Dopaminski sustav: Uvidi između bubrega i mozga Ⅲ

Modifikacije DA mozga u životinjskim modelima

Thesmanjenje bubrežne filtracije u CKDdovodi do annakupljanje otopljenih tvarikoji bi se inače izlučili u krv: uremički toksini. Ovo posljednje može biti povezano sneurološke manifestacije[124]. Godine 2012. Europska radna skupina za uremične toksine (EUTox) (http://www.uremic-toxins.org/) identificirala je 146 uremičnih retencijskih otopljenih tvari, klasificiranih u male spojeve topljive u vodi, spojeve vezane na proteine ​​i međumolekule (peptidi) u bolesnika s CKD.

Za proučavanje uremičkih toksina i učinaka na mozak dostupno je nekoliko životinjskih modela KBB-a. Nekoliko ih je testiranokognitivna izvedbaiDA sustav. Ovdje ćemo ukratko razmotriti podatke iz sljedećegmodeli CKD: (i) 5/6 nefrektomija, (ii) dijeta bogata adeninom, (iii) DOCA-solhipertenzivne životinje, (iv) injekcija doksorubicina, (v)životinje s dijabetesom,(vi) BBS životinjski modeli. Nadalje, (vii) kratko ćemo raspravljati o učincima uremičkih toksina ubrizganih u životinjskim modelima na DA neurone.

NOVA FORMULACIJA BILJNE CISTANCHE-PRIRODAN NAČIN LIJEČENJA CKD

1.Nefrektomija bubregaima mali učinak na norepinefrin, DA ili serotonin u mozgu [125]. Međutim, moždani sinaptosomi životinja s nefrektomijom bubrega pokazali su niži Vmax tirozin hidroksilaze (TH), koraka koji ograničava brzinu enzima za sintezu DA [126]. Nadalje, životinje s nefrektomijom pokazuju promjenu moždane aktivnosti (indeksirane ekspresijom cFOS) u SN, gdje su prisutni DA neuroni [127]. S druge strane, miševi podvrgnuti nefrektomiji pokazali su značajno povećanje norepinefrina i DA u mozgu [128].

2. Dijeta bogata adeninom, model CKD, nije modificirao TH bojanje u mezencefalonu i striatumu [129].

3. DOCA-sol i štakori s bubrežnom hipertenzijom pokazali su blago smanjene aktivnosti TH i DA-beta-hidroksilaze u mozgu [130].

4. Jedna injekcija doksorubicina (model CKD) izazvala je inhibiciju aktivnosti DA sustava osobito u hipokampusu, uz moguće poremećaje kognitivnih funkcija [131].

5. Životinjski modeli predijabetesa kao što su PED/PEA transgeni i Prep1 KO miševi razvijaju oblik Parkinsonovog sindroma [102, 103] i modifikacije u dopaminergičkom podsustavu, to jest olfaktornom sustavu [106], budući da događa se kod nedostataka njuha uočenih i kod PB [107, 108] i kod KBB [109].

6. BBS mutacija dovodi do kognitivnog oštećenja bubrežne bolesti i promijenjenog prometa DA receptora [121-123].

7. Homocistein, važan uremički toksin [132], također je jedan od proizvoda razgradnje DA [133]. U trakastim astrocitnim procesima odraslih štakora, receptori adenozina (A2A) i DA (D2) mogu međusobno djelovati kako bi formirali kompleks A2A-D2 koji modulira oslobađanje glutamata. Doista, pokazano je da, osim inhibicije aktivacije A2A, homocistein u plazmi također može inhibirati učinak DA D2 receptora [134]. Indoksil sulfat (IS), još jedan uremijski toksin [135], također se nakuplja u mozgu prolazeći kroz BBB zbog promjene transportera organskih aniona 3 [136]. IS pridonosi poremećaju homeostaze CNS-a i oštećenju neurona kroz mehanizme koji povećavaju upalu i oksidativni stres u glijalnim stanicama [137]. Štakori liječeni IS-om pokazali su promjene u monoaminergičkom sustavu i kognitivna oštećenja [129, 138]. Kronična izloženost IS-u dovela je do promjena u koncentraciji DA s pogoršanjem motoričke aktivnosti i prostornog pamćenja zbog povećane osjetljivosti na stres [138].

CKD i DA mozga: Uloga Ca i elemenata u tragovima

CKD je praćen bolestima mozga koje zahvaćaju DA neurone. Doista, bolesnici s CKD-om imaju povećani rizik od PD-a (karakteriziran gubitkom mezencefaličnih DA neurona) [139]. Nadalje, nedostatak DA odgovoran je za kognitivno oštećenje [140]. Međutim, veza između CKD i DA neurona nije jasna i može biti posljedica nakupljanja nekoliko elektrolita, elemenata u tragovima i molekula u CKD.

Doista, CKD prati nekoliko komplikacija. Među njima su česti nedostatak vitamina D i hiperparatireoza, s posljedičnom promjenom metabolizma Ca i fosfora. Nadalje, bolesnici s KBB-om mogu akumulirati elemente u tragovima (aluminij [141], mangan, bakar) [142, 143] u regijama mozga. Povišenje paratiroidnog hormona (PTH) slabo je povezano s kognitivnim padom u populaciji s primarnim hiperparatireoidizmom [144]. Trenutačno ne postoji veza između PTH i DA neurona. Međutim, razine PTH u korelaciji su s razinama Ca u plazmi, što bi moglo biti uključeno u kognitivni deficit, kao što je objašnjeno u nastavku.

Nasuprot tome, smanjenje vitamina D povezano je s kognitivnim oštećenjem [145], njegov dodatak možda poboljšava kogniciju [146], iako genetske studije ne potvrđuju tu vezu [147]. Nadalje, u životinjskim modelima, vitamin D djeluje neuroprotektivno za DA neurone [148]. Stoga bi smanjenje vitamina D kod CKD-a moglo uzrokovati dopaminergičku disfunkciju. Korekcija nedostatka vitamina D kod KBB-a (kolekalciferolom ili sličnim tretmanima) može dovesti do visokih razina Ca u plazmi (osobito u prisutnosti visokog PTH). Prikazi slučajeva pokazuju da su povišene razine Ca u plazmi povezane s kognitivnim oštećenjem, a njegovo liječenje cinakalcetom (u slučaju povišenog PTH) poništava oštećenje [149]. Nadalje, povišeni Ca može biti nepoželjan zbog rizika od kalcifikacije moždanih žila, osobito u prisutnosti visokog fosfata.

U prošlosti su izolirani slučajevi završnog stadija bubrežne bolesti predstavljali nakupljanje aluminija u kostima, mozgu i drugim tkivima, što je vjerojatno potjecalo od lijekova koji sprečavaju aluminij ili kontaminirane vode za dijalizu [142]. Smatralo se da je to odgovorno za neurološki sindrom nazvan "dijalizna encefalopatija" ili "dijalizna demencija" [14, 141] i moguće u neurodegenerativnim bolestima kao što su multipla skleroza, Alzheimerova bolest i PD [150]. Također je predloženo da aluminij može uzrokovati disfunkciju mozga disregulacijom neurotransmisije kateholamina uključujući DA [151], iako ne izravnim vezanjem [152]. Još jedan mineral, koji se često manje uzima u obzir, a koji se može akumulirati u bolesnika s KBB-om je mangan [143]. Višak mangana može biti neurotoksičan za ljude, utječući na određena područja središnjeg živčanog sustava, uključujući bazalne ganglije, uzrokujući pojavu ekstrapiramidalnih simptoma koji ukazuju na degeneraciju dopaminergičkih neurona [153].

CKD i DA mozga: Uloga mokraćne kiseline

Mokraćna kiselina je vrlo zanimljivo poglavlje u odnosima između CKD i dopaminergičke disfunkcije. Budući da se oko 70% mokraćne kiseline izlučuje putem bubrega, hiperurikemija se javlja kada se funkcija bubrega pogorša. Malo je vjerojatno da hiperurikemija igra ulogu u napredovanju bolesti bubrega. Mokraćna kiselina u serumu povezana je s pojavom hipertenzije u bolesnika s hiperurikemijom. Hiperurikemija je povezana s kroničnom bubrežnom bolesti i faktor je rizika za zatajenje bubrega u općoj populaciji; također je loš prognostički čimbenik bubrežne funkcije kod IgA nefropatije [154].

Mokraćna kiselina povezana je s mikroarhitekturom stanica bubrežnih tubula [116]. Ove stanice pokazuju osebujne aspekte kao što je ekspresija visokih razina proteina UCP2, uključenog u odvajanje mitohondrija. Ekspresija UCP2 u proksimalnim tubularnim stanicama može objasniti njihovu relativnu sklonost oštećenju u patološkim stanjima uključujući hipertenzivnu bolest [155], koja može biti uzrokovana hiperurikemijom [156]. Ove stanice tubula imaju jedinstven sustav metaboličke regulacije: osim UCP2, one također sadrže enzim DPP-4 [157], odgovoran za razgradnju inkretina, kemokina, hematopoetskih faktora rasta i neuropeptida [158]. Mogu se zamijeniti matičnim stanicama [159], populacijom nezrelih stanica koje su prisutne u većini tkiva kao što su hrskavica [160], koštana srž i mozak [161]. S obzirom na složenu ulogu ovih tubularnih stanica, nije iznenađujuće da je povećanje mokraćne kiseline jedan od prvih simptoma KBB-a.

Čini se da razine mokraćne kiseline imaju odnos funkcija u obliku slova U s funkcijama mozga. Visoke razine mokraćne kiseline mogu uzrokovati vaskularnu demenciju [162], dok niske razine mogu uzrokovati Alzheimerovu i Parkinsonovu demenciju [162]. Trenutačno je nejasno može li hipourikemija izazvana visokim dozama hipourikemijskih lijekova (npr. alopurinol) u CKD-u pogodovati degeneraciji DA neurona, posebno uzimajući u obzir antioksidacijsku i neuroprotektivnu ulogu ove tvari [115, 163].

Periferno djelovanje DA i uloga vazopresina

DA također ima važno periferno djelovanje uz regulaciju različitih središnjih funkcija. Ima jasan utjecaj na eGFR. Zaista, u bolesnika sa zatajenjem bubrega, dopaminergički lijekovi također imaju pozitivan učinak na funkciju bubrega, uzrokujući smanjenje razine kreatinina u krvi i povećanje GFR-a. Pokazan je pozitivan učinak selektivnih D1 agonista (osobito fenoldopama) [164]. Mehanizmi su nejasni, ali, prema nedavnoj studiji, selektivni agonisti D1 receptora trebali bi moći smanjiti ekspresiju gena nlrp3 koji kodira protein inflamasoma. Nadalje, mogli bi smanjiti upalni infiltrat u bubregu i proizvodnju upalnih citokina (TNF-a, IL6, IL1b) što omogućuje povećanje funkcije bubrega [165]. Zanimljivo je da je nlrp3 izraženiji kod osoba s dijabetičkom nefropatijom, pa bi njegova regulacija mogla odgoditi oštećenje bubrega kod osoba s dijabetesom [166].

Nadalje, DA može povećati bubrežni filtrat kroz vazodilataciju bubrežne arterije u bolesnika s nedovoljnim minutnim volumenom srca i uznapredovalim zatajenjem srca [167]. Lako je razumjeti da bolesnici s kroničnom bubrežnom bolesti imaju začarani krug koji uključuje dopaminergičku disfunkciju i pogoršanje bubrežne funkcije. Povećanje eGFR-a uzrokovano DA naziva se "bubrežna rezerva" i mehanizam je koji DA djeluje zajedno s drugim tvarima uključujući nekoliko aminokiselina prisutnih u prehrani i vazopresin, antidiuretski hormon koji proizvodi hipotalamus, a izlučuje stražnji režanj hipofize. [168]. Uočeno je da, među raznim funkcijama vazopresina, postoji ona povećanja otpuštanja DA iz dopaminergičkih neurona [169]. Čak i DA može uzrokovati povećanje razine vazopresina [170]. Ovo je zanimljivo jer, u svjetlu nedavnih studija, promjena eGFR nije samo zbog pukog smanjenja broja glomerula, već i zbog funkcionalnih promjena [171]. U ovom kontekstu, disfunkcija dopamina mogla bi biti važna. Među manje poznatim funkcijama vazopresina u bubrezima je regulacija izlučivanja Ca u tubulima koja se prema nedavnim studijama povećava kada su razine antidiuretskog hormona niske [172]. Ova promjena homeostaze kalcija također može biti relevantna za hiperkalciurijske sindrome kao što su bubrežni kamenci [173].

DA lijekovi i bolest bubrega

Dopaminergički agonisti koriste se za liječenje PB [174] i drugih poremećaja koji često prate CKD, kao što je sindrom nemirnih nogu (RLS) [175]. Doista, lijekovi koji su agonisti DA indicirani su za neke neurološke komplikacije CKD-a kao što su RLS i poremećaji spavanja [176, 177]. Među lijekovima koji se koriste za liječenje ovih komplikacija, pramipeksol, agonist koji cilja na DA D3 receptor, je onaj za kojeg se čini da ima najveću učinkovitost u liječenju RLS-a [178]. Stoga bi disfunkcija DA neurona mogla biti uključena u ovu čestu neurološku disfunkciju CKD. Potrebna su daljnja istraživanja kako bi se procijenila učinkovitost DA agonista na kognitivno oštećenje u bolesnika s KBB-om.

Zaključci

DA posreduje u motoričkim i kognitivnim funkcijama, a to proizlazi iz njegovih učinaka na dendritične bodlje u velikim područjima mozga. Neki dokazi u literaturi upućuju na to da bi dopaminergički neuroni mogli biti disfunkcionalni u CKD. Unatoč tome, podaci dobiveni na životinjskim modelima nisu jasni i mnoga zapažanja sugeriraju manju važnost dopaminergičkog sustava u kognitivnom oštećenju povezanom s CKD-om. Međutim, uobičajeni poremećaj spavanja kod CKD-a, RLS, poboljšava se dopaminergičkim lijekovima. CKD dovodi do kognitivnog i tjelesnog oštećenja, osobito kod starijih osoba. Ostaje za utvrditi ulogu DA sustava u suptilnoj motoričkoj disfunkciji uočenoj kod CKD, kao što su tremori, promjene hoda i centralna apneja u snu.

Izjava o sukobu interesa

Autori nemaju sukob interesa za deklarirati.

Izvori financiranja Za ovu studiju nije bilo sredstava.

Doprinosi autora PM i AdD napisali su i uredili rukopis; VB i GB: prikupljanje i interpretacija podataka; PM i GM: revizija studije; PM, AdD i VB: revizija i uređivanje studije. Svi su autori pročitali i odobrili konačni rukopis.

Reference

1 O'Hare AM, Bertenthal D, Covinsky KE, Landefeld CS, Sen S, Mehta K, et al. Stratifikacija rizika smrtnosti u kroničnoj bubrežnoj bolesti: jedna veličina za sve dobi? J Am Soc Nephrol. 2006. ožujak;17(3):846–53.

2 Tonelli M, Riella M. Kronična bubrežna bolest i starenje stanovništva. J Ren Care. 2014. 12. travnja;40(9925):1–5.

3 Stevens PE, Lamb EJ, Levin A. Integriranje smjernica, CKD, multimorbiditet i starije odrasle osobe. Am J Kidney Dis. 2015, ožujak; 65 (3): 494–501.

4 Schrauben SJ, Chen HY, Lin E, Jepson C, Yang W, Scialla JJ, et al. Hospitalizacije među odraslim osobama s kroničnom bolešću bubrega u Sjedinjenim Državama: kohortna studija. PLoS Med. 2020. prosinac;17(12):e1003470.

5 Hirst JA, Ordonez Mena JM, O'Callaghan CA, Ogburn E, Taylor CJ, Yang Y, et al. Rasprostranjenost i čimbenici povezani s multimorbiditetom među pacijentima primarne zdravstvene zaštite sa smanjenom funkcijom bubrega. PLoS jedan. 2021; 16 (1): e0245131.

6 Wang M, Ding D, Zhao Q, Wu W, Xiao Z, Liang X, et al. Funkcija bubrega i rizik od demencije kod starijih osoba koje žive u zajednici: Šangajska studija starenja. Alzheimers Res Ther. 11. siječnja 2021.; 13 (1): 21.

7 Wilson S, Mone P, Jankauskas SS, Gambar delta J, Santulli G. Kronična bolest bubrega: definicija, ažurirana epidemiologija, stadije i mehanizmi povećanog kardiovaskularnog rizika. J Clin Hypertens. Travanj 2021.; 23(4):831–4.