Propustljivo crijevo i crijevni mikrobiom u sepsi Ciljevi istraživanja i liječenja

I propusna crijeva (defekt barijere na površini crijeva) i crijevna disbioza (promjena u populaciji crijevnih mikroba) svojstveni su sepsi. Dok sama sepsa može uzrokovati disbiozu, disbioza može pogoršati sepsu. Sindrom propusnog crijeva odnosi se na stanje u kojem postoji povećana crijevna propusnost koja omogućuje translokaciju mikrobnih molekula iz crijeva u krvotok. To nije samo simptom zahvaćenosti probavnog sustava, već i temeljni uzrok koji se razvija neovisno, a njegova se prisutnost može prepoznati otkrivanjem u krvi lipopolisaharida i (1→3)- -D-glukana (glavni komponente crijevne mikrobiote). Disbioza crijeva posljedica je smanjenja nekih bakterijskih vrsta u crijevnom mikrobiomu, kao posljedica defekta imuniteta crijevne sluznice, uzrokovanog hipoperfuzijom crijeva, apoptozom imunoloških stanica i nizom crijevnih neuro-humoralnih imunoloških odgovora. Smanjenje broja bakterija koje proizvode kratkolančane masne kiseline moglo bi promijeniti crijevne barijere, dovodeći do translokacije molekula patogena u cirkulaciju gdje uzrokuje sustavnu upalu. Čak bi se i crijevne gljivice mogle povećati kod pacijenata sa sepsom, iako to nije dosljedno uočeno u mišjim modelima sepse, vjerojatno zbog duljeg trajanja sepse, a također i zbog upotrebe antibiotika kod pacijenata. Probavni mikrobiom koji se djelomično sastoji od bakteriofaga također se može otkriti u sadržaju crijeva koji se može razlikovati između sepse i normalnog domaćina. Ove promjene disbioze crijeva u cjelini mogu biti zanimljiva meta za pomoćne terapije sepse, npr. fekalnom transplantacijom ili probiotičkom terapijom. Ovdje se spominju trenutačne informacije o propusnom crijevu i crijevnoj disbiozi zajedno s potencijalnim biomarkerima, novim strategijama liječenja i budućim temama istraživanja.

dobrobiti dodatka cistanche-liječe zatvor

Uvod

Sepsa je čest sindrom s visokim mortalitetom i morbiditetom [1]. Unatoč nedavnom smanjenju stope smrtnosti od sepse, sepsa i dalje predstavlja približno 20% globalnih smrtnih slučajeva, s nevjerojatnih 60% stope smrtnosti u bolesnika sa septičkim šokom [2,3]. Bakterijska infekcija je najčešći uzrok sepse, ali većina kliničkih manifestacija teških infekcija uzrokovanih bakterijama, gljivicama, virusima i parazitskim infekcijama, kao što su leptospiroza, aspergiloza, sindrom denga šoka i teška malarija, iznenađujuće su slične, i uključuju kardiovaskularnu disfunkciju, koja rezultira niskim krvnim tlakom i slabom prokrvljenošću tkiva, oštećenje bubrega, što rezultira anurijom, i plućnu disfunkciju, koja rezultira hipoksemijom [4-7]. Ove sličnosti upućuju na moguće djelovanje prevladavajućeg urođenog imunološkog odgovora, tj. brzog imunološkog odgovora, a ne adaptivnog imuniteta, tj. kasnog specifičnog odgovora [8]. Uloga mikrobnih molekula koje domaćin ne proizvodi (molekularni obrasci povezani s patogenom [PAMP]) i molekula iz stanica domaćina (molekularni obrasci povezani s oštećenjem [DAMP]) razlikuje se od redovite imunološke homeostaze urođenom imunošću tijekom sepse [9] . Adaptivni imunitet, orkestriran T i B limfocitima, zajedno s antitijelima, jednako je važan [10]. Neki od PAMP-ova i DAMP-ova s ​​izvorima i glavnim receptorima za prepoznavanje uzoraka navedeni su u Tablici 1 [11-13]. Važnost PAMP-ova u sepsi implicira gastrointestinalni trakt kao endogeni spremnik nekoliko skupina organizama, uključujući prokariote, tj. bakterije i arheje, eukariote, tj. gljivice, i viruse, uglavnom bakteriofage, koji se zajedno nazivaju 'crijevna mikrobiota' '. Ovi organizmi su odvojeni od domaćina samo jednim slojem enterocita koji sadrže molekule uskog spoja [14,15]. Tijekom sepse, enterociti doživljavaju hiperpermeabilnost uzrokovanu nekoliko čimbenika, uključujući intestinalnu hipoperfuziju, apoptozu enterocita, sustavnu citokinsku oluju i crijevnu disbiozu, što bi moglo pospješiti translokaciju mikrobnih molekula iz crijeva u sustavnu cirkulaciju. Ovo se često naziva 'propusna crijeva' [16,17], što je čimbenik koji se može povezati s pojačanom sustavnom upalom u nekoliko stanja, bilo s redovitim aktivnostima (energična tjelovježba, velika količina čilija, neki lijekovi i stres). ) [18-20] ili patogenih stanja (autoimune bolesti, infekcije, pretilost i uremija) [21-24]. Postoje razlike u patofiziologiji propusnog crijeva kod ovih bolesti. Na primjer, oštećenje propusnosti crijeva kod sistemskog eritemskog lupusa (česta autoimuna bolest) vjerojatno je posljedica taloženja imunoloških kompleksa u crijevima i štetnih učinaka nekih lijekova, uključujući nesteroidne protuupalne lijekove (NSAID), kortikosteroide i bolest- modificirajući antireumatske lijekove (DMARD) [14]. U međuvremenu, propusna crijeva izazvana stresom rezultat su imunoloških promjena uzrokovanih hormonima stresa s autonomnim živčanim sustavom (os crijeva-mozak) [25], a oba utjecaja lupusa i stresa konačno uzrokuju disbiozu crijeva i propusna crijeva. Povećana propusnost crijeva koja je dovoljno jaka da omogući translokaciju održivih bakterija, a posebno nekih invazivnih bakterija, iz crijeva u sustavnu cirkulaciju, mogla bi biti uzrok sepse, koja se često naziva 'sepsa nastala iz crijeva' [26, 27]. Mikrobiota, lokalni imunitet i cjelovitost u crijevima važni su čimbenici za održavanje crijevnog mikrookruženja; stoga bi manipulacije ovim čimbenicima mogle biti korisne u liječenju sepse. Unatoč sve većem znanju o propusnom crijevu i crijevnoj disbiozi kod sepse, klinički prijevod ovih informacija na pacijente još uvijek je vrlo ograničen. Iako je promjena crijevnih bakterija tijekom sepse dobro poznata, istraživanje promjena uzrokovanih sepsom u gljivicama i virusima u crijevima nedavno je u porastu što bi moglo otkriti nove zanimljive aspekte. Zatim bi prikupljanje aktualnih podataka o ovoj temi moglo potaknuti zanimanje za korištenje nekih parametara i tretmana u stvarnoj kliničkoj praksi. Stoga ovaj pregled sažima potencijalni utjecaj crijevnog mikrobioma, u smislu bakterija, gljivica i virusa, na tijek sepse i istražuje trenutačno predložene pomoćne terapije, uključujući fekalnu transplantaciju ili probiotičku terapiju.

Tablica 1 Uobičajeni PAMP i DAMP u sepsi

Propušteno crijevo dovodi do prisutnosti mikrobnih molekula u sustavnoj cirkulaciji

Jedan sloj epitelnih stanica s površinom od oko 32 m2 oblaže gastrointestinalnu (GI) površinu i drže se zajedno epitelnim čvrstim spojevima (TJ). Ovaj sloj funkcionira kao prvi stupanj intrinzičnog obrambenog sustava sluznice i služi kao selektivna fizička barijera između molekula domaćina i mikroba [28,29]. Kompleks TJ ne dopušta prolaz molekulama većim od 3,6 ˚ A ili 0,6 kDa kroz normalan paracelularni prolaz (prostor između blizine enterocita). Veće molekule transportiraju se kroz epitelne stanice crijeva pomoću nekoliko mehanizama transcitoze, uključujući endocitozu posredovanu klatrinom, mikropinocitozu i endocitozu posredovanu kaveolinom [30,31]. Neke molekule porijeklom iz mikroba, kao što je p-krezol (uremički toksin dobiven iz crijeva, dobiven fermentacijom proteina pomoću crijevnih bakterija), dovoljno su male da prođu kroz normalnu crijevnu barijeru [32], dok su druge molekule, poput lipopolisaharida (LPS) ) iz Gram-negativnih bakterija i (1→3)- -D-glukan (BG) iz gljivica (najobilniji i drugi najzastupljeniji organizmi u crijevima) ili mikrobne DNK, preveliki su da prijeđu barijeru [ 33]. Međutim, iako su velike intaktne bakterijske DNK (tj. genom) s molekularnom veličinom od 100 do 15, 000 parova kilobaza (kbp) (6,5 × 104–9,8 × 106 kDa) preveliki da bi prošli kroz crijevnu barijeru , molekule DNA se brzo razgrađuju u DNA bez bakterija kroz nekoliko procesa (depurinacija i deaminacija) na dijelove veličine približno 100 bp (65 kDa) (tj. slične veličine kao LPS i BG) [34]. Stoga bi detekcija ovih PAMP-ova (LPS, BG i DNA bez bakterija) mogla biti korisna neizravna oznaka propusnog crijeva. Alternativno, oralna primjena ugljikohidrata koji se ne apsorbiraju i njegovo naknadno otkrivanje u krvi ili urinu dobro je poznati izravan test za propusna crijeva [35,36]. Međutim, nužnost oralne primjene i neoštećene crijevne peristaltike ograničava korištenje ovog postupka samo na pacijente koji nisu u stanju smrti.

Lokalna intestinalna ozljeda velike površine ne izaziva iznenađujuće propusnost crijeva, kao što je pokazano kod miševa tretiranih niskom koncentracijom otopine dekstran sulfata (DSS), tvari koja izravno uzrokuje ozljedu TJ-a. Intestinalni simptomi propusnog crijeva napreduju od asimptomatskog do očitog proljeva [37] ili akutnog pankreatitisa s endotoksemijom [38]. Paralelno, PAMP-ovi u visokom obilju otkriveni u serumu, uključujući kod miševa kojima je davan DSS, pokazatelji su propusnih crijeva [39]. Zanimljivo, propusnost crijeva kod miševa kojima je davan DSS može se dokazati testom fluorescein izotiocijanata (FITC)-dekstrana. Kod ljudi je dokazano otkrivanje nekih neapsorpcijskih ugljikohidrata u urinu nakon oralne primjene, čak i bez trbušnih simptoma (proljev ili abnormalna konzistencija stolice) [40], što ukazuje na moguću asimptomatsku propusnost crijeva. Kao takva, trenutna hipoteza je da bi mogla postojati fiziološka propusnost crijeva (propusna crijeva bez značajnih štetnih učinaka)', kao što je uočeno u analizama mikrobioma krvi s prisutnošću DNK iz anaerobnih crijevnih bakterija koje obično nisu prisutne u krvotoku. [34]. Iako je obilje DNK u krvi zdravih kontrolnih miševa vrlo nisko ili se ne može detektirati, procesi amplifikacije DNK koji se koriste u analizi bakterioma mogu detektirati male količine DNK. Značajno je da redoviti proces popravljanja 'fizioloških propusnih crijeva' ne bi trebao uzrokovati crijevnu fibrozu zbog istaknutog svojstva samoobnavljanja enterocita [41]. Međutim, intestinalna fibroza može se razviti u slučaju teške otvorene kronične upale kao što je prijavljeno kod upalne bolesti crijeva (ulcerozni kolitis) [42]. Daljnji mogući dokaz za fiziološko propusno crijevo je otkrivanje serumske GK u nekih zdravih ljudi, posebno s Fungitell testom (Associates of Cape Cod, Inc.), budući da je GK glavna komponenta gljivica koja je strana molekula domaćinu, s normalnim rasponom (manje od 60 pg/ml) koji vjerojatno odražava propusnost crijeva u zdravih pojedinaca (mjerljiva GK u serumu bez štetnog stanja) [17,35,36]. Kao takav, BG je prirodni polisaharid koji se sastoji od uzastopnih dijelova D-glukoze povezanih -(1 u izvorima, kao što je BG iz gljivica sastavljen od →3)-glikozidnih veza s drugim strukturnim varijantama ovisno o -(1→6)- povezane grane iz -(1→3) kralježnice [43]. Proupalni učinci GK, posebno u sinergiji s LPS-om, često se spominju [44-48].

Nasuprot tome, endotoksemija se ne bi trebala otkriti u zdravog domaćina, unatoč mogućoj niskoj razini propusnih crijeva, možda zbog nekoliko LPS neutralizirajućih djelovanja, kao što su deacilacija i defosforilacija acil-oksi-acil hidrolazom odnosno alkalnom fosfatazom [49– 51]. Naime, ne postoji enzimska reakcija za neutralizaciju glukoze [52]. Stoga su LPS i GK u serumu, u nedostatku drugih očitih izvora, zanimljivi biomarkeri propusnih crijeva koji su praktičniji za kliničku upotrebu u usporedbi sa standardnom oralnom primjenom ugljikohidrata. Međutim, razina LPS-a i BG-a u serumu ne ovisi samo o ozbiljnosti propusnog crijeva, već je također u korelaciji s povećanim brojem Gram-negativnih bakterija i gljivica u crijevima. U životinjskim modelima, nekoliko uvjeta dovodi do povećanja Gram-negativnih bakterija (Bacteroides i Proteobacteria) i moguće LPS-a u sadržaju crijeva, uključujući sepsu, DSS-inducirani mukozitis, uremiju, pretilost i primjenu gljivica [39,48,53-55]. ], dok je povećan sadržaj fekalnih gljivica (i GK) u crijevima moguć nakon uzimanja antibiotika, upale crijeva (upalne bolesti crijeva; IBD) i konzumiranja alkohola [44,45,56–58]. Stoga je korištenje stvarnih razina količine LPS-a i glukoze u krvi za određivanje ozbiljnosti propusnog crijeva teško; međutim, mogli bi biti korisni za kvalitativno ukazivanje na oštećenje crijevne barijere.

Promatranje propusnih crijeva nije iznenađujuće nakon akutnog ili kroničnog proljeva bilo kojeg uzroka (infekcija, imunološki posredovane bolesti i DSS) [53,59-61] zbog izravnog oštećenja TJ-a. Međutim, patofiziologija propusnih crijeva izazvanih sustavnom upalom može uključivati ​​propusnost paracelularnih enterocita izazvanu upalom (kao što je prikazano modelima injekcije LPS) [62] i/ili disbiozu crijeva izazvanu stresom [63,64]. Doista, injekcija LPS-a pokreće proizvodnju serumskih citokina, koji mogu utjecati na svaku stanicu u tijelu, uključujući enterocite, a aktivacija citokina pogoršava integritet enterocita, kao što je prikazano smanjenim transepitelnim električnim otporom u enterocitima nakon inkubacije s proupalnim citokinima [65] . Osim toga, neuro-hormonalni poremećaji kao odgovor na stres (i depresiju), osobito povećanje kateholamina, mogu promijeniti bakterijski sastav u crijevima, dijelom zbog kelacije kateholaminskog željeza koja olakšava rast bakterija koje metaboliziraju željezo [66]. ]. Aktivacija crijevnih neurona čimbenicima koji oslobađaju kortikotropin u imunološkim stanicama (makrofagi i mastociti) također može promijeniti mikrobni kontrolni mehanizam u crijevima [67]. Također je zanimljivo primijetiti da postoji ravnoteža imunoloških odgovora, koja se naziva 'protuupalni odgovor', tijekom hiperupalne aktivnosti kod teške sistemske upale, posebno kod sepse, čini se da postoji neravnoteža homeostaze imunološke regulacije izazvati ili hiperupalni septički šok ili iscrpljenost imunološkog sustava (povećana osjetljivost na sekundarnu infekciju) [68-70] koji bi mogli uzrokovati ozljedu enterocita i propusna crijeva, možda, s različitim procesima. Bilo bi zanimljivo više studija na ovu temu.

Učinci cistancetubuloza- Liječite zatvor

Propusna crijeva i crijevna disbioza

Ravnoteža između imunoloških aktivnosti domaćina i mikroorganizama u crijevima dovodi do specifičnih karakteristika crijevne mikrobiote kod različitih domaćina budući da imunološki odgovori temeljeni na genetici i aspekti crijevnog mikrookoliša (dijeta i redovite aktivnosti) mogu biti različiti među pojedincima. Kao takva, promjena imunoloških aktivnosti u domaćinu, zbog starenja, antibiotika, hrane ili nove pojave nekih sistemskih bolesti, može dovesti do promjene u crijevnoj mikrobioti [71-73]. Na primjer, deplecija makrofaga ili splenektomija u domaćinu smanjuje mikrobicidnu aktivnost protiv nekih crijevnih organizama što dovodi do crijevne disbioze [64,74], a selektivna mikrobicidna aktivnost različitih antibiotika inducira neke različite disbioze u domaćinu [75,76]. Nasuprot tome, crijevna disbioza može izazvati neke promjene u imunološkim odgovorima koje mogu utjecati na intestinalni integritet. Kao takva, disbioza crijeva izazvana oralnom primjenom patogenih bakterija ili gljivica olakšava izravnu invaziju enterocita i aktivira izraženije imunološke odgovore koji dovode do ozbiljnijeg propusnog crijeva od prisutnosti u domaćinu s manje štetnim mikrobima [37,45,77]. ]. Primjetno je da prisutnost crijevnih gljivica mijenja sastav crijevnih bakterija kroz nekoliko mehanizama, kao što je odabir bakterija koje mogu probaviti neke molekule na stjenkama gljivičnih stanica ili bakterija otpornih na gljivične toksine [39,74]. Stoga, imunološke aktivnosti, i lokalni crijevni imunitet i sustavni imunološki odgovori, utječu na disbiozu crijeva i obrnuto i mogu uzrokovati defekte u crijevnoj barijeri (propusna crijeva) kroz oštećenje imunološkim odgovorima (enterociti su promatrači mikrobicidnog imuniteta) i/ili od invazivnosti patogenih mikroba.

Tijekom sepse došlo je do promjena u imunološkim odgovorima i crijevne disbioze s nekoliko čimbenika sepse koji pojačavaju oštećenje crijevne barijere. Kod imunoloških odgovora izazvanih sepsom, hiperupalni citokini, smrt imunoloških stanica zbog neodoljivih imunoloških aktivnosti i crijevni imunitet aktiviran hormonima stresa [8,78,79] mogao bi utjecati na normalnu ravnotežu između imuniteta domaćina i mikroba. Kod disbioze crijeva izazvane sepsom, obilje organizama visoke virulentnosti u crijevima tijekom sepse može biti povećano jer te bakterije obično imaju nekoliko čimbenika protiv oštrog mikrookruženja, dok normalna mikrobiota uglavnom pokazuje nedostatak tih čimbenika [80]. Štoviše, nekoliko defekata tijekom sepse, na primjer hipoperfuzija crijeva zbog sistemske vazodilatacije i/ili kardiomiopatije izazvane sepsom, hipomotilitet crijeva i poremećaj crijevne sluznice [81] također izravno izazivaju defekt crijevne barijere i propusna crijeva. Stoga je hiperpermeabilnost enterocita u sepsi uzrokovana nekoliko čimbenika, uključujući intestinalnu hipoperfuziju, apoptozu enterocita, sustavnu citokinsku oluju i crijevnu disbiozu koja bi mogla potaknuti translokaciju mikrobnih molekula iz crijeva u krvotok (propusno crijevo ili curenje crijeva) [16]. ,17]. Iako endotoksemija i cirkulirajuće DNA bez stanica (cf-DNA) uočene u bakterijskoj sepsi mogu potjecati od mrtvih bakterija u krvi, neke molekule LPS-a mogu biti u korelaciji s translokacijom iz crijeva u krvotok (translokacija crijeva). Bolji dokaz o propusnom crijevu tijekom sepse dolazi iz prisutnosti endotoksemije i glikemije (serumska GK) bez bakterijemije tijekom virusne sepse, kao što je uočeno kod denga groznice i koronavirusne bolesti 2019 (COVID-19) s visokom težinom bolesti [35, 82–84]. Iako je moguća mješovita bakterijsko-virusna infekcija, antibiotici (i antigljivični lijekovi) nisu potrebni za većinu ovih bolesnika s teškom virusnom sepsom. Dodatno, primjena bakterijskog lizata koji također sadrži bakterijsku DNK tijekom indukcije propusnog crijeva putem DSS-a kod miševa povećava razinu cf-DNA u krvi [34], što ukazuje na moguću translokaciju crijeva tijekom sepse. Jedno zanimljivo otkriće je da propusna crijeva mogu biti uzrok i/ili posljedica bakterijske sepse jer (i) teški defekt crijevne barijere izaziva održivu bakterijsku translokaciju i bakterijemiju, na što ukazuje sepsa izazvana DSS-om [64,77], i ( ii) oštećenje enterocita TJ tijekom sepse olakšava propusnost crijeva [45]. U obje situacije, propusna crijeva pojačavaju sustavnu upalu putem odgovora urođenog imuniteta, posebno putem makrofaga i neutrofila [40,46,85]. Slično tome, crijevna disbioza (neravnoteža crijevne mikrobiote povezana s nezdravim ishodom) može biti uzrok i/ili posljedica bakterijske sepse zbog važnosti crijevne mikrobiote u održavanju crijevnog integriteta [86].

Trenutačno je dostupno nekoliko metoda (sonda s više šećera, LPS, BG i druge molekule) [87] za mjerenje propusnih crijeva, ali provođenje tih mjerenja tijekom sepse predstavlja izazov zbog ograničenja u oralnoj primjeni ugljikohidrata kritično bolesnim pacijentima, moguće razlike u obilju LPS-a i BG-a u crijevnom sadržaju, Gram-negativna bakterijemija (koja ograničava upotrebu LPS-a kao markera propusnih crijeva) i nejasna klinička korisnost nekoliko molekula (zonulin, protein koji veže masnu kiselinu i drugi) . Zbog velike osjetljivosti na propusna crijeva tijekom sepse, kvantitativni test propusnih crijeva možda neće biti potreban, a kvalitativni testovi propusnih crijeva (kao što je GK) s pokazateljima disbioze (kao što je obilje Firmicutes, Bacteroides i Proteobacteria po mikrobiomu analiza ili lančana reakcija polimerazom [PCR]) mogu biti prikladni za kliničku upotrebu. Iako su razlike u vrstama otkrivene analizom mikrobioma informativnije, razlike u razinama tipova pomoću PCR-a s odabranim početnicama mogu biti jeftinije i prikladnije za stvarnu kliničku upotrebu. Zajamčeno je više studija o ovoj temi.

Intestinalni bakterijski mikrobiom

Budući da su bakterije najdominantniji organizmi u crijevima, većina 'crijevne disbioze' spomenute u studijama pretežno se odnosi na bakterijsku disbiozu. Normalna crijevna mikrobiota uključuje dominaciju Firmicutes (Bacillota) (uglavnom Gram-pozitivne bakterije s obveznim aerobima ili fakultativnim anaerobima) i Bacteroides (uglavnom Gram-negativni anaerobi koji su patogeni u nekim situacijama) [88]. Firmicutes su najistaknutije bakterije u zdravim crijevima, dijelom zbog pretvorbe složenih ugljikohidrata u kratkolančane masne kiseline (SCFA, osobito butirat), koji su važni čimbenici rasta za crijevni epitel. Bakteroidi su najdominantnije Gram-negativne bakterije u crijevima i vjerojatno predstavljaju glavni izvor LPS-a u crijevima [89]. Omjer Firmicutes/Bacteroides mogao bi poslužiti kao biomarker za zdravlje crijevne barijere, budući da je niži u nekoliko stanja, uključujući infekciju, DSS kolitis, post-splenektomiju, smanjenje makrofaga, pretilost, uremiju, preopterećenje željezom i sepsu [24]. ,48,55,77,90,91], a povećani omjer Firmicutes/Bacteroides prijavljen je u IBD-u [92,93]. Unatoč prednostima proizvodnje SCFA od strane većine bakterija Firmicutes (kao što su probiotički sojevi laktobacila i enterokoka), neke skupine (kao što je podskup klostridijskih vrsta) su patogeni koji mogu izazvati oštećenje crijevne barijere [94,95]. Isto tako, nekoliko vrsta bakterija Bacteroides opskrbljuje hranjivim tvarima druge stanovnike mikroba i smanjuje patogene u crijevima, unatoč mogućoj patogenosti drugih Bacteroides [88]. Proteobakterije (Pseudomonadota), glavni tip Gram-negativnih bakterija (uključujući veliki izbor patogena), još su jedan bakterijski tip koji često pokazuje porast tijekom crijevne disbioze [96-98]. Prema tome, i povećanja i smanjenja omjera Firmicutes/Bacteroides s povećanim proteobakterijama ukazuju na disbiozu crijeva; međutim, potrebna su dodatna istraživanja prije prihvaćanja ovog omjera za kliničku upotrebu.

Normalna crijevna mikrobiota osjetljiva je na mikrookruženje, budući da oralna primjena bakterija ili gljivica uzrokuje propusnost crijeva zbog porasta patobionata [37,45], dok propusnost crijeva zbog DSS-a izaziva disbiozu kroz upalu crijevne sluznice [53]. Intestinalna upala stoga može biti još jedan čimbenik koji izaziva disbiozu crijeva, budući da oralna primjena Candide albicans u kontrolnih miševa ne mijenja uzorke fekalne mikrobiote, dok C. Albi može gavažu u septičkih miševa nakon operacije ligacije i punkcije cekuma (CLP) ili DSS-a. kolitis je povećao udio Gammaproteobacteria (skupina patogenih bakterija, uključujući Pseudomonas aeruginosa) [39,53]. Doista, crijevna upala uzrokovana nekoliko uzroka, uključujući neke dijete (dijete s visokim udjelom masti), lijekove (nesteroidni protuupalni lijekovi; NSAID) i stres (teška tjelovježba), može smanjiti proizvodnju mucina (mucinska barijera) i povećati broj proupalnih stanica (i medijatora), što rezultira odabirom nekih skupina bakterija koje su otpornije na imunitet domaćina (uglavnom visoko virulentne patogene bakterije) [18,19,99–101]. Suprotno tome, smanjenje imunoloških odgovora, kao što je iscrpljivanje makrofaga, također može povećati broj bakterija koje prirodno kontroliraju crijevni makrofagi i uzrokuje crijevnu disbiozu [74].

Dobrobiti cistanche tubulosa

Zbog ranjivosti crijevne mikrobiote, neke karakteristike domaćina mogu se teoretski klasificirati kao značajke ranjive na sepsu. To se može dogoditi kod pojedinaca s manjim brojem bakterija koje proizvode SCFA, genetskim nedostatkom u normalnoj crijevnoj barijeri (proizvodnja mucina i antimikrobnih peptida; AMP) ili kod osoba s pothranjenošću ili imunodeficijencijom, jer je fekalni mikrobiom osjetljivi biomarker za ta stanja [102,103]. Na primjer, miševi s nedostatkom mucina 2 (Muc2-/-) razvijaju kolitis u dobi od 6 mjeseci, s povećanjem Firmicutes/Bacteroidetes i nekih proteobakterija (Desulfovibrio i Escherichia) [104]. Defekt u AMP-ima spominje se kod disbioze izazvane IBD-om [105], a djeca s teškom akutnom pothranjenošću pokazuju povećanu količinu proteobakterija i smanjenu količinu bakteroida u fecesu [106,107]. Stoga, smanjenje Firmicutes ili nizak omjer Firmicutes/Bacteroides može biti pokazatelj niskog broja bakterija koje proizvode SCFA i može predstavljati karakteristiku osjetljivosti na sepsu koja nastaje iz crijeva zbog lakše probavne invazije patogenih bakterija [93,108]. Međutim, otkrivanje mogućih nepovoljnih bakterijskih skupina kod zdravih pojedinaca možda neće biti klinički značajno zbog drugih netaknutih zaštitnih čimbenika (kao što su mucin i crijevni imunitet). Štoviše, organske molekule iz prolaznog propusnog crijeva, čak i ozbiljnog, mogu se brzo neutralizirati nekoliko procesa sličnih onima koji se javljaju u fiziološkom propusnom crijevu. Stoga bi mogla biti potrebna mjerenja propusnih crijeva u nekoliko vremenskih točaka kako bi se identificirala reprezentativna i klinički značajna propusna crijeva kod stvarnih pacijenata, jer se to može razlikovati od životinjskih modela koji imaju manje fluktuacije u uvjetima. Naši eksperimenti su pokazali da je spontana bakterijemija u nekih akutnih uremijskih miševa nakon 48 h bilateralne nefrektomije vjerojatno uzrokovana intestinalnom apoptozom, koja dovodi do ozbiljnog propuštanja crijeva [90], što opet implicira važnost crijevne barijere. Iako predviđanje podložnosti sepsi samom disbiozom crijeva ili možda smanjenjem Firmicutes (ili povećanjem Bacteroides i Proteobacteria) bez mjerenja propusnih crijeva može dati ograničene informacije, nekoliko izvješća podupire neka prediktivna svojstva disbioze. Na primjer, smanjenje Rosburia (tip Firmicutes) i povećanje Prevotelle (Phylum Bacteroides) u crijevima identificirani su čimbenici rizika za upalu pluća povezanu s moždanim udarom i kroničnu opstruktivnu plućnu bolest (KOPB) [109,110], dok su porasti Klebsiella variicola i Enterobacteriaceae (filum Proteobacteria) povezani su s kardiomiopatijom sepse [111]. Naime, neki bakterijski metaboliti, uglavnom dobiveni probavom hranjivih tvari (kao što su poliamini), dovoljno su mali da prođu kroz normalnu crijevnu barijeru; međutim, utjecaj ovih molekula na sepsu nije tako jasan kao učinak većih mikrobnih molekula (LPS, BG i cf-DNA) [112,113].

Za razliku od intaktne crijevne barijere kod disbioze prije sepse, sepsa dovodi izravno do crijevne disbioze zajedno s propusnim crijevom i omogućuje translokaciju mikrobnih molekula ili živih mikroorganizama. Održivi mikrobni prijenos iz crijeva uglavnom su bakterije, a ne gljivice (Candida spp.), zbog veće veličine gljivica od bakterija. Smanjena intestinalna perfuzija može se prepoznati u ranoj fazi sepse s normalnim krvnim tlakom (stadij prije šoka), unatoč sistemskoj vazodilataciji (distributivni šok) i depresiji miokarda (djelomično zbog hipercitokineze) [114,115], smanjenjem crijevne mikrocirkulacije kao što je prikazano ileusom izazvanim sepsom [116]. Budući da ileus može biti rani znak sistemske upale, bilo od infekcije (sepsa) ili ne-infekcije (višestruke ozljede ili zatajenje više organa; MOF), ali se javlja uz normalan krvni tlak, može doći do smanjene perfuzije crijeva kod sepse i MOF-a. vrlo rano u prirodnom tijeku bolesti [117]. Među nekoliko čimbenika povezanih s crijevnim poremećajima izazvanim sepsom [81], hipoperfuzija crijeva važan je čimbenik koji može rezultirati (i) oštećenjem enterocita (nekroza i apoptoza) s propusnim crijevima i (ii) defektima crijevnog imuniteta (smrt imunoloških stanica ) sa smanjenom funkcijom kontrole mikroba i povećanom disbiozom crijeva (selekcija samo visoko virulentnih bakterija). Sepsa je popraćena apoptozom svih imunoloških stanica (neutrofila, makrofaga, dendritičnih stanica i limfocita), djelomično zbog silne imunološke aktivacije i PAMP-ova iz organizama i molekularnih uzoraka povezanih s oštećenjem (DAMP-ova) koji proizlaze iz smrti stanice domaćina [118]. Ova apoptoza imunoloških stanica jedan je od mehanizama koji inducira imunološku iscrpljenost (smanjena sposobnost sprječavanja drugih infekcija, što dovodi do sekundarnih infekcija) [119]. Sepsa također uzrokuje disfunkcije više organa (bubrezi, jetra, pluća, slezena i živčani sustav), a oštećenje svakog organa može dodatno utjecati na disbiozu crijeva. Na primjer, oštećenje bubrega i jetre tijekom sepse može dovesti do izlučivanja nakupljenih metabolita (toksina) u crijeva, a oni mogu izravno utjecati na enterocite i stimulirati rast nekih bakterija (kao što su bakterije koje mogu metabolizirati te toksine), što rezultira disbioza s propusnim crijevom [90,120]. Isto tako, sepsa može promijeniti imunološki odgovor, kao što je izazivanje interferona tipa I proizvedenih u plućima, koji mogu izravno promijeniti crijevni mikrobiom [121], čime se može smanjiti broj obveznih anaerobnih bakterija i povećati udio proteobakterija [122]. Slično tome, promjena neuro-imuno-endokrine osovine tijekom sepse također može utjecati na disbiozu crijeva [113]. Dakle, sepsa izaziva crijevnu disbiozu kroz učinke na hipoperfuziju crijeva, imunološku disregulaciju i zatajenje organa. Zanimljivo je da su neke sličnosti očite između sepse koja nastaje iz nekoliko različitih izvora infekcije. To je djelomično zbog uobičajenih čimbenika među kritično bolesnima i u stanjima sustavnog upalnog odgovora, uključujući gubitak mogućih korisnih bakterija i mikrobne raznolikosti te porast patogena [123,124]. Na primjer, fekalna mikrobiota u djece sa sepsom sadrži veće udjele patogena (Acinetobacter i Enterococcus) s manje korisnih bakterija (Roseburia, Bacteroides, Clostridia, Faecalibacterium i Blautia), a te su promjene blisko povezane s kliničkim karakteristikama, ali pokazuju negativnu povezanost s trajanje antibiotika [125]. Slično, smanjenje broja Lachnospiraceae, Ruminococcaceae i Ruminococcus i povećanje Enterococcusa prikazano je u sustavnom pregledu sepse [126]. Teške virusne infekcije (COVID-19, gripa i denga groznica) također mogu povećati broj patogena, osobito gram-negativnih bakterija, tijekom sepse i olakšati translokaciju LPS-a (endotoksemija) ili živih bakterija (bakteremija) u crijevima, ovisno o curenju ozbiljnosti crijeva, što pogoršava ozbiljnost infekcije [127-129] (Slika 1).

Slika 1. Promjena svih organizama (bakterija, gljivica i faga) uključenih u sepsu i imunitet crijeva Sepsa izaziva defekte imuniteta crijeva, kroz intestinalnu hipoperfuziju (vazodilatacija i kardiomiopatija), apoptozu imunoloških stanica, hormon stresa (kortikotropin)/enterički neuron -inducirani imunološki odgovori i sistemska upala, izazivajući crijevnu disbiozu (lijeva strana). Paralelno, disbioza crijeva izazvana sepsom, uzrokovana defektom crijevnog imuniteta, antibioticima i promjenama u gljivicama i fagima, olakšava crijevnu translokaciju mikrobnih molekula ili živih organizama (propusno crijevo) uzrokujući sustavnu upalu (desna strana) koja pogoršava cjelovitost crijeva i izaziva disbioza crijeva kao začarani krug. Sliku je izradio BioRender.com.

Intestinalni mikobiom

Unatoč većoj veličini gljivica (10–12 μm; kvasac Candida) od bakterija (0,5–2 μm), gljivice su drugi najzastupljeniji organizmi u crijevima. Kao takva, brojnost (po kopijama gena) je 1000-puta veća za bakterije (16S rRNA) nego za gljivice (18S rRNA), s više od 3500 bakterijskih vrsta u usporedbi s 267 vrsta gljivica u crijevima [29]. Bakterijska zajednica varira u količini i sastavu od želuca do debelog crijeva (102 naspram 1011 stanica/gram sadržaja u želucu i debelom crijevu), dok se čini da su gljivice uglavnom lokalizirane u debelom crijevu, s prosječno 106 gljivičnih stanica po gram sadržaja debelog crijeva [130]. Prevladavajuća crijevna gljivična mikobiota u zdravih pojedinaca je iz vrste Ascomycota (63%) (osobito Candida albicans) i Basidiomycota (32%) [131], a prekomjerni rast C. albicans koji se obično nalazi u bolesnika s bakterijskom sepsom nastaje dijelom zbog na selektivni pritisak antibiotika [132]. Kolonizacija kandide u crijevima također je važan čimbenik rizika za sistemsku kandidijazu nakon bakterijske sepse [133]. Doista, kolonizacija Candide u crijevima vrlo je česta u bolesnika u jedinicama intenzivne njege (JIL+) [134,135], a translokacija Candide iz crijeva u krvotok moguća je tijekom bakterijske sepse [136,137]. Zbog manje zastupljenosti gljivica u mišjem izmetu nego u ljudskoj stolici (pozitivna kultura se lakše nalazi kod ljudi), davanje C. albicans miševima koristi se za istraživanje važnosti Candide u sepsi. Unatoč manjoj zastupljenosti, prisutnost Candide u crijevima pojačava neke bakterijske vrste (kao što je Pseudomonas spp.) [44,53], djelomično zbog probave glukana, budući da miješanje glukana u medij kulture pojačava rast izoliranih bakterija [39]. ]. Zanimljivo je da je interakcija između gljivica i bakterija složena i može ovisiti o vremenskom okviru izloženosti, budući da inkubacija kliničkog soja Pseudomonas aeruginosa s C. albicans nema sinergije na proizvodnju biofilma, dok dodavanje gljivica na biofilm Pseudomonas ili staničnih linija omogućuje veću proizvodnju biofilma [138,139]. Ipak, porast Candide u crijevima tijekom sepse može pogoršati ozbiljnost bakterijske sepse kroz nekoliko puteva, uključujući veću translokaciju GK (Candida povećava sadržaj GK u crijevima), povećanje invazivnih bakterija u crijevima i izravnu ozljedu enterocita ( možda iz zametne cijevi Candide ili imunološkog odgovora sluznice protiv gljivica) [44,77]. Značajno je da ko-prezentacija LPS-a i BG-a sinergistički aktivira imunološke odgovore makrofaga, djelomično kroz istovremenu aktivaciju TLR-4 i dektina-1 pomoću LPS-a i BG-a [45,46,85].

koristi cistanche za muškarce-jača imunološki sustav

Kliknite ovdje za pregled Cistanche proizvoda za jačanje imuniteta

【Tražite više】 E-pošta:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Unatoč nedostatku informacija o crijevnoj mikobioti u bolesnika sa sepsom, septični miševi pokazuju suptilne promjene u crijevnim gljivicama (obilje gljivične 18sRNA pomoću PCR-a u sepsi razlikuje se od one u kontrolnoj skupini), uključujući smanjenje samo Myrothecium spp. gljive koje mogu proizvesti neke molekule protiv nekoliko štetnih čimbenika (nekih organizama i otrovnih tvari) [15]. Razlike u stanjima sepse kod ljudi i miševa [140,141] povećavaju mogućnost da crijevne gljivice kod pacijenata sa sepsom mogu biti pojačane nekoliko čimbenika koji se razlikuju od onih kod miševa, kao što su trajanje sepse (ljudski pacijenti prežive dulje od miševa), uporaba antibiotika (jači u uvjetima kod ljudi), okruženje jedinice intenzivne njege (bolničke infekcije vjerojatnije su kod pacijenata na jedinicama intenzivne njege nego kod miševa u kontroliranim objektima za životinje) i prirodno više razine Candide u ljudskom izmetu i pratećim bolestima (kao što su promijenjena crijeva gljive kod dijabetesa tipa 2) [142-144]. Na temelju dobro utvrđenog porasta crijevnih gljivica u bolesnika s IBD-om i gutanjem alkohola [56-58], crijevna upala i smanjena imunost sluznice mogu biti važni pogoršavajući čimbenici za pojačavanje crijevnih gljivica povezanih sa sepsom (sustavna crijevna barijera izazvana citokinima defekti i apoptoza imunoloških stanica) [65,118]. Bit će zanimljivo dodatno istraživanje crijevnih gljivica kod pacijenata s bakterijskom sepsom. Treba napomenuti da identifikacija mikobiote na razini vrste može dati samo ograničene informacije jer Ascomycota prevladava; stoga bi analiza fekalnog mikrobioma mogla biti potrebna za istraživanje populacije gljivica u izmetu.

Crijevni mikrobiom

Trenutačno, virusi u crijevima nisu uključeni kao 'crijevna mikrobiota', jer su virusi unutarstanični organizmi i prisutnost virusa u enterocitima bit će kategorizirana kao virusna infekcija. Međutim, bakteriofagi, koji su virusi (ili genomi) crijevnih bakterija, mogu se smatrati skupinom virusa koji se mogu pronaći u crijevnom sadržaju i kategorizirani kao 'crijevna mikrobiota' jer će promjena u crijevnim bakterijama automatski promijeniti obilje bakteriofaga (ili faga). Fagi su specifični za razinu vrste bakterija, dijelom zbog različitih putova ulaska, a fagi istih bakterija mogu imati različite odgovore na različite bakterijske izolate [145]. Na primjer, učinkoviti fagi protiv P. aeruginosa od osobe A možda neće imati učinka protiv P. aeruginosa od osobe B. To će zahtijevati ogromnu akumulaciju informacija o fagima (biblioteka faga) za bilo kakvu stvarnu kliničku upotrebu [146]. Ciklus bakteriofaga je kategoriziran u lizogene i litičke obrasce. Lizogeni ciklus uključuje umetanje virusnog genetskog materijala u bakterijski genom za replikaciju zajedno s bakterijama. Ti se fagi nazivaju 'umjereni fagi ili profagi' i mogu se prenijeti u nekoliko bakterijskih generacija bez ekspresije virusnog gena. Nasuprot tome, litički ciklus je prijelaz iz lizogene faze u oslobađanje novih virusnih čestica [147,148]. Budući da su fagi jedna od prirodnih kontrola protiv bakterija [149] i budući da profagi mogu proći kroz nekoliko generacija bakterija prije nego što budu inducirani (npr. stresom) u litičke fage i ubiju bakterije [150], svaka promjena u bakterijskom mikrobiomu tijekom sepse može automatski izazvati promjene u Siroti (viromu). Doista, fekalna Sirota iz septičkih miševa pokazuje promjenu u obilju nekoliko skupina bakteriofaga, uključujući Myoviridae (kod lažnih miševa) i Podoviridae (kod septičkih miševa), koji su komponente nekoliko koktela faga korištenih u drugim studijama [15]. Opažanje da čestice virusa izolirane iz fecesa septičnog miša mogu ublažiti sepsu kod drugog miša [15] povećava mogućnost da bakterijski stres tijekom sepse aktivira litičke fage koji bi mogli kontrolirati neke patogene bakterije izazvane sepsom. Fagi koji se nakupljaju unutar sloja sluznice mogu biti prepreka bakterijskoj invaziji; međutim, bakterije koje eksprimiraju proteine ​​kodirane fagom mogu pokazati povećanu virulentnost (epitelna invazija, adhezija, otpornost na antibiotike, blokada fagocitoze i stvaranje biofilma), a transport faga transcitozom čestica faga i/ili apikalno-bazalni transport može isporučiti fage u cirkulaciju i pojačavanje upalnih odgovora [151,152]. Nažalost, studije o viroti crijeva (ili fageomima), posebno kod sepse, su rijetke.

Slika 2. Dodatna terapija prebioticima, probioticima i FMT-om u smislu učinaka na crijevnu propusnost Sve ove strategije poboljšavaju ravnotežu crijevne mikrobiote s povećanom raznolikošću organizama koja je korisna za domaćina kroz smanjenje patogenih mikroba, jača crijevnu barijeru i potiče rekonstrukcija crijevnog epitela. Sliku je izradio BioRender.com

Dodatna terapija

Zbog moguće korelacije između crijevne disbioze i težine sepse, manipulacija crijevnim mikrobiomom (i crijevnim barijerama) može spriječiti crijevnu sepsu ili ublažiti ozbiljnost sepse jačanjem crijevne barijere, smanjenjem crijevnih patogena, smanjenjem sadržaja PAMP-a (LPS i BG) u crijevima i izazivanje izravnih protuupalnih odgovora. Normalizacija crijevne mikrobiote nekoliko metoda, uključujući fekalnu transplantaciju (davanje zdrave mikrobiote), probiotike (korisne bakterije) (Slika 2), prebiotike (tvari koje poboljšavaju probiotike) i sinbiotike (probiotici s prebioticima), ispitana je kod sepse .

Transplantacija fekalne mikrobiote

Nekoliko studija na životinjama i serije slučajeva izvijestilo je o sposobnosti transplantacije fekalne mikrobiote (FMT) da ublaži težinu sepse, djelomice kroz obnavljanje bakterija koje proizvode butirat, jačanje crijevne barijere, poboljšanje urođenog imuniteta, promjenu imunološkog repertoara i uklanjanje patogena; međutim, neke studije su izvijestile o smrtonosnoj bakterijemiji [153]. Naime, imunološki repertoar sastoji se od različitih receptora na T-stanicama i B-stanicama koji imaju veliku raznolikost sekvenci za prepoznavanje različitih molekula organizama kao dio adaptivnog imunološkog sustava [154], a urođena imunost, na primjer, makrofagi, je važan odgovor domaćina protiv patogenih crijevnih organizama [74].

U međuvremenu, butirat je važna kratkolančana masna kiselina koja je kategorizirana kao izvor energije enterocita i čimbenik protiv upale i malignosti [155]. Zatim, čini se da primjena FMT-a povećava učinkovitost kontrole organizma u domaćinu kroz poboljšani urođeni i adaptivni imunitet zajedno s ojačanim integritetom enterocita što će biti korisno kod sepse [156]. Čini se da je Clostridium difficile prvi patogen s kliničkim implikacijama FMT. C. difficile klasificira se kao gram-pozitivna bakterija uzročnik infektivnog kolitisa koji se često javlja nakon pretjerane uporabe antibiotika [157]. C. difficile doprinosi komplikacijama antibiotske terapije zbog svojih rekurentnih infekcija. Zanimljivo je da je upotreba FMT-a oralnim tabletama ili kolonoskopijom FMT-a kod pacijenata s rekurentnom C. difficile pokazala obećavajuće rezultate (96,2% odnosno 96,1% pacijenata izliječeno je nakon 12-tjednog liječenja oralnim FMT-om i kolonoskopskim FMT-om) [158]. Ažuriranije implikacije FMT-a sada uključuju njegovu primjenu kao lijek za rak. Ovaj potencijal kao terapija prvi je put primijećen kod miševa s rakom, ali bez mikrobioma, budući da su te životinje pokazale drugačiji odgovor kada su liječene lijekovima protiv raka, uključujući cisplatin, ciklofosfamid i protein anti-programirane stanične smrti 1 (PD-1) imunoterapija [159,160]. Ova otkrića također podupiru dokazi da Enterococcus faecalis može izravno metabolizirati levodopu [161]. Kao takva, korištenje crijevne mikrobiote u kombinaciji s lijekovima moglo bi pogodovati ravnoteži crijevnih mikroba, čime bi se istovremeno suzbijali crijevni patogeni tijekom liječenja određenih bolesti. Unatoč tome, sredinom-2019, američka Agencija za hranu i lijekove (FDA) objavila je da terapiju FMT treba koristiti s velikim oprezom, na temelju izvješća o slučaju smrtnosti od infekcije Escherichiom coli koja proizvodi laktamazu proširenog spektra (ESBL). [162]. Kao rezultat toga, FDA je objavila upozorenje da se dubinski probir za sve rezistentne patogene mora provesti prije FMT-a.

Probiotici

Za razliku od mogućih teških nuspojava FMT-a u liječenju sepse, štetni učinci probiotika obično su minimalni, jer je većina probiotika anaerobna, a anaerobna bakterijemija obično nije teška i lakše ju je liječiti u usporedbi s aerobnom bakteriemijom [163]. Probiotici se sastoje od PAMP-ova; stoga, probavna translokacija probiotika ili njihovih komponenti može aktivirati urođene imunološke odgovore. Stoga bi primjena probiotika imunokompromitiranim pojedincima ili onima ekstremne starosti, kritično bolesnima ili s ozbiljnim propusnim crijevima mogla uzrokovati bakterijemiju [164,165]. U nekim uvjetima, s odgovarajućim probioticima, propusna crijeva mogu biti korisna jer bi se neke relativno velike korisne molekule iz probiotika mogle transportirati kroz oštećenu crijevnu barijeru [54,55]. Probiotici potenciraju otpornost na kolonizaciju kroz svoje funkcije smanjenog pH u lumenu, antimikrobna svojstva i natjecanje za hranjive tvari i adhezijsku površinu [36,37]. Doista, neki sojevi Lactobacillus i Bifidobacterium proizvode neke egzopolisaharide s imunomodulatornim učincima [166,167], dok također smanjuju patogene kompeticijom hranjivih tvari, antagonistima kvoruma i proizvodnjom tvari koje izravno inhibiraju bakterije [168]. Nekoliko bakterijskih sojeva izbor je za probiotike, ali neke bakterije mogu biti štetnije od drugih. Na primjer, enterokoki mogu izazvati endokarditis u nekim stanjima, dok se laktobacili i bifidobakterije lako mogu liječiti [169]. Probiotici također poboljšavaju funkciju crijevne barijere kroz proizvodnju mucina i proteina uskog spoja. Sada su probiotici prošireni na druge namjene, uključujući zaštitu kože od raznih patogena domaćina, kao što su Staphylococcus, Corynebacterium i Propionibacterium, ali ova uporaba može dovesti do razvoja stanja imunološke dezorijentacije kože, kao što je rosacea [170]. Zanimljivo je da je lokalna primjena probiotika poboljšala kolonizaciju kože s Cutibacterium acnes [171]. Osim toga, oralni oblici probiotika, kao što je Lactobacillus reuteri, pokazali su sposobnost ublažavanja perifolikularne upale promicanjem osovine crijeva-mozak-koža (GBS) [172].

Prebiotici

Obrazloženje za upotrebu prebiotika kod sindroma propusnih crijeva jest da određene komponente prehrane mogu potaknuti rast određenih sojeva crijevnih bakterija koje su usko povezane s dobrobitima za zdravlje domaćina [173]. Prebiotici nisu samo komponente hrane koje domaćin ne može probaviti, a koje potiču fermentirajuće bakterije u debelom crijevu [174], već su i hranjive tvari koje razgrađuje gastrointestinalna mikrobiota i mijenjaju aktivnost i sastav mikrobioma [175]. Mnoge vrste prehrambenih hranjivih tvari nazivaju se prebioticima prema ovim kategorizacijama, posebno komercijalno dostupna prehrambena vlakna na bazi ugljikohidrata (polimeri monosaharida), koja fermentiraju crijevni mikroorganizmi. Ove hranjive tvari se probavljaju kako bi se proizvelo nekoliko molekula, kao što su SCFA i peptidoglikan, koji utječu na urođeni imunološki sustav [176]. Prebiotici mogu povećati inzulinsku rezistenciju i toleranciju na glukozu [177] te smanjiti intestinalnu upalu, endotoksemiju i citokine koji bi mogli biti korisni kod sepse. Kao takav, desaminotirozin (DAT) održava imunološku homeostazu sluznice i cjelovitost barijere te smanjuje upalu sluznice kod endotoksemije izazvane DSS-om i septičkog šoka u glodavaca [178]. Neki prebiotici iz kineskog bilja, Xuanbai Chengqi dekokcija (XBCQ), također ublažavaju plućnu infekciju kod glodavaca kroz poboljšanu funkciju crijevne barijere i potiču preživljavanje [179,180]. Osim toga, Finger Millet arabinoksilan (FM-AX), neškrobni polisaharid proizveden iz žitarica, ublažava endotoksemiju kod miševa smanjenjem propusnih crijeva izazvanih prehranom bogatom mastima [181]. U studijama na ljudima, prebiotici smanjuju učestalost sepse, smrtnost i duljinu boravka u bolnici u nedonoščadi [182]. Dok su troškovi pripreme za FMT i probiotike obično visoki sa sofisticiranom tehnologijom zbog upravljanja živim organizmima, čini se da je priprema prebiotika jeftinija s možda dužim rokom trajanja. Međutim, prebiotici ne mogu potaknuti rast bakterija koje nisu prisutne u crijevima, a većina komercijalno dostupnih proizvoda kombinacija je prebiotika s probioticima. Zbog jeftinijeg postupka pripreme zanimljiv je prebiotik, pojedinačno ili u kombinaciji, koji selektivno potiče rast korisnih bakterija koje se kod sepse obično nalaze u domaćinu. Zajamčeno je više studija.

biljka cistanche koja jača imunološki sustav

Zaključci

Propuštanje crijeva i promjene u crijevnom mikrobiomu kod sepse posljedica su nedostataka crijevnog imuniteta uzrokovanih crijevnom hipoperfuzijom, apoptozom imunoloških stanica i enteričkim neuro-humoralnim imunološkim odgovorima. Povećano obilje patogena u bakterijskom mikrobiomu povezanom s propusnim crijevom može rezultirati translokacijom mikrobnih molekula, pa čak i održivih mikroorganizama, što na kraju pogoršava tijek sepse. Unatoč nekoliko prethodnih pregleda crijevne mikrobiote kod sepse [183-186], prikupljanje podataka o crijevnom mikobiomu (fungiomu) i mikrobiomu obično je ograničeno na stanje bez sepse [187-190] i pregled crijevnog mikrobioma zajedno s curenjem crijeva kod sepse je još manje. Ovdje bliska korelacija između crijevne mikrobiote (bakterija, gljivica i virusa) i težine sepse također sugerira da bi slabljenje propusnih crijeva i crijevne disbioze moglo biti cilj budućih dodatnih terapija. Štoviše, uloga viroma, mikobioma, kao i nova metagenomika mikrobne identifikacije mora biti u procesu budućih istraživačkih područja i hitno su potrebna polja.

Reference

1 Singer, M., Deutschman, CS, Seymour, CW, Shankar-Hari, M., Annane, D., Bauer, M. i sur. (2016.) Treća međunarodna konsenzusna definicija za sepsu i septički šok (Sepsis-3). JAMA 315, 801–810, https://doi.org/10.1001/jama.2016.0287

2 Rudd, KE, Johnson, SC, Agesa, KM, Shackelford, KA, Tsoi, D., Kievlan, DR i sur. (2020.) Globalna, regionalna i nacionalna incidencija i smrtnost od sepse, 1990-2017: analiza za Studiju globalnog tereta bolesti. Lancet 395, 200–211, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32989-7

3 Vincent, JL, Jones, G., David, S., Olariu, E. i Cadwell, KK (2019.) Učestalost i smrtnost od septičkog šoka u Europi i Sjevernoj Americi: sustavni pregled i meta-analiza. krit. Njega 23, 196, https://doi.org/10.1186/s13054-019-2478-6

4 Krishnan, A. i Karnad, DR (2003.) Teška falciparum malarija: važan uzrok zatajenja više organa u indijskih pacijenata na intenzivnoj njezi. krit. Care Med. 31, 2278-2284,https://doi.org/10.1097/01. CCM.0000079603.82822.69

5 Teparrukkul, P., Hantrakun, V., Day, NPJ, West, TE i Limmathurotsakul, D. (2017.) Liječenje i ishodi pacijenata s teškom denga groznicom koji imaju sepsu u tropskoj zemlji. PloS ONE 12, e0176233,https://doi.org/10.1371/journal.pone.0176233

6 Lepak, A. i Andes, D. (2011.) Gljivična sepsa: optimiziranje antifungalne terapije u okruženju kritične skrbi. krit. Care Clin. 27, 123–147, https://doi.org/10.1016/j.ccc.2010.11.001

7 Reddy, P. (2022.) Klinički pristup nozokomijalnoj bakterijskoj sepsi. Cureus 14, e28601, https://doi.org/10.7759/cureus.28601

8 Makjaroen, J., Thim-Uam, A., Dang, CP, Pisitkun, T., Somparn, P. i Leelahavanichkul, A. (2021.) Usporedba između 1 dana i 7 dana sepse kod miševa s eksperimentima na LPS-aktivirani makrofagi podržavaju upotrebu intravenoznog imunoglobulina za ublažavanje sepse. J. Inflamm. Res. 14, 7243-7263,https://doi.org/10.2147/JIR.S338383

9 Gentile, LF i Moldawer, LL (2013) DAMPs, PAMPs i porijeklo SIRS-a u bakterijskoj sepsi. Šok 39, 113–114, https://doi.org/10.1097/SHK.0b013e318277109c

10 N´emeth, K., Leelahavanichkul, A., Yuen, PS, Mayer, B., Parmelee, A., Doi, K., et al. (2009.) Stromalne stanice koštane srži ublažavaju sepsu putem reprogramiranja makrofaga domaćina ovisnog o prostaglandinu E(2) kako bi se povećala njihova proizvodnja interleukina-10. Nat. Med. 15, 42–49, https://doi.org/10.1038/nm.1905

11 Yokoyama, Y., Kino, J., Okazaki, K. i Yamamoto, Y. (1994.) Mikobakterije u ljudskom crijevu. Gut 35, 715–716, https://doi.org/10.1136/gut.35.5.715-b

12 Živković, S., Ayazi, M., Hammel, G. i Ren, Y. (2021.) U dobru i u zlu: pogled na neutrofile kod traumatske ozljede leđne moždine. Prednji stanični neuroci. 15, 648076, https://doi.org/10.3389/fncel.2021.648076

13 Nakayama, H., Kurokawa, K. i Lee, BL (2012.) Lipoproteini u bakterijama: strukture i biosintetski putovi. FEBS J. 279, 4247–4268, https://doi.org/10.1111/febs.12041

14 Charoensappakit, A., Sae-Khow, K. i Leelahavanichkul, A. (2022.) Oštećenje crijevne barijere i crijevna translokacija molekula patogena u lupusu, utjecaj urođene imunosti (makrofagi i neutrofili) u autoimunim bolestima. Int. J. Mol. Sci. 23, 8223, https://doi.org/10.3390/ijms23158223

15 Chancharoenthana, W., Sutnu, N., Visitchanakun, P., Sawaswong, V., Chitcharoen, S., Payungporn, S., et al. (2022) Kritične uloge fekalne Sirote preoblikovane sepsom u ublažavanju ozbiljnosti sepse. Front Immunol. 13, 940935,https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.940935

16 Fay, KT, Ford, ML i Coopersmith, CM (2017.) Intestinalno mikrookruženje kod sepse. Biochim. Biophys. Acta Mol. Osnova Dis. 1863, 2574–2583, https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2017.03.005

17 Leelahavanichkul, A., Worasilchai, N., Wannalerdsakun, S., Jutivorakool, K., Somparn, P., Issara-Amphorn, J., et al. (2016.) Gastrointestinalno curenje otkriveno serumom (1→3)- -D-glukan u mišjim modelima i pilot studija u pacijenata sa sepsom. Šok 46, 506–518, https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000000645

18 Panpetch, W., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Sawatpanich, A., Chatthanathon, P., Somboonna, N. et al. (2021) Lactobacillus rhamnosus ublažava upalu crijeva izazvanu ekstraktima tajlandskog čilija i disbiozu unatoč baktericidnom učinku kapsaicina protiv probiotika, moguće toksičnosti visoke doze kapsaicina. PloS ONE 16, e0261189, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0261189

19 Bhunyakarnjanarat, T., Udompornpitak, K., Saisorn, W., Chantraprapawat, B., Visitchanakun, P., Dang, CP et al. (2021.) Istaknuta enteropatija izazvana indometacinom kod miševa lupusa s nedostatkom Fcgriiba: utjecaj odgovora makrofaga i imunološkog taloženja u crijevima. Int. J. Mol. Sci. 22, 1377, https://doi.org/10.3390/ijms22031377

20 Ribeiro, FM, Petriz, B., Marques, G., Kamilla, LH i Franco, OL (2021.) Postoji li prag intenziteta vježbanja koji može izbjeći propusna crijeva? Ispred. Nutr. 8, 627289, https://doi.org/10.3389/fnut.2021.627289

21 Issara-Amphorn, J., Somboonna, N., Pisitkun, P., Hirankarn, N. i Leelahavanichkul, A. (2020.) Inhibitor Syk ublažava upalu u lupus miševa uzrokovanu nedostatkom FcgRIIb, ali ne i u indukciji pristana: utjecaj lupusa patogeneza na terapijski učinak. Lupus 29, 1248–1262, https://doi.org/10.1177/0961203320941106

22 Tungsanga, S., Udompornpitak, K., Worasilchai, J., Ratana-Aneckchai, T., Wannigama, DL, Katavetin, P. i sur. (2022) Primjena Candide u 5/6 nefrektomiranih miševa pojačala je fibrozu u unutarnjim organima: Utjecaj lipopolisaharida i (1→3)- -D-glukana iz propusnog crijeva. Int. J. Mol. Sci. 23, 15987,https://doi.org/10.3390/ijms232415987

23 Udompornpitak, K., Charoensappakit, A., Sae-Khow, K., Bhunyakarnjanarat, T., Dang, CP, Saisorn, W. et al. (2022) Pretilost pogoršava aktivnost lupusa kod lupus miševa s nedostatkom Fc gama receptora IIb djelomično kroz defekt crijevne barijere izazvan zasićenim masnim kiselinama i sustavnu upalu. J. Inate Immun. 1–22, https://doi.org/10.1159/000526206

24 Panpetch, W., Somboonna, N., Palasuk, M., Hiengrach, P., Finkelman, M., Tumwasorn, S. et al. (2019) Oralna primjena Candide u mišjem modelu Clostridium difficile pogoršava ozbiljnost bolesti, ali je atenuira Bifidobacterium. PloS ONE 14, e0210798, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0210798

25 Madison, A. i Kiecolt-Glaser, JK (2019.) Stres, depresija, prehrana i crijevna mikrobiota: interakcije ljudi i bakterija u srži psihoneuroimunologije i prehrane. Curr. Opin. ponašaj se Sci. 28, 105–110, https://doi.org/10.1016/j.cobeha.2019.01.011

26 Deitch, EA (2012.) Sepsa crijevnog porijekla: evolucija koncepta. Surgeon 10, 350–356, https://doi.org/10.1016/j.surge.2012.03.003

27 Alverdy, J., Holbrook, C., Rocha, F., Seiden, L., Wu, RL, Musch, M. i sur. (2000) Probavna sepsa javlja se kada se pravi patogen s pravim genima virulencije susretne s pravim domaćinom: dokaz za ekspresiju virulencije in vivo u Pseudomonas aeruginosa. Ann. Surg. 232, 480–489, https://doi.org/10.1097/00000658-200010000-00003

28 Helander, HF i F ¨andriks, L. (2014.) Površina probavnog trakta – ponovo. Scand. J. Gastroenterol. 49, 681–689, https://doi.org/10.3109/00365521.2014.898326

29 Amornphimoltham, P., Yuen, PST, Star, RA i Leelahavanichkul, A. (2019.) Propuštanje upalnih medijatora porijeklom iz gljivica iz crijeva: dio osovine crijeva-jetra-bubreg kod bakterijske sepse. Kopati. Dis. Sci. 64, 2416–2428, https://doi.org/10.1007/s10620-019-05581-y

30 Vojdani, A. (2013) Za procjenu crijevne propusnosti bitna je veličina. Alternativa. Ther. Zdravlje. Med. 19, 12–24

31 Dlugosz, A., Winckler, B., Lundin, E., Zakikhany, K., Sandstr¨om, G., Ye, W. et al. (2015) Nema razlike u mikrobioti tankog crijeva između pacijenata sa sindromom iritabilnog crijeva i zdravih kontrolnih osoba. Sci. Rep. 5, 8508, https://doi.org/10.1038/srep08508

32 Vanholder, R., De Smet, R. i Lesaffer, G. (1999.) p-krezol: toksin koji otkriva mnoge zanemarene, ali relevantne aspekte uremičke toksičnosti. Nefrol. Biraj. Presaditi. 14, 2813–2815, https://doi.org/10.1093/ndt/14.12.2813

33 Williams, D., Trimble, WL, Shilts, M., Meyer, F. i Ochman, H. (2013.) Brza kvantifikacija ponavljanja sekvence kako bi se odredila veličina, struktura i sadržaj bakterijskih genoma. BMC Genomics 14, 537, https://doi.org/10.1186/1471-2164-14-537

34 Kaewduangduen, W., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Phawadee, A., Manonitnantawat, C., Chutimaskul, C. et al. (2022) DNA bez bakterija u krvi kod septičkih miševa pojačava upalu izazvanu LPS-om kod miševa putem odgovora makrofaga. Int. J. Mol. Sci. 23, 1907, https://doi.org/10.3390/ijms23031907 35 Chancharoenthana, W., Kamolratanakul, S., Ariyanon, W., Thanachartwet, V., Phumratanaprapin, W., Wilairatana, P. et al. (2022) Abnormalni bakteriom krvi, disbioza crijeva i napredovanje do teške bolesti denge. Front Cell Infect. Microbiol. 12, 890817,https://doi.org/10.3389/fcimb.2022.890817

36 Chancharoenthana, W., Leelahavanichkul, A., Ariyanon, W., Vadcharavivad, S., Phatcharophaswattanakul, S., Kamolratanakul, S. et al. (2021.) Sindrom propusnih crijeva povezan je s endotoksemijom i serumskim (1→3)- -D-glukanom kod teške infekcije denge. Mikroorganizmi 9, 2390, https://doi.org/10.3390/microorganisms9112390

37 Panpetch, W., Chancharoenthana, W., Bootdee, K., Nilgate, S., Finkelman, M., Tumwasorn, S. et al. (2018) Lactobacillus rhamnosus L34 ublažava bakterijsku sepsu izazvanu translokacijom crijeva u mišjim modelima propusnog crijeva. Zaraziti. Imun. 86, e00700–e00717,https://doi.org/10.1128/IAI.00700-17

38 Koh, YY, Jeon, WK, Cho, YK, Kim, HJ, Chung, WG, Chon, CU et al. (2012) Utjecaj intestinalne propusnosti i endotoksemije na prognozu akutnog pankreatitisa. Gut Liver 6, 505–511, https://doi.org/10.5009/gnl.2012.6.4.505

39 Hiengrach, P., Panpetch, W., Worasilchai, N., Chindamporn, A., Tumwasorn, S., Jaroonwitchawan, T. i sur. (2020) Davanje Candide Albicans miševima tretiranim otopinom dekstran sulfata uzrokuje crijevnu disbiozu, pojavu i širenje intestinalne Pseudomonas Aeruginosa i smrtonosnu sepsu. Šok 53, 189–198, https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000001339

40 Thim-Uam, A., Surawut, S., Issara-Amphorn, J., Jaroonwitchawan, T., Hiengrach, P., Chatthanathon, P., et al. (2020.) Progresija lupusa pojačana curenjem crijeva u mišjim modelima lupusa s manjkom Fc gama receptora-IIb i pristanom izazvanim. Sci. Rep. 10, 777, https://doi.org/10.1038/s41598-019-57275-0

41 Liu, Y. i Chen, YG (2020.) Plastičnost intestinalnog epitela i regeneracija dediferencijacijom stanica. Regeneracija stanica 9, 14, https://doi.org/10.1186/s13619-020-00053-5

42 Wang, Y., Huang, B., Jin, T., Ocansey, DKW, Jiang, J. i Mao, F. (2022.) Intestinalna fibroza u upalnoj bolesti crijeva i izgledi terapije mezenhimalnim matičnim stanicama. Ispred. Immunol. 13, 835005, https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.835005

43 Hiengrach, P., Visitchanakun, P., Finkelman, MA, Chancharoenthana, W. i Leelahavanichkul, A. (2022.) Izraženiji upalni odgovor na Bachman nego na čestice cijelog glukana i zob- -glukane u dekstran sulfatu -inducirani mukozitis miševi i injekcija miševa kroz proupalne makrofage. Int. J. Mol. Sci. 23, 4026, https://doi.org/10.3390/ijms23074026

44 Panpetch, W., Somboonna, N., Bulan, DE, Issara-Amphorn, J., Worasilchai, N., Finkelman, M. i sur. (2018) Gastrointestinalna kolonizacija Candide Albicans povećava serum (1→3)- -D-glukan, bez kandidemije, i pogoršava ligaciju cekuma i sepsu punkcijom u mišjem modelu. Šok 49, 62–70,https://doi.org/10.1097/SHK.000000000000896

45 Panpetch, W., Somboonna, N., Bulan, DE, Issara-Amphorn, J., Finkelman, M., Worasilchai, N. i sur. (2017.) Oralna primjena žive ili toplinom ubijene Candide albicans pogoršala je ligaciju cekuma i punkcijsku sepsu u mišjem modelu, vjerojatno zbog povećanog serumskog (1→3)- -D-glukana. PloS ONE 12, e0181439, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0181439

46 Issara-Amphorn, J., Surawut, S., Worasilchai, N., Thim-Uam, A., Finkelman, M., Chindamporn, A. et al. (2018) Sinergija endotoksina i (1→3)- -D-glukana, iz crijevne translokacije, pogoršava ozbiljnost sepse u modelu lupusa miševa s nedostatkom Fc gama receptora IIb. J. Inate Immun. 10, 189–201, https://doi.org/10.1159/000486321

47 Sae-Khow, K., Charoensappakit, A., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Svasti, S., Fucharoen, S. i sur. (2020.) Molekule povezane s patogenima iz crijevne translokacije pojačavaju težinu podvezivanja cekuma i punkcijske sepse u miševa s talasemijom preopterećenih željezom. J. Inflamm. Res. 13, 719–735, https://doi.org/10.2147/JIR.S273329

48 Panpetch, W., Sawaswong, V., Chanchaem, P., Ondee, T., Dang, CP, Payungporn, S. i sur. (2020.) Primjena Candide pogoršava podvezivanje cekuma i sepsu izazvanu ubodom u pretilih miševa kroz crijevnu disbiozu pojačanu sustavnu upalu, utjecaj molekula povezanih s patogenima iz crijevne translokacije i zasićene masne kiseline. Ispred. Immunol. 11, 561652, https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.561652

49 Bates, JM, Akerlund, J., Mittge, E., i Guillemin, K. (2007.) Intestinalna alkalna fosfataza detoksificira lipopolisaharid i sprječava upalu kod zebrica kao odgovor na crijevnu mikrobiotu. Cell Host Microbe 2, 371–382, https://doi.org/10.1016/j.chom.2007.10.010

50 Zou, B., Jiang, W., Han, H., Li, J., Mao, W., Tang, Z., et al. (2017) Aciloksiacil hidrolaza potiče rješavanje akutne ozljede pluća izazvane lipopolisaharidom. PLoS Patog. 13, e1006436, https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1006436

51 Feulner, JA, Lu, M., Shelton, JM, Zhang, M., Richardson, JA i Munford, RS (2004.) Identifikacija aciloksiacil hidrolaze, enzima za detoksikaciju lipopolisaharida, u urinarnom traktu miša. Zaraziti. Imun. 72, 3171–3178, https://doi.org/10.1128/IAI.72.6.3171-3178.2004.

52 Ramendra, R., Isnard, S., Mehraj, V., Chen, J., Zhang, Y., Finkelman, M., et al. (2019) Cirkulirajući LPS i (1→3)- -D-glukan: Folie `a Deux koji doprinosi aktivaciji imuniteta povezanoj s HIV-om. Ispred. Immunol. 10, 465, https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00465

53 Panpetch, W., Hiengrach, P., Nilgate, S., Tumwasorn, S., Somboonna, N., Wilantho, A. et al. (2020.) Dodatna primjena Candide albicans pojačava ozbiljnost mišjeg modela kolitisa izazvanog otopinom dekstran sulfata putem sistemske upale pojačane propusnim crijevima i disbioze crijeva, ali oslabljene Lactobacillus rhamnosus L34. Gut Microbes 11, 465–480,https://doi.org/10.1080/19490976.2019.1662712

54 Tungsanga, S., Katavetin, P., Panpetch, W., Udompornpitak, K., Saisorn, W., Praditpornsilpa, K. i sur. (2022) Lactobacillus rhamnosus L34 ublažava progresiju kronične bubrežne bolesti u modelu miša s 5/6 nefrektomijom putem izlučivanja protuupalnih molekula. Nefrol. Biraj. Presaditi. 37, 1429–1442, https://doi.org/10.1093/ndt/gfac032

55 Ondee, T., Pongpirul, K., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Kanacharoen, S., Wongsaroj, L. i sur. (2021.) Lactobacillus acidophilus LA5 poboljšava mišji model pretilosti izazvan zasićenim masnoćama putem pojačane intestinalne Akkermansia muciniphila. Sci. Rep. 11, 6367, https://doi.org/10.1038/s41598-021-85449-2

56 Underhill, DM i Braun, J. (2022) Gljivični mikrobiom u upalnoj bolesti crijeva: kritička procjena. J. Clin. Investirati. 132, e155786, https://doi.org/10.1172/JCI155786

57 Sokol, H., Leducq, V., Aschard, H., Pham, HP, Jegou, S., Landman, C., et al. (2017) Disbioza gljivične mikrobiote u IBD-u. Gut 66, 1039–1048,https://doi.org/10.1136/gutjnl-2015-310746

58 Yang, AM, Inamine, T., Hochrath, K., Chen, P., Wang, L., Llorente, C., et al. (2017) Crijevne gljivice pridonose razvoju alkoholne bolesti jetre. J. Clin. Investirati. 127, 2829–2841, https://doi.org/10.1172/JCI90562

59 Leelahavanichkul, A., Panpetch, W., Worasilchai, N., Somparn, P., Chancharoenthana, W., Nilgate, S. et al. (2016.) Evaluacija gastrointestinalnog istjecanja pomoću seruma (1→3)- -D-glukana u mišjem modelu Clostridium difficile. FEMS Microbiol. Lett. 363, fnw204, https://doi.org/10.1093/femsle/fnw204

60 Panpetch, W., Phuengmaung, P., Cheibchalard, T., Somboonna, N., Leelahavanichkul, A. i Tumwasorn, S. (2021.) Soj Lacticaseibacillus casei T21 ublažava infekciju Clostridioides difficile u mišjem modelu kroz smanjenje upale i Disbioza crijeva sa smanjenom smrtnošću toksina i pojačanom proizvodnjom mucina. Front Microbiol. 12, 745299, https://doi.org/10.3389/fmicb.2021.745299

61 Michielan, A. i D'Inc`a, R. (2015.) Intestinalna propusnost kod upalne bolesti crijeva: patogeneza, klinička procjena i terapija propusnog crijeva. Medijatori upale. 2015, 628157, https://doi.org/10.1155/2015/628157

62 Hietbrink, F., Besselink, MG, Renooij, W., de Smet, MB, Draisma, A., van der Hoeven, H. et al. (2009) Sistemska upala povećava crijevnu propusnost tijekom eksperimentalne ljudske endotoksemije. Šok 32, 374–378, https://doi.org/10.1097/SHK.0b013e3181a2bcd6

63 Zeng, MY, Inohara, N. i Nu ˜nez, G. (2017.) Mehanizmi bakterijske disbioze u crijevima potaknute upalom. Mucosal Immunol. 10, 18–26,https://doi.org/10.1038/mi.2016.75

64 Thim-Uam, A., Makjaroen, J., Issara-Amphorn, J., Saisorn, W., Wannigama, DL, Chancharoenthana, W. et al. (2022) Pojačana bakterijemija u kolitisu izazvanom dekstran sulfatom kod miševa sa splenektomijom u korelaciji je s disbiozom crijeva i tolerancijom na LPS. Int. J. Mol. Sci. 23, 1676, https://doi.org/10.3390/ijms23031676

65 Tazuke, Y., Drongowski, RA, Teitelbaum, DH i Coran, AG (2003.) Interleukin-6 mijenja propusnost uskog spoja i unutarstanični sadržaj fosfolipida u modelu stanične kulture ljudskih enterocita. Pediatr. Surg. Int. 19, 321–325, https://doi.org/10.1007/s00383-003-1003-8

66 Freestone, PP, Williams, PH, Haigh, RD, Maggs, AF, Neal, CP i Lyte, M. (2002.) Stimulacija rasta intestinalne komenzalne Escherichie coli kateholaminima: mogući čimbenik koji doprinosi sepsi izazvanoj traumom. Shock 18, 465–470,https://doi.org/10.1097/00024382-200211000-00014

67 Million, M. i Laroche, M. (2016.) Stres, seks i crijevni živčani sustav. Neurogastroenterol. Motil. 28, 1283–1289, https://doi.org/10.1111/nmo.12937

68 Vu, CTB, Thammahong, A., Yagita, H., Azuma, M., Hirankarn, N., Ritprajak, P. i sur. (2020.) Blokada PD-1 oslabljene postsepsične aspergiloze putem aktivacije IFN-a i prigušivanja IL-10. Šok 53, 514–524, https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000001392

69 Vu, CTB, Thammahong, A., Leelahavanichkul, A. i Ritprajak, P. (2022.) Promjena imunološkog fenotipa makrofaga u modelu mišje sepse povezana je s osjetljivošću na sekundarnu gljivičnu infekciju. azijski pak. J. Allergy Immunol. 40, 162–171

70 Sae-Khow, K., Charoensappakit, A., Chiewchengchol, D. i Leelahavanichkul, A. (2022.) Visoke doze intravenoznog askorbata u sepsi, mikrobicidna aktivnost pojačana prooksidansima i učinak na funkcije neutrofila. Biomedicines 11, 51, https://doi.org/10.3390/biomedicines11010051

71 Vangay, P., Johnson, AJ, Ward, TL, Al-Ghalith, GA, Shields-Cutler, RR, Hillmann, BM i sur. (2018) Imigracija u SAD zapadnjači mikrobiom ljudskih crijeva. Ćelija 175, 962.e10–972.e10, https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.10.029

72 Ghosh, TS, Shanahan, F. i O'Toole, PW (2022.) Mikrobiom crijeva kao modulator zdravog starenja. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 19, 565–584, https://doi.org/10.1038/s41575-022-00605-x

73 Ragonnaud, E., i Biragyn, A. (2021.) Crijevna mikrobiota kao ključni kontrolori "zdravog" starenja starijih osoba. Imun. Starost 18, 2, https://doi.org/10.1186/s12979-020-00213-w

74 Hiengrach, P., Panpetch, W., Chindamporn, A., i Leelahavanichkul, A. (2022.) Deplecija makrofaga mijenja bakterijsku crijevnu mikrobiotu djelomice prekomjernim rastom gljivica u izmetu koji pogoršava ligaciju cekuma i miševe punktirane sepse. Sci. Rep. 12, 9345,https://doi.org/10.1038/s41598-022-13098-0

75 Haak, BW, Lankelma, JM, Hugenholtz, F., Belzer, C., de Vos, WM i Wiersinga, WJ (2019.) Dugoročni utjecaj oralnog vankomicina, ciprofloksacina i metronidazola na crijevnu mikrobiotu u zdravih ljudi. J. Antimicrob. kemoterapija. 74, 782–786, https://doi.org/10.1093/jac/dky471

76 Diamond, E., Hewlett, K., Penumutchu, S., Belenky, A., i Belenky, P. (2021.) Konzumacija kave modulira disbiozu izazvanu amoksicilinom u mikrobiomu mišjeg crijeva. Ispred. Microbiol. 12, 637282, https://doi.org/10.3389/fmicb.2021.637282

77 Panpetch, W., Phuengmaung, P., Heinrich, P., Issara-Amphorn, J., Cheibchalard, T., Somboonna, N., et al. (2022) Candida pogoršava sepsu izazvanu Klebsiella pneumoniae u modelu miša s niskom dozom otopine dekstran sulfata kroz crijevnu disbiozu i pojačanu upalu. Int. J. Mol. Sci. 23, 7050, https://doi.org/10.3390/ijms23137050

78 Bantel, H. i Schulze-Osthoff, K. (2009.) Stanična smrt u sepsi: pitanje kako, kada i gdje. krit. Njega 13, 173, https://doi.org/10.1186/cc7966

79 Campos-Rodr´ıguez, R., God´ınez-Victoria, M., Abarca-Rojano, E., Pacheco-Y ´epez, J., Reyna-Garfias, H., Barbosa-Cabrera, RE et al. (2013) Stres modulira intestinalni sekretorni imunoglobulin A. Front. Integrirati Neurosci. 7, 86,https://doi.org/10.3389/fnint.2013.00086

80 Miller, WD, Keskey, R. i Alverdy, JC (2021.) Sepsa i mikrobiom: začarani krug. J. Zaraziti. Dis. 223, S264–S269, https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa682

81 Haussner, F., Chakraborty, S., Halbgebauer, R. i Huber-Lang, M. (2019.) Izazov za crijevnu sluznicu tijekom sepse. Ispred. Immunol. 10, 891, https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00891