CRIJEVNI MIKROBIOM KOD PACIJENATA NA BARIJATRIJSKOJ KIRURGIJI: SUSTAVNI PREGLEDⅢ

Konvencionalni barijatrijski postupci uključuju VG ili gastricsleeve, želučani RYGB i BPD. SG uključuje uklanjanje približno 75-80% želuca, ostavljajući malu vrećicu cjevastog oblika. RYGB uključuje stvaranje male želučane vrećice, obično oko 30 ml volumena, i gastrojejunostomiju između vrećice i jejunuma. Unesena hrana zaobilazi otprilike 95% želuca, cijeli duodenum i dio jejunuma. BPD je disasortativni postupak koji uključuje subtotalnu gastrektomiju plus dugi intestinalni obilazak s miješanjem žuči i hranjivih tvari2.

Kliknite na prirodne laksative

Stručnjaci za mršavljenje uvelike preporučuju barijatrijsku kirurgiju za osobe s BMI od 40 ili 35 kg/m² s pridruženim komorbiditetima. Svi zahvati barijatrijske kirurgije rezultiraju drastičnim smanjenjem unosa hrane i utrošenih kalorija15. Uz anatomske promjene, mnogi pacijenti imaju već postojeće čimbenike koji utječu na ishode nakon operacije, kao što su crijevna mikrobiota, kirurška konverzija i AT. S promijenjenom želučanom fiziologijom, mijenja se brzina tranzita hrane iz želuca u ileum, a i RYGB i VG smanjuju učinke želučane kiseline na progutanu hranu 2,16. Ove promjene razlikuju se ovisno o odabranoj kirurškoj tehnici. Obično se najveći gubitak težine događa nakon RYGB, s postotkom od približno 62,58% u 5 godina i 63,52% u 10 godina 7,16.

Prvo istraživanje mikrobiote nakon barijatrijske kirurgije obavljeno je 2009. godine, koje je uključivalo podatke od tri pretile osobe, tri nakon želučane premosnice i tri s normalnom tjelesnom težinom, te je zamijetila obilje skupina bakterija koje proizvode H2-H2-. Iste godine provedena je još jedna studija zajedno s prvom longitudinalnom analizom crijevne mikrobiote 30 pretilih osoba koje su podvrgnute želučanoj premosnici. Rezultati su pokazali da je postojao niži omjer Bacteroidetes/Prevotella prije operacije i viši omjer Bacteroidetes/Prevotella nakon operacije17. U pregledu literature, Debédat et al., 2019., pokazali su da je crijevo visoko plastičan i specijaliziran organ za veliko kirurško uklanjanje ileuma što dovodi do povećane proliferacije stanica, čime se povećava unos i korištenje glukoze.

Sekretorne stanice također se povećavaju, što dovodi do povećane proizvodnje crijevnih hormona kao što je peptid izveden iz glukagona (GLP-2). Postprandijalno izlučivanje GLP-1 je povećano, što može pridonijeti poboljšanom izlučivanju inzulina. GLP-2, koeksprimiran s GLP-1 u crijevnim L stanicama i otpušten nakon unosa hranjivih tvari, ima korisnu trofičku ulogu u tankom crijevu uz stimulaciju proliferacije stanica kripte, povećanu intestinalnu težinu i rast resica u jejunumu i tanko crijevo2,6-8,16. Prilikom istraživanja metabolomičkih putova povezanih s metabolitima na koje bi mogla utjecati barijatrijska kirurgija, kirurška intervencija smanjila je ciklus trikarboksilne kiseline, metabolizam glicina, serina i treonina, metabolizam glioksilata i dikarboksilata te tirozina. Ovi rezultati sugeriraju da su BCAA i aromati, kao i energetski metabolizam, bili negativno regulirani barijatrijskom kirurgijom18. Iako su opisani korisni učinci suplementacije BCAA, neka klinička ispitivanja pokazuju povećane razine BCAA kod pretilih i osoba s inzulinskom rezistencijom8,11,21.

RYGB tehnika izaziva smanjenje BCAA u serumu, dodatno potvrđujući kako barijatrijska kirurgija pomaže kod inzulinske rezistencije i metabolizma glukoze. Razine BCAA značajno su se smanjile samo kod pacijenata koji su izgubili najmanje 10 kg tjelesne težine nakon barijatrijske operacije, ali ne i kod pacijenata sa sličnim gubitkom težine izazvanim restriktivnom dijetom, što ukazuje na ulogu mehanizma koji ovisi o barijatrijskoj operaciji u smanjenju BCAA6. Tehnika VG posebno je pokazala povećanu sposobnost biosinteze aminokiselina nakon operacije, mehanizam koji bi se mogao povezati s poboljšanom kontrolom glukoze6,11. Neki pacijenti podvrgnuti barijatrijskoj operaciji prijavili su poboljšanja parametara metaboličkog sindroma, uključujući smanjeni opseg struka, smanjene trigliceride, smanjenu glukozu natašte, povećanu lipoproteina visoke gustoće i sniženog krvnog tlaka. Mnoga objašnjenja za ovu promjenu strukture crijeva su zbog promijenjenog unosa hrane, hormonske modifikacije, žučnih kiselina (ŽK) i promjena u razinama upale5,8,17.

Neki od njih povezani su s parametrima metaboličkog sindroma i povećanjem Veillonella, što je u obrnutoj korelaciji s opsegom struka iu pozitivnoj korelaciji s postotkom gubitka težine. Escherichia, Akkermansia, Enterococcus i Carnobacterium u pozitivnoj su korelaciji s postotkom gubitka težine, a Bifidobacterium i Sutterella u negativnoj korelaciji5,20,26. Nedavno je meta-analiza Guoa i sur. izvijestio je o promjeni u dva roda, Escherichia i Akkermansia, nakon barijatrijske kirurgije. Promjene u bakterijskim rodovima, kao što su Eubacteriumspp., Ruminococcaceae spp. i Faecalibacterium spp., područja povezana s poboljšanjem metaboličkih čimbenika, uključujući HbA1c. Osim toga, preporučena zdrava prehrana nakon barijatrijske kirurgije također može igrati ulogu u povećanju MGR-a, za razliku od pretilosti, čije je bogatstvo mikrobiote smanjeno10,16.

Fusobacteriaceae, Clostridiaceae i Enterobacteriaceaespecies značajno su se povećale, dok se Bifidobacteriaceae i Peptostreptococcaceae smanjio u obilju nakon RYGB. U isto vrijeme, došlo je do povećanja bogatstva mikrobiote, uglavnom zbog Proteobacteria, s povećanom povezanosti između crijevne mikrobiote i ekspresije bijelih AT gena. Firmicutes phyla bili su povezani s poboljšanom masnom masom trupa i glikiranim hemoglobinom6,19. Osim toga, RYGB je pokazao povećanje u obilju tipičnih bakterija oralnog trakta kao što su Fusobacteria, Veillonella i Granulicatella, a te promjene mogu biti potkrijepljene zbog promjena pH, jer kada je povišen u distalnom crijevu, to može utjecati na crijevnu mikrobiotu.

Protok hrane je također modificiran, s manje hranjivih tvari u distalnom crijevu u post-RYGB uvjetima. U tom smislu, kisik igra važnu ulogu, budući da skraćenje duljine crijeva u RYGB može dovesti do rasta fakultativnih anaeroba kao što su gamaproteobakterije i smanjenja nekih obveznih aeroba21. Međutim, VG tehnika nije pokazala značajne promjene, a promjene u mikrobioteci izazvane kirurškim zahvatom događaju se postupnije i ne remodeliraju u potpunosti mikrobne rodove prisutne u crijevima. Konačno, kada se uspoređuju te dvije tehnike, pokazalo se da RYGB značajno modificira crijevni mikrobiom19.

Operacija premosnice povećava intestinalnu glukoneogenezu i poboljšava otpornost na inzulin; povećani transporter GLUT1 na membrani enterocita poboljšava unos glukoze, a to se događa uglavnom radi potpore povećanom tkivu. Hiperplazija crijevnih stanica također objašnjava povećane količine peptida izvedenih iz glukagona koji pomažu korištenje glukoze. Kotransporter natrij-glukoza (SGLT1) također pomaže u snižavanju glukoze u plazmi; to je zbog natrija prisutnog u žuči. Time je gastrektomija odgodila apsorpciju glukoze i nije pokazala intestinalnu hiperplaziju8. Međutim, postoji kontroverza u rezultatima o ovom udjelu bakterija, jer neka istraživanja s pretilim pacijentima pokazuju promjene u količinama mikroorganizama nakon kirurški zahvat, dok drugi pokazuju suprotan učinak.

Bakterijski klasteri nekoliko mjeseci nakon operacije progresivno su se mijenjali, a nakon 3 mjeseca bilo je moguće uočiti da bakterije koje su činile njihov mikrobiom više nisu iste. Promjene se nisu održale dugoročno, vratile su se na početne prijeoperativne vrijednosti nakon 12 mjeseci, ali je poboljšanje metabolizma i dalje. Stoga je 12 mjeseci nakon operacije bakterijski profil bio sličan onom prije operacije5,19. Drugi postoperativni subjekti nisu imali ovu brzu promjenu u mikrobiomu nakon operacije, ali je poboljšanje metabolizma postignuto nakon 1 godine.

Ove razlike pokazuju da mikrobiomehanička promjena sama po sebi nije u stanju dugoročno održati dobrobiti postignute, budući da skupine bakterija djeluju sinergistički kako bi poboljšale ili degradirale metabolizam21. Shao et al. proveo istraživanje sa štakorima koji su bili podvrgnuti postupku barijatrijske kirurgije tipa VG i RYGB. Nakon postproceduralnog promatranja tijekom 1, 3, 6 i 9 tjedana, otkrili su da je učinkovitost barijatrijskih operacija povezana s njihovim učincima na crijevnu mikrobiotu, jer je došlo do promjene u sastavu, sadržaju gena i profilima fermentacije mikroba u crijevima, potičući smanjenu ukupna adipoznost, brzo poboljšanje metabolizma glukoze i remisija komorbiditeta pretilosti nakon postupka.

Fenotip cirkulirajućih mikroorganizama i biomarkera javlja se disparatno i po cijelom tijelu. Kako bi se istražilo postojanje biomarkera koji su povezani s različitim ishodima u svakoj kirurškoj tehnici, otkriveno je da bi bakterijski rod Veillonella mogao biti najkarakterističniji biomarker RYGB postupka, dok bi Blautia mogao biti biomarker VG operacije. Ocjenjujući postoperativni profil mikrobiote, tehnika RYGB pokazala je da obilnije mijenja mikrobiom.

Stoga je poboljšan put prijenosa signala, kao i razgradnja i metabolizam ksenobiotika. Drugi putovi promijenjeni nakon operacije bili su smanjen metabolizam aminošećera i nukleotidnog šećera, metabolizam alanina, aspartata i glutamata te glikoliza/glikoneogeneza19,20. Postoji izravan utjecaj između određene vrste bakterija i kirurške tehnike. Utvrđeno je da su u RYGB-u, osim gubitka težine, omogućene promjene u profilu mikrobiote. Firmicutes phyla povezani su s boljim razinama glikiranog hemoglobina i poboljšanim AT u trupu. Nasuprot tome, VG tehnika pokazala je vezu s vrstama Akkermansiamuciniphila, koje su povezane s poboljšanim metabolizmom, smanjenjem masnoće i upalom. A. muciniphila proizvodi metabolite dobivene svojom fermentacijom koji služe kao supstrat za druge bakterije19.

Nalazi dokazani studijom Autonomnog sveučilišta u Barceloni i čikaškim nastavnim bolnicama pokazali su da promjena mikrobioma mijenja metabolizam u cjelini, bakterije mijenjaju cirkulirajuće biomarkere i odnos između crijevnog mikrobioma i poboljšanog metabolizma cijelog tijela. Studija je promatrala 26 pacijenata, 8 od njih s DM2, 9 uzimalo metformin, 11 liječeno od hipertenzije, 10 od dislipidemije, a samo je jedan imao povijest kardiovaskularnih bolesti. Profil mikroorganizama je poboljšan, ali se ta promjena nije mogla dugoročno održati. Bakterijski sastav BA i butirata progresivno se mijenjao tijekom mjeseci koji su prolazili nakon operacije20. Metaboliti izvedeni iz metabolizma bakterija kao što su BA, SCFA, trimetilamin N-oksid (TMAO), betain i kolin promijenili su svoju aktivnost, što je rezultiralo dobrobiti za pacijente; visoke količine TMAO, na primjer, povezane su s visokim rizikom od kardiovaskularnih bolesti21.

Što se tiče BCAA, postoje dokazi da suplementacija ima korisne učinke; međutim, ove razine pretilosti, inzulinske rezistencije i DM2 su povećane. Inzulinska rezistencija posredovana BCAA javlja se jer inhibira fosforilaciju inzulinskog receptora (IRS-1). Pacijenti s inzulinskom rezistencijom ne samo da imaju povećane razine BCAA, već također imaju u svojoj mikrobioti dobre količine mikroorganizama vrsta Prevotella copri i Bacteroidesvulgatus, koje su vrste povezane s povećanom ekspresijom gena koji izvode biosintezu BCAA3. BA se sintetiziraju u jetri, pohranjuju u žučnom mjehuru i izlučuju u dvanaesnik kao odgovor na hranjive tvari i njihovu apsorpciju. Djeluju kao surfaktanti i važni su u razgradnji i apsorpciji tvari te potiču izlučivanje hormona GLP-1, kojeg sintetiziraju L stanice crijeva.

Oni su također prirodni ligandi receptora TGR5, eksprimirani u L stanicama, koji su povezani s poboljšanom iskorištenošću glukoze, posljedičnim gubitkom težine i smanjenom upalom6,8. BA mogu regulirati sastav crijevne mikrobiote. Stoga igraju bitnu ulogu u održavanju zdrave crijevne mikrobiote, osjetljivosti na inzulin, urođenog imuniteta i uravnoteženog metabolizma lipida i ugljikohidrata. Pogrešna biokonverzija primarnih BA (PBA) u sekundarne BA (SBA) dovodi do fekalne disbioze kao i metaboličke disfunkcije i mehanički je povezana s gastrointestinalnom karcinogenezom, uključujući kolorektalni karcinom i hepatocelularni karcinom17. Mehanizam BA u odnosu na poboljšanja izazvana barijatrijskom kirurgijom u tjelesnoj težini i metabolizmu uključuje smanjenu sistemsku i jetrenu upalu, što ima, kao posljedicu, učinkovitiju inzulinsku signalizaciju bez povećanog GLP-1 i lučenja inzulina6.

Odnos između BA metabolizma i crijevne mikrobiote je u Farnesoid X receptoru (FXR). Pacijenti podvrgnuti želučanoj premosnici razvili su "zdravu" crijevnu mikrobiotu, sa smanjenim bakteroidima i povećanom Roseburijom. Takve promjene nisu pronađene u FXR knockout miševima i upućuju na signalni put ovisan o FXR. Još jedno otkriće je da mikrobiota metabolizira BA, koji je odgovoran za stvaranje PBA i SBA koji aktiviraju FXR, čime se potiče oslobađanje hormona izvedenih iz crijeva, kao što je faktor rasta fibroblasta -19 (FGF19), koji zauzvrat stimulira BA u njegovoj sintezi , povećavajući potrošnju energije domaćina. Stoga su povišene razine FGF19 i BA pronađene u odraslih osoba koje su podvrgnute operaciji želučane premosnice nakon 1 mjeseca. Isto se ne događa kod pretilih odraslih osoba koje su primale lijekove17.

Bolesnici s NAFLD-om imaju visoke razine BA u plazmi, kao i barijatrijski bolesnici, ali omjer PBA/ABS u barijatrijskih pacijenata obično je niži u usporedbi s onim u bolesnika s NAFLD-om. Ovaj nalaz nije povezan s postoperativnom težinomgubitak budući da se razine BA smanjuju nakon gubitka tjelesne težine s kalorijskom restrikcijom i podesivim želučanim vezivanjem21,22. Intestinalno-anatomska promjena u tehnici RYGB uzrokuje da slabo probavljena hrana dospije u distalne dijelove tankog crijeva s većom koncentracijom BA. Sličan učinak nalazi se u SG tehnici. Dolazi do intestinalne prilagodbe tako da je ilealna reapsorpcija BA učinkovitija, što opravdava povećanje vrijednosti plazme nakon barijatrijske kirurgije11,26. Drugim riječima, iako je većina eksperimentalnih studija provedenih na ovoj temi na životinjama i opservacijskih studija ograničena, poznato je da barijatrijska kirurgija igra važnu ulogu u etiopatogenezi NAFLD-a.

Stoga modulacija crijevne mikrobiote nakon barijatrijske kirurgije i utjecaj na omjer PBA/SBA u plazmi izazivaju metabolička poboljšanja koja ne ovise nužno o težini2,24. Kao što je ranije opisano, mikrobiota ima veliki utjecaj na imunološki sustav ljudskog tijela. Pretilost je bolest niskog stupnja upalnog karaktera koja stvara lezije u AT, što može rezultirati umjerenom i kroničnom sistemskom upalom. Oni utječu na proizvodnju upalnih citokina i kemokina koji regrutiraju upalne stanice unutar AT6,8. Ovo povećanje upalnih procesa može oslabiti stijenku crijeva7, uzrokujući da mnogi pretili pacijenti imaju disbiozu crijevne mikrobiote14. Makrofagi su glavne upalne stanice u AT i pokazuju mješoviti površinski marker kod pretilih ljudi. Kontinuirani upalni ciklus i abnormalni metabolizam inducirani su djelovanjem limfocita, mastocita i neutrofila14. Neki kemokini kao što je MCP1 također pomažu u regrutiranju proupalnih stanica23.

Ekspresija proupalnih citokina kao što su IL-1, IL-6, IL-8, MIP-1, IFN- i TNF- značajno je povećana u pretilih žena10,26. Došlo je do smanjenja veličine adipocita, nakon barijatrijske kirurgije, popraćeno smanjenjem broja proupalnih citokina kao što su CD4, CD16+ i monociti, što je rezultiralo smanjenjem tjelesne težine i metaboličkim poboljšanjem. Promjene na receptorima prisutan na monocitima, kao što je receptor TLR4, koji može prepoznati bakterijski LPS, područja povezana s modifikacijom mikrobiote. Th1 limfociti također su promijenili svoj fenotip. U pretilosti su imali upalni profil i omjer Th1/Th2 koji se promijenio nakon operacije8. Posljedično, kako su poboljšanja u područjima glukoze u krvi povezana s višim količinama Th2, općenito, profil upalne sekrecije ima tendenciju smanjenja nakon barijatrijske kirurgije.

Razine glukoze poboljšavaju se nekoliko dana nakon želučane premosnice, a kalorijska restrikcija nakon operacije dovodi do gubitka težine i promjena u anoreksigenim crijevnim hormonima, kao što su GLP-1, CCK, PYY, OXN i na kraju glicin. Količina izgubljene tjelesne težine također utječe na remisiju dijabetesa. Nadalje, barijatrijska kirurgija s posljedičnim gubitkom tjelesne težine poboljšava osjetljivost na inzulin, posebno u usporedbi sa želučanom premosnicom naspram restriktivne dijete6,8. Osim kontrole unosa hrane, crijevni hormoni utječu na izlučivanje inzulina i otpornost na inzulin.GLP-1 je najviše proučavan hormon nakon barijatrijske kirurgije, a pacijenti s DM2 imaju smanjeno izlučivanje ovog hormona u postprandijalnom razdoblju18,26. Izlučivanje GLP{{ 7}} povećava se nakon barijatrijske operacije, poboljšavajući inzulinski odgovor.

U pregledu literature, Debédatet al. dokazano je da je nakon slučajeva hipoglikemije uzrokovane povećanjem broja beta stanica nakon barijatrijske operacije, gušterača izvršila adaptaciju nakon operacije, regulirajući tako moguće komplikacije8. Masa beta stanica promijenila se u gušterači pacijenata koji su bili podvrgnuti želučanoj premosnici, a patili su od neuroglikopeničnih simptoma postprandijalne hipoglikemije. Međutim, nalazi su heterogeni; druga studija na pretilim pacijentima otkrila je da je došlo do povećanja mase beta-stanica gušterače prije i nakon izvođenja VG i želučane premosnice na ukupno 26 pacijenata s teškom pretilošću, neki s DM2, a drugi bez dijabetesa. Unatoč poboljšanju homeostaze glukoze, čak i uz operaciju, funkcija beta-stanica nije oporavljena i ne počinje djelovati kod ljudi koji su oduvijek bili mršavi, čak i uz gubitak tjelesne težine barijatrijskog pacijenta2. GLP-2 također se čini pomoći u poboljšanju metabolizma, a njegova se količina značajno povećava nakon želučane premosnice.

Ovaj hormon ima zaštitni učinak na crijevnu barijeru i upalu8. Još jedan crijevni hormon koji barijatrijska kirurgija ometa je grelin, oreksigeni peptid koji proizvode stanice želuca. Razine grelina u plazmi povećavaju se prije jela, a smanjuju postprandijalno. S mršavljenjem uzrokovanim dijetom, povećavaju se razine grelina i to bi bilo povezano s ponovnim dobivanjem težine izgubljene nakon dijete, dok su nakon želučane premosnice razine grelina u plazmi niže2. Ghrelinis smanjen VG, što također smanjuje debljanje i unos hrane te pojačava odgovor na GLP{3}} hormon. PYYhormon je anoreksigeni hormon koji izlučuju stanice u ileumu i debelom crijevu kao odgovor na stimulaciju hranjivim tvarima; ima učinak suzbijanja apetita kod pretilih osoba. Konačno, foregut i antiinkretin smanjuju patofiziološki porast u antiinkretinskom signaliziranju koje normalno služi za sprječavanje postprandijalne hipoglikemije neutraliziranjem inkretin-posredovanog inzulina.

Prirodni biljni lijek za ublažavanje zatvora - Cistanche

Cistanche je rod parazitskih biljaka koji pripada obitelji Orobanchaceae. Ove su biljke poznate po svojim ljekovitim svojstvima i stoljećima se koriste u tradicionalnoj kineskoj medicini (TCM). Vrste Cistanche uglavnom se nalaze u sušnim i pustinjskim regijama Kine, Mongolije i drugih dijelova središnje Azije. Cistanche biljke karakteriziraju mesnate, žućkaste stabljike i vrlo su cijenjene zbog svojih potencijalnih zdravstvenih koristi. U TCM-u se vjeruje da Cistanche ima tonična svojstva i obično se koristi za hranjenje bubrega, povećanje vitalnosti i podršku seksualnoj funkciji. Također se koristi za rješavanje problema povezanih sa starenjem, umorom i općom dobrobiti. Iako Cistanche ima dugu povijest upotrebe u tradicionalnoj medicini, znanstvena istraživanja o njegovoj učinkovitosti i sigurnosti su u tijeku i ograničena su. Međutim, poznato je da sadrži različite bioaktivne spojeve poput feniletanoidnih glikozida, iridoida, lignana i polisaharida, koji mogu pridonijeti njegovim ljekovitim učincima.

Wecistancheovcistanche prašak, cistanche tablete, cistanche kapsule,i drugi proizvodi razvijeni su pomoćupustinjacistanchekao sirovine, a sve to dobro djeluje na otklanjanje zatvora. Specifični mehanizam je sljedeći: vjeruje se da Cistanche ima potencijalne koristi za ublažavanje zatvora na temelju tradicionalne upotrebe i određenih spojeva koje sadrži. Dok su znanstvena istraživanja posebno o učinku Cistanche na zatvor ograničena, smatra se da ima više mehanizama koji mogu pridonijeti njegovom potencijalu za ublažavanje zatvora. Laksativni učinak:Cistanchedugo se koristi u tradicionalnoj kineskoj medicini kao lijek za zatvor. Vjeruje se da ima blagi laksativni učinak, što može pomoći u promicanju pokreta crijeva i izazvati zatvor. Ovaj se učinak može pripisati različitim spojevima pronađenim u Cistancheu, poput feniletanoidnih glikozida i polisaharida. Vlaženje crijeva: Na temelju tradicionalne upotrebe, smatra se da Cistanche ima hidratantna svojstva, posebno usmjerena na crijeva. Promicanje hidratacije i podmazivanja crijeva može pomoći omekšati alate i olakšati prolaz, čime se ublažava zatvor. Protuupalni učinak: Zatvor ponekad može biti povezan s upalom u probavnom traktu. Cistanche sadrži određene spojeve, uključujući feniletanoidne glikozide i lignane, za koje se vjeruje da imaju protuupalna svojstva. Smanjenjem upale u crijevima može poboljšati redovitost pražnjenja crijeva i ublažiti zatvor.