čime se potiče ukupni rast i širenje tumora.32

Zanimljivo je da je ova ovisnost o živcima kod raka prostate objasnila dugo uočenu činjenicu da su muškarci s ozljedama leđne moždine imali manju incidenciju raka prostate,33 jer ozljeda leđne moždine izaziva funkcionalnu denervaciju, a ključna važnost neuralne signalizacije kod raka prostate sada je priznata. .34 Sprječavanje infiltracije simpatičkih i parasimpatičkih živaca u prostatu, ili ciljanje njihovih signalnih putova, sada se procjenjuje u kliničkim ispitivanjima s beta-blokatorima (antagonistima beta-adrenergičkih receptora).34 Postojeće epidemiološke studije sugerirale su da uporaba beta-blokatora mogli bi smanjiti smrtnost kod raka prostate.35 Zanimljivo je da kliničke posljedice uloge živaca u raku nadilaze liječenje, budući da se živci također mogu koristiti za identifikaciju po život opasnih karcinoma prostate (koji zahtijevaju agresivne terapijske intervencije) od indolentnih karcinom prostate (koji zahtijeva samo aktivno praćenje). Infiltracija živaca doista je veća kod visokorizičnog raka prostate u usporedbi s niskorizičnim rakom prostate31, a nedavno se pokazalo da je perineuralna invazija, koja je povezana s infiltracijom živaca, neovisni prediktor metastatske progresije kod raka prostate.36

Osim toga, budući da se živčana debla u prostati mogu promatrati pomoću magnetske rezonancije (MRI), gustoća živaca određena MRI-om mogla bi biti neinvazivan način za prepoznavanje agresivnih karcinoma prostate u vrijeme postavljanja dijagnoze.37 Stoga, u kliničkom smislu, živci uključivanje se može koristiti za utvrđivanje prognoze raka, predviđanje ishoda pacijenta i u liječenju za sprječavanje ili ometanje neuronske signalizacije. Kao što će biti opisano u nastavku, također je vjerojatno da se ovi nalazi i kliničke posljedice u raku prostate mogu proširiti na druge, ako ne i sve ljudske tumore.

Nakon raka prostate, stimulirajući učinak živaca u tumorigenezi prijavljen je kod raka želuca. Kod raka želuca, na temelju kirurške i kemijske denervacije, pokazalo se da je vagalni živac neophodan za inicijaciju i napredovanje tumora.38 Eksperimenti denervacije, kao i uporaba inhibitora ili molekularnog ciljanja protiv kolinergičke signalizacije, pokazali su ulogu parasimpatičkih živaca u promicanje raka želuca.38,39 Zanimljivo je da je dokazana povratna petlja u kojoj stanice želučanog tumora proizvode i otpuštaju NGF za promicanje inervacije tumora, a zauzvrat, kolinergičko signaliziranje aktivira proliferaciju i širenje matičnih stanica raka želuca kroz Yap- i Wnt-posredovani putovi.39

U karcinomu bazalnih stanica kože, kirurška ablacija osjetnih živaca u folikulima dlake suzbija stvaranje tumora, a osjetni živci stimuliraju proliferaciju matičnih stanica putem mehanizma koji uključuje aktivaciju hedgehog signalizacije izvedene iz živaca.40 Važno je da je ovo pokazalo da stimulirajuća uloga živaca kod raka nije ograničeno na autonomne živce (simpatički i parasimpatički), već su uključeni i osjetni živci.

Čini se da je razvoj raka gušterače pod uravnoteženim neuralnim utjecajem gdje senzorni41,42 i simpatički živci43 stimuliraju rast stanica raka gušterače, putem receptora za neurokinin i beta-adrenergičke signalizacije, dok parasimpatički živci suzbijaju rast raka putem kolinergičke signalizacije.44 U regulacija srčane aktivnosti, pozitivna naspram negativne vrste regulacije simpatičkih naspram parasimpatičkih živaca dobro je utvrđena,45 a isti princip suprotnih neuralnih učinaka također može biti primjenjiv u progresiji raka. Treba napomenuti da su i gustoća i veličina živca povećani kod raka gušterače, a te promjene mogu biti od interesa kao prognostički biomarkeri.46

Kod raka dojke također je u igri različit utjecaj simpatičke naspram parasimpatičke inervacije. Korištenjem genetske manipulacije kod miševa, rast i progresija raka dojke bili su ubrzani nakon stimulacije simpatičkih živaca u tumorima dojke, ali su smanjeni nakon stimulacije parasimpatičkih živaca.47 Također je došlo do povećane i smanjene gustoće simpatičkih živaca u tumorima povezanih s lošim kliničkim ishodima i u korelaciji s većom ekspresijom molekula imunoloških kontrolnih točaka.47 Ovi podaci pokazuju da, slično kao kod raka gušterače, različiti tipovi živaca mogu imati različit, a moguće i suprotan, utjecaj na razvoj tumora dojke; morat će se razjasniti odnosi li se to na druge vrste raka

Iako se rak mozga javlja u CNS-u, dokazan je utjecaj neurona na razvoj raka mozga. Pokazalo se da neuronske stanice potiču rast glioma oslobađanjem sinaptičkog proteina neuroligina-3 (NLGN3) koji stimulira proliferaciju stanica glioma putem signalnog puta PI3K-mTOR.48

Oslobađanje NLGN3 stimulira neuralna aktivnost48 i može se ciljano usmjeriti na životinjskim modelima kako bi se smanjio razvoj stanica glioma.49 Oslobađanje drugih proteina, poput pleiotrofina iz živčanih stanica, može potaknuti invaziju stanica glioma50, a zauzvrat, stanice glioma također mogu utjecati aktivnost neurona.51 Jedan mehanizam koji povezuje rak mozga i sinaptičku signalizaciju ovisi o prisutnosti pokretačkih mutacija u genu PI3K, povlačeći važnu vezu između genomske nestabilnosti raka i aktivacije živčanih signala.52 Ove studije raka mozga proširuju demonstraciju da su neuronske stanice i makromolekule bitne kod raka i da bi mogle biti ciljane u budućim tretmanima.

3.2|Mozak kao mogući izvor tumorskih progenitorskih stanica

Nedavna studija otkrila je da neke neuralne pretečke stanice proizvedene u subventrikularnoj zoni — neurogenom području mozga — mogu prijeći krvno-moždanu barijeru i izaći u cirkulaciju.53 Te se stanice zatim mogu infiltrirati i boraviti u tumoru prostate gdje stvaraju nove adrenergičke neurone koji doprinose stimulaciji rasta i širenja raka prostate.53 Ova nova paradigma, prema kojoj je mozak izvor progenitorskih stanica koje sudjeluju u progresiji tumora, slična je nedavnim otkrićima u području regeneracije koja ukazuje na periferne živaca kao izvora mezenhimalnih matičnih i progenitorskih stanica koje sudjeluju u izrastanju regenerata.23

3.3|Uloga živaca u imunitetu i upali raka

Smatra se da je komunikacija između živaca i imunoloških stanica uključena u imunitet i upalu raka. Neuroimune interakcije, od živčanog do imunološkog sustava i obrnuto, dobro su utvrđene,54 i njihov utjecaj na napredovanje raka je pregledan.55 Nisu samo različite neuro signalizacije, a posebno adrenergičke signalizacije, neophodne za stvaranje imunoloških stanica iz koštane srži,56 ali također infiltracija i aktivacija imunoloških stanica u TME može biti vođena adrenergičkom signalizacijom i pridonijeti metastazama.26 Interakcija između inervacije i upale također je ilustrirana činjenicom da živac vagus modulira memorijske T stanice, što rezultira inhibicijom rasta supresorskih stanica izvedenih iz mijeloida u slezeni i poticanjem napredovanja raka putem supresije citotoksičnih T stanica.57 Zajedno, u smislu neuroimunih interakcija kod raka, čini se da je samo vrh ledenog brijega. istraženo do danas, au nadolazećim bi se godinama ovo područje istraživanja trebalo znatno proširiti.

Sve u svemu, pojavljuje se uloga živaca u raku i rezultirajuće terapijske posljedice, uz zapanjujuće sličnosti između regulatornog utjecaja živaca na regeneraciju i raka (Slika 1). Treba napomenuti da također postoje razlike u ulozi živaca u regeneraciji naspram raka, jer ravnoteža između stimulativnih i inhibitornih neuralnih učinaka nikada nije opisana u regeneraciji. Jesu li dvostruke uloge živaca u regeneraciji nisu opisane zato što ne postoje ili zato što je to do sada propušteno, ostaje da se razjasni. U svakom slučaju, koncept ovisnosti živaca u regeneraciji sada je proširen na rak, a osim karcinoma opisanih gore, inervacija TME-a je prijavljena u sve većem broju zloćudnih bolesti, kao što su štitnjača (58) i jednjak (59). Rak.

4|ULOGA ŽIVCA U UPALAMA I IMUNITETU

4.1|Neuroimunologija

Neuroimunologija se primarno usredotočila na CNS i povezane neuroupalne poremećaje, kao što je multipla skleroza, kao i na ulogu neuroimunih interakcija u neurodegenerativnim i neuropsihijatrijskim bolestima.58 Neuroimune interakcije u CNS-u mogu imati i štetne učinke i ulogu u normalnom razvoju mozga i oporavak od traume. Multipla skleroza klasičan je primjer štetnih učinaka nenormalne imunološke aktivacije, u kojoj limfociti T i drugi upalni medijatori napadaju mijelinsku ovojnicu u CNS-u.59 Neuroimune interakcije u CNS-u protežu se na mikrogliju i sustav komplementa, s ulogama u neurodegenerativnim poremećajima , uključujući Alzheimerovu bolest.60 U novije vrijeme, proučavanje neuroimunih interakcija povezanih sa PNS-om došlo je u prvi plan.61

4.2|Unakrsni razgovor između perifernih neurona i imunoloških stanica

Za razliku od onkologije, istraživanja gastrointestinalnog (GI) trakta odavno priznaju ulogu neurona, uključujući one crijevnog živčanog sustava (ENS), u odabranim gastroenterološkim bolestima, kao što je upalna bolest crijeva (IBD), i služi za ilustraciju opća načela relevantna za perifernu neuroimunologiju.4 GI trakt je karakteriziran gustom, složenom mrežom živaca i neurona koji koordiniraju fiziološke funkcije crijeva.62 Osim toga, GI trakt je prepun raznih imunoloških stanica koje su u interakciji sa živcima i neuronima . Neuroimuni prijelaz u crijevima ključan je za održavanje normalne fiziologije i homeostaze, kao i uključenost u razne poremećaje crijeva uključujući infekciju, alergiju na hranu i IBD.63

U crijevima su ENS neuroni i neuriti isprepleteni i komuniciraju s imunološkim stanicama uključujući makrofage. Jedna premisa za fiziologiju crijeva je da i imunološke stanice i neuroni osjećaju opasnost i komuniciraju jedni s drugima. PNS i imunološki sustavi služe kao stražari za opasne patogene, štetne agense i druge podražaje. Slika 2 ilustrira jednostavan, pragmatičan pogled na homeostazu i poremećenu biologiju. Slika 2A prikazuje homeostatsko crijevo s tolerogenom komunikacijom između neurona i imunoloških stanica. Tolerogeno stanje označavamo oznakama I0 ili N0. Kada neuroni i/ili imunološke stanice prime upalni podražaj, pretvaraju se u upalno stanje koje opisujemo kao I1 ili N1. Ako je upalni podražaj kratak ili beznačajan, neuroni i imunološke stanice mogu se vratiti na početnu vrijednost i homeostazu. Ali inače počinje početno preuređenje i inicijacija bolesti.

Kako bolest napreduje, imunološke stanice imaju veliku ulogu u pokretanju upale i napredovanju bolesti i mogu regrutirati dodatne neurone u bolesno stanje kao na slici 2B. Kako bolest dalje napreduje i može se liječiti, na primjer, anti-TNF agensima, imunološke stanice se vraćaju u stanje I0, ali ako se aberacija crijevnog neurona ne riješi, neuroni bi mogli dovesti imunološke stanice natrag u aktivirano stanje I1 kao što je prikazano na slici 2C. Aktivacija neuralnih protuupalnih puteva mogla bi imati potencijal za liječenje IBD-a koji je otporan na druge, prvenstveno imunološke, tretmane.

Neuroni ENS-a koji utječu na imunološke stanice crijeva uključuju intrinzične primarne aferentne neurone, vazoaktivne intestinalne peptidne neurone koji se projiciraju na sluznicu i kolinergičke neurone koji utječu na makrofage u vanjskim slojevima mišića.62 Kanonski enterički neuropeptidi, kao što je peptid povezan s genom kalcitonina, i neurotransmiter putevi, uključujući kolinergičke, utječu na imunološke stanice s protuupalnim potencijalom.61 Acetilkolin je važan neurotransmiter za komunikaciju između vanjskih/unutarnjih neurona i ENS-a do imunoloških stanica. Muskarinski GPCR-ovi i ionski kanali upravljani nikotinskim ligandima izražavaju se u različitim obrascima kroz podskupine neurona i imunoloških stanica omogućujući specifičnu signalizaciju. Izražava se na više tipova neurona, a posebno na perifernim živcima uključujući ENS. Nekoliko pretkliničkih studija potvrdilo je terapeutski potencijal ciljanja protuupalnih učinaka posredovanih alfa 7 nikotinskim acetilkolinskim receptorom kroz modulaciju proupalnih citokina.64 Sama ili u kombinaciji, modulacija neuropeptida i/ili neurotransmitera može obnoviti neuroimunu homeostazu s potencijalnim protuupalnim prednostima za IBD .

Izvan gastrointestinalnog sustava, neuroimuni razgovor ima široku ulogu u održavanju tolerogenog stanja, kao i čimbenik u raznim bolestima. Uloga PNS-a i imunološkog sustava kao stražara za opasne signale uobičajena je kod barijernih tkiva, uključujući kožu, prepunu imunoloških stanica, nociceptora i senzornih neurona koji služe za otkrivanje raznih upozorenja na opasnost. Urođene limfoidne stanice i PNS komuniciraju i određuju stanje rezidentnih imunoloških stanica, uključujući makrofage i fibroblaste.65 Zapravo, čini se da neuroimune interakcije igraju temeljnu ulogu u psorijazi, kroničnoj upalnoj bolesti kože, uključujući disfunkciju nociceptivnih neurona.66 Neuroimune interakcije u bolesti nisu ograničene na kožu i GI sustav. Na primjer, PNS igra važnu ulogu u patofiziologiji endometrioze, kroničnog iscrpljujućeg stanja.67 Osjetni živci koji okružuju i inerviraju endometrijske lezije ne samo da pokreću kroničnu i iscrpljujuću bol povezanu s endometriozom, već također pridonose fenotipu pro-rasta lučenje neurotrofnih faktora i interakcija s okolnim imunološkim stanicama.

5|ZAKLJUČAK: KLINIČKI PRIJEVOD U NASTANJU

Uloga živčanog sustava u zdravlju i bolestima se širi, a nova istraživanja neuroznanosti ljudskih bolesti otvaraju novu granicu u biomedicini. Od regeneracije do raka, imuniteta i više od toga, bolje razumijevanje uloge koju ima živčani sustav kao dirigent orkestra staničnog i tkivnog rasta i diferencijacije trebalo bi ocrtati nove puteve za upravljanje ljudskim zdravljem i bolestima.

Terapeutski prijevod neuroznanosti o raku već se pojavljuje s ciljanjem signalizacije adrenergičkih i kolinergičkih neurona u TME-u, što se pokazalo učinkovitim u smanjenju progresije tumora in vivo,31,38,43,44 ali postojeći eksperimentalni i klinički dokazi sada trebaju biti ispitan u kliničkim ispitivanjima. Neka su klinička ispitivanja već dovršena, a još ih je na putu o upotrebi beta-blokatora za ciljanje adrenergičkih signala kod raka.

Kod raka dojke, β-blokatori su smanjili biomarkere metastaza u fazi II randomiziranog ispitivanja68 i inhibirali progresiju raka sa smanjenom smrtnošću pacijenata.69 Također treba napomenuti da su, u ovoj fazi, prijavljene neurosignalne aktivnosti u raku uglavnom adrenergičke i kolinergičke, ali ne treba podcijeniti potencijalnu ulogu drugih neurosignalnih putova. Na primjer, dopaminski receptor D2 korelira s prognozom raka želuca70, a repozicioniranje agonista dopaminskih D2 receptora može poboljšati kemoterapiju i liječiti koštane metastatske tumore71; stoga se dopamin i njegova signalizacija također pojavljuju kao valjane mete kod raka. Osim slabljenja neuronske signalizacije, još jedan obećavajući pristup je ciljanje neurotrofnih čimbenika rasta kako bi se spriječila inervacija tumora.72 Dokazano je da blokiranje antitijela protiv NGF24 i drugih neurotrofnih čimbenika rasta,25 ili farmakološki inhibitori njihovih receptora tirozin kinaze Trk39,43,44 inhibiraju progresiju tumora, a učinak strategija protiv neurotrofnih čimbenika rasta također se proteže na inhibiciju boli izazvane rakom.73 Bol je ozbiljan problem u onkologiji, a perspektiva istovremenog ciljanja na progresiju raka i boli raka ciljanjem na neurotrofne čimbenike rasta i njihovi signalni putovi su posebno atraktivni.

Osim terapije, drugo obećavajuće područje za neuroznanost raka je prognoza tumora. Određivanje ishoda tumora u vrijeme postavljanja dijagnoze sve je važnije za izbor liječenja i segmentaciju pacijenata, a kako je infiltracija živaca u TME povezana s agresivnošću tumora,31,46,74,75 procjena gustoće živaca može postati dio rutinske kliničko-patološke analize u onkologiji, kao i sve veću korisnost slikovnog snimanja, osobito kod raka prostate.37 Slično tome, neurotrofni čimbenici rasta i njihovi receptori prekomjerno su izraženi u ljudskim tumorima,76-79 a također bi mogli biti od vrijednosti u kliničkoj patologiji raka . Treba napomenuti da je ekspresija neurotrofnih faktora rasta povezana s prognozom raka kod pasa i stoga se vrijednost kvantificiranja neurotrofnih faktora rasta u kliničkoj patologiji može primijeniti i na veterinarsku onkologiju.80

Zaključno, klinički prijevod koji se trenutno pojavljuje u područjima neuroznanosti o raku i oslobađajuće biologije vjerojatno će utrti put daljnjem kliničkom razvoju imuniteta, upala, raka i regenerativne medicine. Štoviše, živčani sustav, posebice mozak, integracijsko je središte spoznaje, emocija i društvenih interakcija. Dešifriranje psiholoških mehanizama uključenih u tjelesno zdravlje već je bilo pionirsko,81 i može se očekivati ​​da bi nedavni razvoj neuroznanosti koji smo ovdje opisali također mogao dovesti do boljeg razumijevanja doprinosa neurofizioloških, kognitivnih i društvenih inputa. u ljudskom zdravlju i bolestima.

ZAHVALA

Sa zahvalnošću zahvaljujemo na snažnim raspravama s Grazijom Piizzi koje su dovele do koncepata prikazanih na slici 2.

SUKOB INTERESA

Pearl S. Huang i John A. Wagner zaposlenici su tvrtke Cygnal Therapeutics i mogu posjedovati dionice i/ili dioničke opcije. Hubert Hondermarck je član Znanstvenog savjetodavnog odbora tvrtke Cygnal Therapeutics.

AUTORSKI PRILOZI

Svi su autori surađivali na radu i ponudili značajne revizije i odobrenje konačne verzije.

REFERENCE

1. Faulkner S, Jobling P, March B, Jiang CC, Hondermarck H. Neurobiologija tumora i rat živaca kod raka. Cancer Discov. 2019;9(6):702-710.

2. Monje M, BornigerJC, D'Silva NJ, et al. Putokaz za novo polje neuroznanosti raka. Ćelija. 2020;181(2):219-222.

3. Gillespie S, Monje M. Neuralna regulacija raka. Ann Rev Cancer Biol. 2020;4:371-390. https://doi.org/10.1146/annurevcancerbio-030419-033349

4. Stavely R, Abalo R, Nurgali K. Ciljanje crijevnih neurona i pleksitisa za liječenje upalne bolesti crijeva. Curr Ciljevi lijekova. 2020;21(14):1428-1439.

5. Berkley KJ, Rapkin AJ, Papka RE. Bolovi endometrioze. Znanost. 2005;308:1587-1589.

6. Todd TJ. O procesu razmnožavanja pripadnika vodenog daždevnjaka. QJ Sci Književnost Umjetnost. 1823;16:84-96.

7. Boilly B, Faulkner S, Jobling P, Hondermarck H. Ovisnost živaca: od regeneracije do raka. Stanica raka. 2017;31(3):342-354.

8. Goss RJ. Načela regeneracije. Academic Press; 1969. godine.

9. Geraudie J, Singer M. Potreba za odgovarajućom opskrbom živcima za regeneraciju amputirane prsne peraje u teleost Fundulus. J Exp Zool. 1985;234:367-374.

10. Simoes MG, Bensimon-Brito A, Fonseca M, et al. Denervacija oštećuje regeneraciju amputiranih peraja zebrice. BMC Dev Biol. 2014;14:49.

11. Mahmoud A, O'Meara C, Gemberling M, et al. Živci reguliraju proliferaciju kardiomiocita i regeneraciju srca. Dev Cell. 2015;34:387-399.

12. Rinkevich Y, Montoro DT, Muhonen E, et al. Klonska analiza otkriva uloge ovisne i neovisne o živcima u održavanju i regeneraciji tkiva stražnjih udova sisavaca. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111:9846-9851.

13. Takeo M, Chou WC, Sun Q, et al. Aktivacija Wnt u epitelu nokta spaja rast nokta s regeneracijom prstiju. Priroda. 2013;499:228-232.

14. Yin Y, Cui Q, Li Y, et al. Čimbenici koji potječu iz makrofaga stimuliraju regeneraciju vidnog živca. J Neurosci. 2003;23(6):2284-2293.

15. Godwin JW, Pinto AR, Rosenthal NA. Makrofagi su potrebni za regeneraciju udova odraslog daždevnjaka. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110:9415-9420.

16. Mescher AL, Connell E, Hsu C, Patel C, Overton B. Transferrin je neophodan i dovoljan za neuralni učinak na rast u regeneracijskim blastemama udova vodozemaca. Razlika u razvoju razvoja. 1997;39:677-684.

17. Smith MJ, Globus M, Vethamany-Globus S. Ekstrakti živaca i tvar P aktiviraju signalni put fosfatidilinozitola i mitogenezu u regeneratima prednjih ekstremiteta tritona. Dev Biol. 1995;167:239-251.

18. Satoh A, Makanae A, Nishimoto Y, Mitogawa K. FGF i BMP izvedeni iz ganglija dorzalnog korijena reguliraju indukciju blastema u regeneraciji ekstremiteta kod Ambystoma mexicanum. Dev Biol. 2016;417:114-125.

19. Johnston AP, Yuzwa SA, Carr MJ, et al. Za regeneraciju vrha prsta sisavaca potrebni su prekursori dediferenciranih Schwannovih stanica koji luče parakrine faktore. Matične stanice stanica. 2016;19(4):433-448.

20. Kumar A, Godwin JW, Gates PB, Garza-Garcia AA, Brockes JP. Molekularna osnova za nervnu ovisnost regeneracije udova kod odraslog kralježnjaka. Znanost. 2007;318:772-777.

21. Grassme KS, Garza-Garcia A, Delgado JP, et al. Mehanizam djelovanja izlučenog prednjeg gradijentnog proteina tritona. PLoS jedan. 2016;11(4):e0154176.

22. Wang MH, Wu CH, Huang TY, et al. Nervno posredovana ekspresija histonskih deacetilaza regulira regeneraciju udova u aksolota. Dev Biol. 2019;449(2):122-131.

23. Carr MJ, Toma JS, Johnston APW, et al. Prekursorske stanice mezenhima u odraslim živcima pridonose popravku i regeneraciji tkiva sisavaca. Matične stanice stanica. 2019;24(2): 240-256.e9.

24. Adriaenssens E, Vanhecke E, Saule P, et al. Čimbenik rasta živaca potencijalna je terapijska meta kod raka dojke. Cancer Res. 2008;68(2):346-351.

25. Vanhecke E, Adriaenssens E, Verbeke S, et al. Neurotrofični čimbenik i neurotrofin -4/5 iz mozga eksprimirani su u raku dojke i mogu se ciljano inhibirati preživljavanje tumorskih stanica. Clin Cancer Res. 2011;17(7):1741-1752.

26. Sloan EK, Priceman SJ, Cox BF, et al. Simpatički živčani sustav inducira metastatski prijelaz u primarnom raku dojke. Can Res. 2010;70:7042-7052.

27. Liebig C, Ayala G, Wilks JA, Berger DH, Albo D. Perineuralna invazija kod raka: pregled literature. Rak. 2009;115(15):3379-3391.

For more information:1950477648nn@gmail.com