Globalni registar kliničkih ispitivanja COVID-19: ukazuje na dizajn kliničkih ispitivanja tradicionalne kineske medicine

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pošta:audrey.hu@wecistanche.com

Sažetak

Cilj: Analizirati podatke o registraciji kliničkih ispitivanja vezanih uz bolest Corona Virus 2019 (COVID-19) iz svih registara kliničkih ispitivanja koje je prihvatio Međunarodni odbor urednika medicinskih časopisa (ICMJE). Metode: Pretražene su sve baze podataka platforme registra kliničkih ispitivanja koju je prihvatio ICMJE za klinička ispitivanja povezana s COVID-19 koja su registrirana od 8. prosinca 2019. do 19. veljače 2020. Rezultati: Sve su baze podataka ukupno sadržavale podatke od 209 Klinička ispitivanja povezana s COVID-19, uključujući 66 (31,6 posto) studija povezanih s tradicionalnom kineskom medicinom (TCM) i 143 (68,4 posto) studija koje nisu povezane s TKM-om. 176 (84,2 posto) kliničkih ispitivanja registrirano je u ChiCTR-u, dok su 33 (15,8 posto) registrirana u ClinicalTrials.gov. Bilo je 152 (72,7 posto) intervencijskih ispitivanja, uključujući 9 (4,3 posto ukupno) preventivnih ispitivanja, 136 (65,1 posto ukupno) terapijskih ispitivanja i 7 (3,3 posto ukupno) rekonvalescentnih ispitivanja. Zaključak: U sadašnjoj fazi, kliničke studije još uvijek imaju za cilj istraživanje učinkovitog liječenja COVID-a-19, a postojeći tretmani trebaju više kliničkih dokaza visoke kvalitete. Tradicionalna kineska medicina možda je igrala važnu ulogu u svim fazama prevencije i kontrole epidemije, a entuzijazam za provođenje znanstvenih istraživanja također je uvelike poboljšan. Relevantne politike registracije kliničkih ispitivanja treba popularizirati među istraživačima, uključujući istraživače tradicionalne kineske medicine. I metodološka kvaliteta dizajna kliničkih ispitivanja zahtijeva poboljšanje.

Ključne riječi: COVID-19, Kliničko ispitivanje, Registar, Analiza podataka

DJELOVANJE CISTANCHE: ANTIBAKTERIJSKO

Pozadina

Otkako je 8. prosinca otkriven prvi slučaj Corona virusne bolesti 2019 (COVID-19), koju je uzrokovao Teški akutni respiratorni sindrom - Corona virus - 2 (SARS-CoV-2) , 2019., epidemija se jako proširila. Nacionalna zdravstvena komisija je 20. siječnja 2020. COVID-19 službeno klasificirala kao zarazne bolesti klase B i poduzete su preventivne mjere za zarazne bolesti klase A [1]. Dana 31. siječnja 2020. u Ženevi je epidemija COVID-19 proglašena javnozdravstvenim izvanrednim stanjem od međunarodnog značaja (PHEIC).

Širenjem epidemije jačaju mjere prevencije i suzbijanja. Istodobno, u Kini se provodi veliki broj srodnih medicinskih znanstveno-istraživačkih projekata. Klinička ispitivanja igraju važnu ulogu u znanstvenim istraživačkim projektima povezanim s COVID-19, budući da su neophodna veza za provjeru kliničke učinkovitosti liječenja i stvaranje kliničkih dokaza. S obzirom na to, istražuju se podaci o registraciji kliničkih ispitivanja povezani s COVID-19. U ovom se članku raspravlja o statusu i problemima registracije kliničkih ispitivanja povezanih s COVID-19 kroz njihovo čitanje i analizu njihovih podataka.

Metode: Strategija pretraživanja Sve baze podataka platforme registra kliničkih ispitivanja [2] koju je prihvatio ICMJE pretražene su (Tablica 1) za klinička ispitivanja povezana s COVID-19 koja su registrirana od 8. prosinca 2019. do 19. veljače 2020., kao prvi slučaj otkriven je 8. prosinca 2019. Status zapošljavanja, intervencije i vrsta studije nisu bili ograničeni kako bi se povećao broj identificiranih potencijalno relevantnih studija.

"COVID-19", "2019- novi virus Corona (2019-nCoV)", "Nova upala pluća uzrokovana koronavirusom (NCP)", "Teška akutna respiratorna infekcija (SARI)", "Teška akutna Respiratorni sindrom - Corona virus- 2 (SARS-CoV-2)" pretražen je u kineskom registru kliničkih ispitivanja (ChiCTR) kroz unos "naziv bolesti" i "naslov". Osim toga, podaci o registraciji koje je službeno objavio ChiCTR računaju se do 19. veljače 2020., 11:54. "nCoV", "Coronavirus", "SARS", "SARI", "NCP"nCoV", "Coronavirus", "SARS", "SARI", "NCP" COVID" pretraženo je u Nizozemskom nacionalnom registru ispitivanja (NTR) . Ostala baza podataka registra kliničkih ispitivanja pretražena je pomoću "2019-nCoV OR Novi Coronavirus OR New Coronavirus OR SARS-CoV-2 OR SARI OR NCP OR Novel Coronavirus Pneumonia OR COVID-19 OR Wuhan pneumonia".

Odabir studija Nakon uklanjanja duplikata studija, jedan od autora pregledao je sve zapise na temelju njihovih naslova kako bi identificirao relevantne studije. Pacijenti, vrsta studije, intervencije nisu bili ograničeni. Nerelevantne studije su isključene. Izdvajanje podataka Elektronički obrazac za izvlačenje podataka prilagođen je iz registracijskih stavki ChiCTR-a, razvijenih u Microsoft Excelu 2007. Sastavljeni obrazac uključuje opće informacije o registraciji, kao što su datum objave, kontakti, glavni istraživač, sponzor, suradnici, cilj, vrsta studije, kriteriji uključivanja, kriteriji isključenja, veličina uzorka. Informacije o intervencijama, primarnom ishodu i sekundarnom ishodu također su detaljno navedene u obrascu za izdvajanje podataka. Suradnici studija registrirani u ChiCTR-u broje se kroz stavku "istraživačka mjesta". A pacijenti su prema kriterijima prihvatljivosti podijeljeni na "potvrđene", "sumnjive" i "visokog rizika". Dva autora (Xuxu Wei, Mengzhu Zhao) neovisno su izdvojili podatke iz članaka. Svi izdvojeni podaci su prezentirani, uspoređeni i raspravljeni.

DJELOVANJE CISTANCHE: POBOLJŠAVA IMUNITET

Rezultati

Sve veća registracija Postoji 209 uključenih registriranih kliničkih ispitivanja, koja se sastoje od 66 (31,6 posto) studija povezanih s tradicionalnom kineskom medicinom (TCM) i 143 (68,4 posto) studija koje nisu povezane s TKM-om. Slika 1 pokazuje kako je rasla kumulativna količina registracije. Količina se kontinuirano povećavala od 31. siječnja.

Distribucija registra

176 (84,2 posto) kliničkih ispitivanja registrirano je u ChiCTR-u, a 33 (15,8 posto) ispitivanja registrirano je u ClinicalTrials.gov. Svi ostali registri kliničkih ispitivanja koje je prihvatio ICMJE ne sadrže podatke o registraciji COVID-a-19. 33 od 32 klinička ispitivanja registrirana na ClinicalTrials.gov provode se u Kini.

Vrsta studije Među 209 kliničkih studija bilo je 152 (72,7 posto ) intervencijskih ispitivanja, 46 (22.0 posto ) promatračkih studija, 9 (4,3 posto ) dijagnostičkih testova i 2 (1,0 posto ) temeljna istraživanja. Što se tiče specifične vrste studije, bilo je 5 ispitivanja s jednom skupinom,110 (98 randomiziranih kontroliranih i 12 nerandomiziranih kontroliranih) 2-pokusa s paralelnim skupinama, 37 (32 randomizirana kontrolirana i 5 nerandomiziranih kontroliranih) ispitivanja s više skupina paralelnih skupina, 7 kohortnih studija, 1 studija slučaja-kontrola, ostale opservacijske studije nisu registrirale specifičnu vrstu studije. Zanimljivo je da su 2 ispitivanja postavila "aktivni komparator", 4 ispitivanja koristila je "praznu kontrolu", 1 ispitivanje koristi "povijesnu usporedbu", a 2 ispitivanja su izradila dizajn studije stvarnog svijeta (RWS).

Vrijedno je napomenuti da je 8/9 preventivnih ispitivanja i svih 7 rekonvalescentnih ispitivanja vezano uz TKM, što ukazuje da bi TKM mogao igrati važnu ulogu u prevenciji, kontroli i oporavku od epidemije. Odražava prednosti TCM-a u upravljanju epidemijom.

Bolesnici i ciljevi

Prema ciljevima i kriterijima prihvatljivosti studija, 152 intervencijska ispitivanja podijeljena su u tri kategorije: preventivna ispitivanja, terapijska ispitivanja i ispitivanja oporavka. Bilo je 9 (ukupno 4,3 posto) preventivnih ispitivanja, 136 (ukupno 65,1 posto) terapijskih ispitivanja i 7 (ukupno 3,3 posto) rekonvalescentnih ispitivanja.

Intervencije studija

Među 143 intervencijska ispitivanja na potvrđenim ili sumnjivim slučajevima, spomenute intervencije uglavnom uključuju 1. Antivirusne lijekove, kao što su Lopinavir/ritonavir tablete, Oseltamivir, Abidol, Remdesivir, Hydroxychloroquine, i tako dalje; 2. Biološki pripravak, kao što je interferon a-1b, humani imunoglobulin (pH4) za intravenoznu injekciju, rekonvalescentna plazma, mezenhimalne matične stanice (MSC); 3. Glukokortikoidi, kao što je metilprednizolon;4. Injekcija TCM-a, kao što je injekcija Xuebijing, injekcija Tanreqing, injekcija Xiyanping, reducirajuća injekcija; 5. Fiksne TCM formule ili kineska patentirana medicina, kao što je Lianhua Qingwen kapsula/granula, Shuanghuanglian oralna tekućina, Jinye Baidu granula; 6. liječenje sindroma diferencijacije TCM-a: 7 druge intervencijske mjere, kao što su Tai Chi, raspršivač vodik-kisik, vitamin C i tako dalje (Slika 2).

Mjere ishoda

Postoje velike razlike u primarnim ishodima uključenih studija, a čest je i nerazuman dizajn ishoda. Među 152 intervencijske studije, 40 ispitivanja je postavilo više od 3 primarna ishoda, od kojih je 19 ispitivanja postavilo više od 3 primarna ishoda bez postavljanja sekundarnih ishoda.

Izvanredni podaci TCM-a

Studije povezane s TKM-om brzo su porasle do 2. veljače, kada je registracija dosegla 20 (76,9 posto u to vrijeme), dok je registracija studija koje nisu povezane s TKM-om bila 6 (23,1 posto u to vrijeme). Istraživači ovih studija povezanih s TCM-om uglavnom dolaze iz institucija u Pekingu ili Guangzhouu. Vrijedno je napomenuti da su 8 od 9 preventivnih ispitivanja i svih 7 ispitivanja oporavka, 2 studije u stvarnom svijetu studije povezane s TKM-om.

DJELOVANJE CISTANCHE: PROTUUPALNO

Rasprava

Čitajući uključene informacije o registraciji kliničkih istraživanja i gornju analizu podataka, možemo izvući sljedeće zaključke: S napretkom u prevenciji i kontroli epidemije, broj registriranih kliničkih ispitivanja nastavlja rasti. U ovoj fazi, klinička istraživanja još uvijek uzimaju liječenje COVID-a-19 kao glavni sadržaj, kako bi se istražilo učinkovito liječenje, što ukazuje da je upravljanje epidemijom još uvijek u kritičnom razdoblju, a postojeće smjernice za dijagnozu i liječenje zahtijevaju visoku razinu kvalitetni klinički dokazi koji podupiru. Broj preventivnih i rekonvalescentnih ispitivanja ukazuje na to da je TKM možda odigrao važnu ulogu u prevenciji, kontroli i oporavku od epidemije, što odražava prednosti TKM-a u upravljanju epidemijom [3]. Elite u području TCM-a pokazale su snažan smisao za znanstveno istraživanje u ranoj fazi epidemije. Znanstvenici s Kineske akademije kineskih medicinskih znanosti, bolnice Dongzhimen pridružene Sveučilištu kineske medicine u Pekingu, Sveučilišta TCM u Guangzhouu i drugih institucija aktivno su dizajnirali i organizirali klinička istraživanja, koja su imala vodeću ulogu u registraciji i provođenju ispitivanja povezanih s TKM-om. Osim toga, oblici TKM intervencijskih mjera su bogati, s niskom stopom ponavljanja registriranih intervencijskih mjera. Međutim, ukupni broj kliničkih ispitivanja povezanih s TKM-om još uvijek je manji od broja ispitivanja koja nisu povezana s TKM-om, što odražava trenutnu situaciju da je obujam TKM-a mnogo manji od onoga u zapadnoj medicini.

Registracija velikog broja studija nije išla po principu registracije u mjestu provedbe, odnosno provedena je u Kini, već je upisana u inozemni registar kliničkih ispitivanja. Istraživači bi trebali znati da je ICMJE priznao ne samo ClinicalTrials.gov, UMIN-CTR, EudraCT, već i sve primarne registre certificirane od strane SZO ICTRP od lipnja 2007. Stoga, kao primarni registar SZO ICTRP, klinička ispitivanja registrirana u ChiCTR također su priznati od strane međunarodnih časopisa. Pritom treba ponoviti da je mišljenje da je "svrha registracije kliničkih ispitivanja objavljivanje članaka" pogrešno. Registracija kliničkih ispitivanja primarna je poveznica transparentnog izvještavanja o kliničkim ispitivanjima. To je važan dio etike medicinskog istraživanja, kao i odgovornost i obveza istraživača [4]. Otkrili smo da nekoliko istraživača možda ima nesporazume o nekim konceptima kliničkih ispitivanja. Na primjer, evidentni su problemi u popunjavanju stavki "sponzor", "Odgovorna strana" i "suradnik"; kriteriji za uključivanje su preširoki, a kriteriji za isključenje popunjeni su s "ništa"; u grupiranju se koriste neprikladni izrazi kao što je "eksperimentalna skupina"; opis intervencijskih mjera je previše nejasan, kao što su "liječenje prema smjernicama", "TCM", "antivirusno liječenje"; postavljanje ishoda je nerazumno; "studija kontrole slučaja" ili "kohortna studija" popunjena je u dizajnu studije, ali je opisana "intervencija".

Postavljanje slijepe kontrole donijet će etičke probleme ispitivanju, posebno u intervencijskim ispitivanjima dijagnosticiranih pacijenata. Iako postoji nekoliko ispitivanja koja koriste praznu kontrolu, odjel za etička odobrenja trebao bi obratiti pozornost na to. Unatoč izvanrednom stanju epidemije, nije primjereno snižavati etičke standarde za odobravanje istraživanja. Ispitivanja koja su odobrena brzim etičkim pregledom treba kontinuirano pratiti [5].

Nerazumno postavljanje ishoda dovest će do problema u interpretaciji rezultata istraživanja [6], otežati usporedbu sličnih istraživanja i otežati provođenje kvalitetnih sekundarnih istraživanja. Iracionalni dizajn primarnog ishoda također sugerira da bi moglo biti problema u postavljanju veličine uzorka ovih studija [7]. Nedavni rad WHO i kineskih istraživača na izradi glavnog protokola kliničkih ispitivanja doprinijet će poboljšanju mjera ishoda u dizajnu kliničkih ispitivanja [8-10].

Kao što je gore spomenuto, mnogim istraživačima nisu jasni koncepti kliničkih ispitivanja, a metodološka kvaliteta dizajna kliničkih ispitivanja zahtijeva poboljšanje. Problemi u podacima o registraciji kliničkih ispitivanja uključuju sve aspekte kliničkih ispitivanja, što ne samo da ometa transparentno izvješćivanje o kliničkim ispitivanjima, već i provedbu kliničkih ispitivanja, kontrolu kvalitete, prikupljanje i upravljanje podacima te izvješćivanje o rezultatima ispitivanja, uzrokujući gubitak resursi. Klinički istraživači na prvoj liniji trebali bi biti svjesni važnosti metodologa u dizajnu kliničkih ispitivanja.

U studijskom tipu kliničkih ispitivanja, "zlatni standard" randomizirana kontrolirana ispitivanja (RCT) još uvijek čine najveći udio. Iako su RCT-ovi na najvišoj razini dokaza izvorne studije, u isto vrijeme, stroga razina kontrole pristranosti RCT-ova donosi visoku cijenu, velike poteškoće u radu i lošu ekstrapolaciju [11]. Vjerojatnije je da će RCT-ovi biti blokirani u trenutnom hitnom slučaju epidemije.

Nasuprot tome, test s jednim krakom je prihvatljiv dizajn u nedostatku drugih pouzdanih dokaza [12]. Iako ispitivanje s jednim krakom obično postavlja nestrogu kontrolu, rad s testom s jednim krakom bliži je kliničkoj praksi i štedi resurse. Također, primjena koncepta istraživanja iz stvarnog svijeta u dizajnu ispitivanja na neki način prevladava nedostatak ekstrapolacije RCT-ova [13]. Ako se pristranost ispravno kontrolira, dobro osmišljene opservacijske studije također nam mogu pružiti vrijedne dokaze [14]. Malo je takvih studija registrirano, istraživači bi toga trebali biti svjesni i dizajnirati klinička ispitivanja prema statusu kliničke prakse u epidemiji.

DJELOVANJE CISTANKE: POBOLJŠAVA IMUNITET

Zaključak

Kliničko ispitivanje je primarni pristup proizvodnji kliničkih dokaza i važan dio kliničkog znanstvenog istraživanja. Trenutačno raste potražnja za provjerom kliničke učinkovitosti putem kliničkih ispitivanja, ali previše je kliničkih ispitivanja osmišljeno s niskom metodološkom kvalitetom. U kritičnom razdoblju epidemije, dizajn kliničkih ispitivanja, uključujući TCM, zahtijeva strogu metodološku kontrolu i fino upravljanje kako bi se proizveli pouzdani visokokvalitetni dokazi i dao odgovarajući doprinos u suzbijanju epidemije.

Reference

1 Nacionalna zdravstvena komisija Narodne Republike Kine. [Internet].Objava Nacionalne zdravstvene komisije Narodne Republike Kine, br. 1 iz 2020. [citirano 19. veljače 2020.]. Dostupno od: (kineski)

2. ICMJE. [Internet]. Koji su registri ispitivanja prihvatljivi za ICMJE?. [citirano 19. veljače 2020.].

3. Nacionalna zdravstvena komisija Narodne Republike Kine. [Internet].COVID-19 dijagnoza i plan liječenja (probno šesto izdanje). [citirano 19. veljače 2020.]. (Kineski)

4. Wu TX, Minawaer A, Hao Y, et al. Posljednjih deset godina registracije kliničkih ispitivanja u Kini: status i izazov. Chin J Evid-Based Med 2018, 18:522-525. (Kineski)

5. Zhang HH [Internet]. Etička razmišljanja za provođenje istraživanja vezanog uz 2019-nCoV tijekom izvanrednog stanja u javnom zdravstvu. [citirano 19. veljače 2020.]. (Kineski)

6. Moher D, Hopewell S, Schulz KF, et al. CONSORT 2010 objašnjenje i razrada: ažurirane smjernice za prijavu paralelnih grupnih randomiziranih ispitivanja. BMJ 2010, 340: c869.

7. Doktorsko društvo integrativne medicine, Kinesko udruženje liječnika (DSIM/CMDA), Stručni odbor za medicinu utemeljenu na dokazima Kineskog udruženja integrativne medicine, Smjernice kliničkih istraživačkih metoda integrirane tradicionalne i zapadne medicine. Chin J Integr Trad West Med 2015, 35:901-932. (Kineski)

8. Hu JY, Zhang XY, Zhao C, et al. Glavni protokol primijenjen na prevenciju i liječenje tradicionalne kineske medicine za koronarnu bolest srca: ideje i metode optimizacije utemeljene na dokazima. Chin J Evid-Based Med 2019, 19:102-106. (Kineski)

9. Svjetska zdravstvena organizacija. [Internet]. Svjetski stručnjaci i financijeri postavljaju prioritete za istraživanje COVID-19. [citirano 19. veljače 2020.].

10. Maxmen A. [Internet]. Pokrenuto je više od 80 kliničkih ispitivanja za testiranje liječenja koronavirusa. [citirano 19. veljače 2020.].

11. Ahuja AS. Trebaju li se RCT koristiti kao zlatni standard za medicinu utemeljenu na dokazima? Integrative Medicine Research 2019, 8:31-32.

12. Grayling MJ, Mander AP. Imaju li ispitivanja s jednim krakom ulogu u planovima razvoja lijekova koji uključuju randomizirana ispitivanja? PHARM STAT 2016, 15:143-151.

13. Tian F, Xie YM. Studija u stvarnom svijetu: potencijalni novi pristup procjeni učinkovitosti intervencija tradicionalne kineske medicine. J Chin Integr Med. 2010, 8:301-306. (Kineski)

14. Chen W, Fang SN, Liu JP, et al. Razvoj i status međunarodnog sustava klasifikacije dokaza medicine utemeljene na dokazima. Chin J Integr Trad West Med 2017, 37:1413-1419.

UČINCI SUPLEMENTA CISTANCHE: POBOLJŠAVA IMUNITET