Neutropenija izazvana klopidogrelom u 80--godišnjeg pacijenta s kroničnom bolešću bubrega koji je podvrgnut perkutanoj koronarnoj intervenciji: prikaz slučaja i pregled literature

Sažetak

1. Pozadina

Klopidogrel je naširoko korišten antitrombocitni lijek i djeluje kao inhibitor adenozin difosfat receptora. Neutropenija je rijetka, ali ozbiljna nuspojava klopidogrela. Nije poznato je li ovaj štetni učinak povezan s oštećenom funkcijom bubrega.

2. Prikaz slučaja

{{0}}-godišnjem muškarcu s kroničnom bolešću bubrega dijagnosticiran je infarkt miokarda bez ST elevacije i podvrgnut je perkutanoj koronarnoj intervenciji. Tijekom hospitalizacije pacijentu je dijagnosticirana nefropatija izazvana kontrastom, liječena je simptomatski i otpuštena s kreatininom natrag na početnu vrijednost. Dva tjedna kasnije, pacijentica je došla u odjel hitne pomoći s vrućicom i zimicom. Kompletna krvna slika pokazala je leukopeniju (0.84× 103 /mm3 ) i tešku neutropeniju (0,13× 103 /mm3 ). Hemokulture su bile pozitivne na Pseudomonas aeruginosa. Klopidogrel je odmah prekinut i prebačen na tikagrelor. Pacijentu su primijenjeni imipenem i faktori stimulacije kolonije granulocita. Pacijentov broj bijelih krvnih stanica i apsolutni broj neutrofila bili su unutar normalnog raspona nakon četiri dana liječenja. Pacijent je otpušten nakon 10-dnevne hospitalizacije, a njegova kompletna krvna slika bila je normalna tijekom daljnjih praćenja.

3. Zaključci

Klopidogrel je najvjerojatnije primarni uzrok neutropenije u našem slučaju. Učestalost neutropenije izazvane klopidogrelom je niska, a točan mehanizam nije u potpunosti objašnjen. Dajemo prijedloge o liječenju neutropenije povezane s klopidogrelom i sažimamo svih pet slučajeva neutropenije izazvane klopidogrelom u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega.

Kliknite ovdje da saznate što je Cistanche i kupite Cistanche proizvode

Ključne riječi

Klopidogrel, neutropenija, CKD, PCI.

Pozadina

Klopidogrel se često koristi kao dio dvojne antitrombocitne terapije (DAPT) u bolesnika s akutnim koronarnim sindromom ili onih koji su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji (PCI). Klopidogrel je antitrombocitni lijek koji inhibira vezanje adenozin difosfata (ADP) na P2Y12 receptor [1]. Klopidogrel može izazvati potencijalne hematološke nuspojave, a neutropenija je rijetka, ali ozbiljna nuspojava, s opaženom incidencijom od 0.10 posto prema ispitivanju CAPRIE [2]. Ovdje prikazujemo slučaj neutropenije izazvane klopidogrelom u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću (CKD) koji je bio podvrgnut PCI i sažimamo svih pet slučajeva neutropenije izazvane klopidogrelom u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega.

Prikaz slučaja

80--godišnji muškarac žalio se na povremenu bol u prsima tijekom tri tjedna. Tijekom tog razdoblja dijagnosticiran mu je infarkt miokarda bez ST elevacije (NSTEMI). Pacijent je u prošlosti imao hipertenziju (liječen amlodipinom i ramiprilom), dijabetes melitus tipa 2 (liječen glarginom, aspartom i voglibozom) i dvogodišnju povijest kronične bubrežne bolesti (stadij 4). Zbog zabrinutosti zbog pogoršanja funkcije bubrega, prije prebacivanja u našu bolnicu, dobio je medicinsku terapiju. Liječen je aspirinom (100 mg na dan), klopidogrelom (75 mg na dan) i izosorbid mononitratom (20 mg na dan) tri tjedna prije prijema.

Pri prijemu hematološki nalazi su pokazali normalan hemoglobin (12,3 g/dL), broj leukocita (7,85 × 103 / mm3 ), broj neutrofila (5,13 × 103 / mm3 ) i broj trombocita (183 × 103 / mm3 ). Njegova početna razina kreatinina bila je 3,35 mg/dL, a njegova procijenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) bila je 16,42 mL/min/1,73 m2. Prije zakazane PCI primijenjena je udarna doza od 300 mg klopidogrela i 300 mg aspirina. Tijekom zahvata postavljena su dva stenta u lijevu prednju descedentnu arteriju, a dva stenta postavljena su u desnu koronarnu arteriju. Pacijentica je nakon zahvata primala dozu održavanja klopidogrela od 75 mg dnevno i aspirina 100 mg dnevno. Uzimajući u obzir njegovu nisku brzinu glomerularne filtracije (GFR), intravenski smo primijenili izotoničnu fiziološku otopinu 24 sata prije zahvata i 24 sata nakon zahvata, a doza kontrasta za PCI bila je 150 mL. Zbog niske količine urina i povišenog kreatinina (od 3,35 do 4,81 mg/dL), pacijentu je ukupno šest puta primijenjena intermitentna venovenska hemofiltracija (IVVHF) (slika 1). Hemoglobin mu je pao s 12,3 na 6,5 ​​g/dL, što je najvjerojatnije uzrokovano bubrežnim uzrocima i gubitkom krvi tijekom IVVHF-a, pa mu je dana transfuzija tri jedinice crvenih krvnih stanica. U međuvremenu, broj njegovih bijelih krvnih stanica i neutrofila bili su u granicama normale. Desetog dana nakon PCI postupka, količina urina mu se povećala na 1590 mL, a razina kreatinina smanjila se na 3,16 mg/dL (slika 1), a do tada smo zaustavili hemofiltraciju. Zatim je otpušten s razinom kreatinina u odnosu na početnu vrijednost od 3,37 mg/dL i normalnim brojem leukocita od 7,5 × 103 / mm3. Njegov popis lijekova za otpust uključivao je klopidogrel (75 mg na dan), aspirin (100 mg na dan), izosorbid mononitrat (30 mg na dan), atorvastatin (20 mg na dan), karvedilol (6,25 mg dva puta na dan), furosemid (20 mg na dan) i eritropoetin (10,000 IU tri puta tjedno supkutano).

51. dana terapije klopidogrelom, pacijent je otišao na kliniku na kontrolu bez ikakvih simptoma osim anoreksije, a njegova kompletna krvna slika pokazala je broj leukocita od 2,5 × 103 /mm3 i broj neutrofila od 1.0× 1{{20}}3 /mm3. Pacijent je upućen da dođe u kliniku radi pomnog praćenja kompletne krvne slike. 55. dana liječenja klopidogrelom došao je na hitnu pomoć žaleći se na groznicu i zimicu s temperaturom od 39,0 stupnjeva. Bio je pospan, ali razdražljiv. Vitalni znakovi pokazali su da je broj otkucaja srca bio 110, broj disanja 22, krvni tlak 99/58 mmHg, a zasićenje O2 100 posto. Kompletna krvna slika pokazala je leukopeniju (0,84× 103 /mm3 ) i tešku neutropeniju (0,13× 103 /mm3 ). Budući da je neutropenijska vrućica potencijalno po život opasno stanje, naš je prioritet bila početna procjena i brzo liječenje febrilne neutropenije. Davani su intravenski fiziološka otopina i dodatni kisik. Prije intravenskih empirijskih antibiotika širokog spektra (imipenem/cilastatin) uzeta su dva seta hemokultura. Zbog kritičnog stanja ovog bolesnika primijenjen je supkutani čimbenik stimulacije granulocitnih kolonija (G-CSF). S obzirom na mogućnost neutropenije izazvane lijekovima, klopidogrel se više nije koristio i zamijenjen je tikagrelorom (90 mg dva puta dnevno). Daljnji testovi krvi pokazali su normalne elektrolite i testove jetrene funkcije, razinu kreatinina od 3,96 mg/dL i povišen C-reaktivni protein od 18 ng/dL. Proveli smo nekoliko laboratorijskih testova i slikovnih studija kako bismo identificirali potencijalne patogene i izvore infekcije. Oba seta hemokultura pokazala su se pozitivnima na Pseudomonas aeruginosa, a testovi osjetljivosti na antibakterijske lijekove pokazali su da je patogen osjetljiv na imipenem. Uobičajene virusne studije bile su negativne (CMV, EBV, influenca, HIV, hepatitis virus). Što se tiče izvora infekcije, pacijent nije imao stalne katetere, nije imao oštećenje kože, nije imao abnormalnosti tijekom orofaringealnog i perirektalnog pregleda i nije se žalio na bolove u trbuhu ili proljev. Analiza urina je bila negativna na leukocite. Pucketanje se čulo na auskultaciji, a rendgenske snimke prsnog koša i CT prsnog koša pokazali su zamućenja u obliku brusnog stakla u desnom donjem režnju. Dakle, primarni izvor infekcije najvjerojatnije je bila plućna infekcija koja se kasnije razvila u sepsu.

Cistanche dodatak

Proveli smo temeljitu diferencijalnu dijagnozu mogućih uzroka neutropenije. Dobivene su daljnje laboratorijske procjene, uključujući razine vitamina B12 i folne kiseline, autoimuna antitijela, razmaze periferne krvi i ultrazvuk abdomena (kako bi se isključila splenomegalija), i sve one nisu pokazale abnormalnosti. Uobičajene etiologije neutropenije u starijih osoba uključuju infekciju, lijekove, nedostatke u prehrani, hematološke zloćudne bolesti i autoimune poremećaje [3]. Isključeni su nutritivni uzroci jer su razine vitamina B12 i folne kiseline bile unutar normalnog raspona. Autoimuni poremećaji nisu bili vjerojatni zbog negativnih autoimunih protutijela. Što se tiče hematoloških uzroka, brzi odgovor ovog pacijenta na liječenje i normalni razmazi periferne krvi smanjili su vjerojatnost hematoloških zloćudnih bolesti, a ultrazvuk abdomena pokazao je slezenu normalne veličine što je isključilo hipersplenizam. Što se tiče infekcija, virusne serologije (CMV, EBV, gripa, HIV, virus hepatitisa) bile su negativne, ali pozitivne hemokulture pokazale su da bi Pseudomonas sepsis mogao biti potencijalni uzrok neutropenije. S druge strane, neutropenija izazvana lijekovima bila je još jedno prihvatljivo objašnjenje. Među svim lijekovima koje je koristio, klopidogrel, aspirin i furosemid mogli su uzrokovati neutropeniju. Međutim, klopidogrel je bio jedini lijek koji je prvi put počeo koristiti u posljednja tri mjeseca, zbog čega je malo vjerojatno da bi drugi lijekovi bili uzrok neutropenije. Između ova dva moguća uzroka, pacijent nije imao temperaturu ili simptome infekcije kada je neutropenija prvi put otkrivena 51. dana liječenja klopidogrelom. Stoga je vjerojatnije da se neutropenija pojavila prije sepse nego suprotno. Štoviše, prema monocentričnoj kohortnoj studiji, 34 posto bolesnika s agranulocitozom izazvanom lijekovima primarno je imalo septikemiju ili septički šok [4], a postotak se povećao na 64 posto u starijih bolesnika [5], što ukazuje da septikemija nije neuobičajena za bolesnike s neutropenijom izazvanom lijekovima. Primjenom Naranjo ljestvice vjerojatnosti nuspojava (nuspojava na lijek) na ovog bolesnika, postigli smo skor 5, što je pokazalo da je klopidogrel vjerojatni uzrok [6]. To je učinilo klopidogrel najvjerojatnijim primarnim krivcem neutropenije u ovog pacijenta, a akutna sepsa uzrokovana neadekvatnom rezervom koštane srži mogla bi dodatno pogoršati napredovanje neutropenije.

Tijekom hospitalizacije nastavili smo pratiti njegove vitalne znakove, kompletnu krvnu sliku, upalne markere i srčane biomarkere (Tablica 1). Promjena broja bijelih krvnih stanica i apsolutnog broja neutrofila prikazana je na slici 2. Nakon četiri dana liječenja G-CSF-om i imipenemom/cilastatinom, bio je klinički stabilan s normalnom temperaturom i brojem bijelih krvnih stanica, a njegov apsolutni broj neutrofila bio je obnovljeno na 3,53 × 103 /mm3. Stoga su obustavljeni G-CSF i imipenem/cilastatin, a antibiotici su zamijenjeni oralnim moksifloksacinom koji je korišten još četiri dana. Pacijentov klinički status, temperatura, broj neutrofila i upalni markeri od tada su bili normalni. Otpušten je nakon 10 dana hospitalizacije te mu je naložena povremena kontrola kompletne krvne slike. Došao je na kontrolu nakon uzimanja tikagrelora 23, odnosno 68 dana, a kompletna krvna slika mu je bila u granicama normale. Pacijent nije prijavio nuspojave povezane s primjenom tikagrelora.

Rasprava i zaključci

Dvostruka antitrombocitna terapija (DAPT) uključuje aspirin plus klopidogrel. Smjernice Europskog kardiološkog društva predlažu korištenje dvojne antitrombocitne terapije (DAPT) u bolesnika s dijagnosticiranim akutnim koronarnim sindromom ili bolesnika koji su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji [7]. Klopidogrel može izazvati potencijalne hematološke nuspojave, a krvarenje je najčešće. Druge hematološke nuspojave uključuju neutropeniju, trombocitopeniju, pancitopeniju, trombotičnu trombocitopenijsku purpuru i hemolitički uremijski sindrom [8]. Prema studijama CAPRIE (Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events) [2] i CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events) [9], incidencija neutropenije u bolesnika liječenih klopidogrelom je niska. U ispitivanju CAPRIE, uočena incidencija neutropenije nakon primjene klopidogrela bila je 0.10 posto, a incidencija teške neutropenije (<450/mm3 ) was 0.05%. In the CURE studies, eight patients were reported with neutropenia in the clopidogrel group, which had 6259 patients in total, and the estimated incidence of neutropenia was 0.12%. Even though neutropenia is a rare adverse event, the actual incidence could be underestimated until further investigation in large multi-center clinical trials [8].

Cistanche tubulosa

Točan mehanizam neutropenije izazvane klopidogrelom nije u potpunosti objašnjen. Prethodne biopsije koštane srži pokazale su da klopidogrel može uzrokovati neutropeniju inhibicijom rasta mijeloidnih kolonija [10]. Druge studije sugerirale su dva moguća mehanizma uključujući kumulativnu toksičnost i idiosinkratičku reakciju [11]. Bilo je više studija o mogućim mehanizmima neutropenije izazvane tiklopidinom. Tiklopidin i klopidogrel su prva i druga generacija tienopiridina. Imaju sličnu strukturu, ali tiklopidin ima puno višu stopu pojave neutropenije (2,1 posto) [12]. Naime, tiklopidin i klopidogrel mogu imati slične mehanizme koji dovode do neutropenije. Ono i sur. [13] sugerirali su da tiklopidin pokazuje inhibicijski učinak na jedinicu koja stvara kolonije u kulturi (CFU-C) izravno i ovisno o dozi. To može biti uzrokovano lokalnim povećanjem prostaglandina E1 koji proizvodi tiklopidin ili je rezultat imunološkog mehanizma [14]. Maseneni i sur. [15] pokazali su da metaboliti tienopiridina koje stvara mijeloperoksidaza dovode do toksičnosti neutrofilnih granulocita. Ti su metaboliti uzrokovali nakupljanje reaktivnih kisikovih vrsta i apoptozu stanica.

According to Wu et al. [10], who summarized 12 cases from 2000 to 2014, the median age of clopidogrel-associated neutropenia patients was 65 years old. On average, neutropenia was detected after using clopidogrel for 22 days (ranging from 7 to 48 days), and the median neutrophil count at the time of onset was 479/mm3 (ranging from 0 to 1600/mm3 ). The recovery time was four days in those treated with G-CSF, while the recovery time was six days in those who were not treated with G-CSF. In our case, neutropenia was detected on the 51st day of clopidogrel therapy with a neutrophil count of 1000/ mm3, and the nadir of the neutrophil count was 130/mm3. We stopped clopidogrel therapy, switched to ticagrelor, and used empiric broad-spectrum antibiotics to treat sepsis. Several factors are correlated with poor prognosis in patients with drug-induced neutropenia, including age>65 godina, postojeći komorbiditeti (osobito bubrežna insuficijencija), septikemija i apsolutni broj neutrofila<100/mm3 [16–18]. Due to multiple poor prognostic factors, we used G-CSF treatment in this patient. The patient's neutrophil count recovered in four days. Even though neutropenia is an infrequent adverse effect of clopidogrel, clinicians should always keep its possibility in mind and check complete blood count during patient follow-ups. In summary of the reported cases, the presenting symptoms range widely from normal being with no chief complaints to moderate tiredness to critical neutropenic fever. As for management, clopidogrel should be discontinued, and G-CSF could be used in patients with poor prognostic factors to speed the recovery time. Prevention of secondary infections and timely treatment of sepsis is a critical part of management as well. If neutropenic fever occurred, possible pathogens and sources of infection should be identified, and temperature, complete blood count, and inflammatory markers should be followed up to decide treatment duration.

Pregledi literature sugeriraju korištenje nekoliko drugih antitrombocita kada se pojavi neutropenija povezana s klopidogrelom, uključujući prasugrel, cilostazol i ticagrelor [19-21]. Prasugrel pripada tienopiridinskim antitrombocitima i ima slične prstenaste strukture kao kod klopidogrela i tiklopidina [19]. U ispitivanju TRITON-TIMI 38, stopa incidencije neutropenije bila je manja od 0.1 posto u skupini koja je primala prasugrel, dok je incidencija bila 0.2 posto u skupini koja je primala klopidogrel [22]. S druge strane, tikagrelor je netienopiridinski antitrombocit, a cilostazol je selektivni inhibitor fosfodiesteraze-III. Njihove strukturne razlike u odnosu na klopidogrel mogle bi poduprijeti njihovu upotrebu u neutropeniji povezanoj s klopidogrelom. U našem slučaju odabrali smo tikagrelor jer nije bilo izvješća o neutropeniji uzrokovanoj tikagrelorom. Broj leukocita i apsolutni broj neutrofila našeg pacijenta bili su u normalnom rasponu nakon prelaska na ticagrelor. Međutim, ne postoji konsenzus o tome koji je lijek bolji kada se pojavi neutropenija izazvana klopidogrelom, a potrebno je još dokaza.

Cistanche kapsule

Ono po čemu je naš pacijent poseban je to što je imao kroničnu bubrežnu bolest (stadij 4) i bolovao je od nefropatije izazvane kontrastom. Nakon pregleda svih izvješća o slučajevima neutropenije povezane s klopidogrelom iz Pubmeda, pronašli smo ukupno četiri slučaja pacijenata koji su imali kroničnu bolest bubrega. Sljedeća tablica (tablica 2) sažima ova četiri slučaja uz našeg pacijenta. Prosječno vrijeme početka neutropenije u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću bilo je 36 dana. Klopidogrel se metabolizira u jetri u svoje aktivne metabolite i izlučuje putem bubrega [23]. Iako tienopiridini mogu uzrokovati neutropeniju na način ovisan o dozi, još uvijek nije poznato je li ovaj štetni učinak povezan s oštećenom funkcijom bubrega. Pažljivo kliničko i hematološko praćenje kritično je za bolesnike liječene klopidogrelom, osobito tijekom prva jedan do dva mjeseca u onih s kroničnom bolešću bubrega [24]. Štoviše, razina kreatinina u serumu > 1,36 mg/dL jedan je od loših prognostičkih čimbenika neutropenije izazvane lijekovima [17], a bolesnike s kroničnom bolešću bubrega treba pomno pratiti i odmah liječiti.

Zaključno, klopidogrel je bio najvjerojatniji primarni uzrok neutropenije u ovog bolesnika. Učestalost neutropenije izazvane klopidogrelom je niska, a točan mehanizam nije u potpunosti objašnjen. Nije poznato je li ovaj štetni učinak povezan s oštećenom funkcijom bubrega. Sažimamo svih pet slučajeva neutropenije izazvane klopidogrelom u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega. Potrebno je predložiti pažljivo kliničko i hematološko praćenje bolesnika liječenih klopidogrelom.

Učinak Cistanchis na ishranu bubrega

Bubreg je vitalni organ odgovoran za održavanje ravnoteže tekućine, filtriranje otpadnih tvari i regulaciju krvnog tlaka. Zdravlje i prehrana bubrega ključni su za opću dobrobit. Cistanchis, također poznat kao Cistanche ili Rou Cong Rong, je biljka koja se obično koristi u tradicionalnoj kineskoj medicini za njegu bubrega i promicanje zdravlja bubrega. Posljednjih godina raste interes za potencijalne dobrobiti Cistanchisa na prehranu bubrega.

Cistanchis je bogat bioaktivnim spojevima kao što su feniletanoidni glikozidi, polisaharidi i alkaloidi za koje se vjeruje da pridonose njezinim terapeutskim učincima. Istraživanja su pokazala da Cistanchis posjeduje antioksidativna svojstva, koja pomažu u zaštiti bubrega od oksidativnog stresa i oštećenja uzrokovanih štetnim slobodnim radikalima. Oksidativni stres glavni je čimbenik koji pridonosi raznim bubrežnim poremećajima.

Nadalje, utvrđeno je da Cistanchis pokazuje protuupalno djelovanje. Kronična upala u bubrezima može dovesti do progresivnog oštećenja i oslabljene funkcije bubrega. Smanjenjem upale, Cistanchis može spriječiti ili usporiti napredovanje bolesti bubrega.

Drugi način na koji Cistanchis može pospješiti ishranu bubrega je poboljšanje cirkulacije krvi i povećanje opskrbe bubrega hranjivim tvarima. Zdrav protok krvi neophodan je za učinkovito funkcioniranje bubrega i isporuku vitalnih hranjivih tvari.

Štoviše, zabilježeno je da Cistanchis pojačava aktivnost određenih enzima i proteina uključenih u regeneraciju i popravak bubrega, čime podupire regeneraciju bubrežnog tkiva i pomaže u oporavku od ozljeda bubrega.

Dok postojeća istraživanja sugeriraju obećavajuće dobrobiti Cistanchisa na prehranu bubrega, važno je napomenuti da su potrebna daljnja istraživanja, uključujući klinička ispitivanja, kako bi se potvrdili ti nalazi i odredilo optimalno doziranje i dugoročni učinci. Osim toga, osobe s bubrežnim poremećajima ili one koje uzimaju lijekove trebaju se posavjetovati sa svojim liječnikom prije nego što uvrste Cistanchis u svoj režim liječenja.

Zaključno, Cistanchis je pokazao potencijal u promicanju prehrane bubrega svojim antioksidativnim, protuupalnim i regenerativnim svojstvima. Međutim, potrebna su dodatna istraživanja kako bi se u potpunosti razumjeli njegovi mehanizmi djelovanja i utvrdio njegov profil učinkovitosti i sigurnosti.

Reference

1. Sharis PJ, Cannon CP, Loscalzo J. Antitrombocitni učinci tiklopidina i klopidogrela. Ann Intern Med. 1998;129(5):394–405.

2. CAPRIE Upravni odbor. Randomizirano, slijepo ispitivanje klopidogrela u odnosu na aspirin u bolesnika s rizikom od ishemijskih događaja (CAPRIE). Lanceta. 1996;348(9038):1329–39.

3. Boksač LA. Kako pristupiti neutropeniji. Hematol Am Soc Hematol Educ Progr. 2012;2012:174–82.

4. Andrès E, Maloisel F, Kurtz JE, Kaltenbach G, Alt M, Weber JC, Sibilia J, Schlienger JL, Blicklé JF, Brogard JM, et al. Suvremeno liječenje agranulocitoze izazvane lijekovima bez kemoterapije: monocentrična kohortna studija 90 slučajeva i pregled literature. Eur J Intern Med. 2002;13(5):324–8.

5. Andrès E, Noel E, Kurtz JE, Henoun Loukili N, Kaltenbach G, Maloisel F. Životno ugrožavajuća idiosinkratična agranulocitoza inducirana lijekovima u starijih pacijenata. Lijekovi Starenje. 2004;21(7):427–35.

6. Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, Sandor P, Ruiz I, Roberts EA, Janecek E, Domecq C, Greenblatt DJ. Metoda za procjenu vjerojatnosti nuspojava lijekova. Clin Pharmacol Ther. 1981;30(2):239–45.

7. Windecker S, Kolh P, Alfonso F, Collet JP, Cremer J, Falk V, Filippatos G, Hamm C, Head SJ, Jüni P, et al. 2014 ESC/EACTS Smjernice o revaskularizaciji miokarda: Radna skupina za revaskularizaciju miokarda Europskog kardiološkog društva (ESC) i Europskog udruženja za kardio-torakalnu kirurgiju (EACTS) Razvijeno uz poseban doprinos Europskog udruženja perkutanih kardiovaskularnih intervencija ( EAPCI). Eur Heart J. 2014;35(37):2541–619.

8. Almsherqi ZA, McLachlan CS, Sharef SM. Nuspojave klopidogrela bez krvarenja: jesu li velika multicentrična klinička ispitivanja podcijenila njihovu učestalost? Int J Cardiol. 2007;117(3):415–7.

9. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK. Učinci klopidogrela uz aspirin u bolesnika s akutnim koronarnim sindromom bez elevacije ST-segmenta. N Engl J Med. 2001;345(7):494–502.

10. Wu CW, Wu YJ, Wu CC. Neutropenija povezana s klopidogrelom: prikaz slučaja i pregled literature. Am J Ther. 2016;23(5):e1197-1201.

11. Andres E, Perrin AE, Alt M, Goichot B, Schlienger JL. Febrilna pancitopenija povezana s klopidogrelom. Arch Intern Med. 2001;161(1):125.

12. Quinn MJ, Fitzgerald DJ. Tiklopidin i klopidogrel. Cirkulacija. 1999;100(15):1667–72.

13. Ono K, Kurohara K, Yoshihara M, Shimamoto Y, Yamaguchi M. Agranulocitoza uzrokovana tiklopidinom i njen mehanizam. Am J Hematol. 1991;37(4):239–42.

14. Taher A, Ammash Z, Dabajah B, Nasrallah A, Mourad FH. Aplastična anemija izazvana tiklopidinom i brzi oporavak uz G-CSF: prikaz slučaja i pregled literature. Am J Hematol. 2000;63(2):90–3.

15. Maseneni S, Donzelli M, Brecht K, Krähenbühl S. Toksičnost tienopiridina na ljudske neutrofilne granulocite i limfocite. Toksikologija. 2013;308:11-9.

16. Juliá A, Olona M, Bueno J, Revilla E, Rosselló J, Petit J, Morey M, Flores A, Font L, Maciá J. Agranulocitoza izazvana lijekovima: prognostički faktori u seriji od 168 epizoda. Br J Haematol. 1991;79(3):366–71.

17. Andrès E, Maloisel F. Idiosinkratska agranulocitoza izazvana lijekovima ili akutna neutropenija. Curr Opin Hematol. 2008;15(1):15–21.

18. Maloisel F, Andrès E, Kaltenbach G, Noel E, Martin-Hunyadi C, Dufour P. Prognostički čimbenici hematološkog oporavka u po život opasnoj nekemoterapiji agranulocitozi izazvanoj lijekovima. Studija na 91 pacijentu iz jednog centra. Presse Med. 2004;33(17):1164–8.

19. Shah R, Keough LA, Belalcazar-Portacio A, Ramanathan KB. Tikagrelor kao alternativa kod neutropenije povezane s klopidogrelom. Trombociti. 2015;26(1):80–2.

20. Khangura S, Gordon WL. Prasugrel kao alternativa za neutropeniju povezanu s klopidogrelom. Može J Cardiol. 2011;27(6):869.e869-811.

21. Montalto M, Porto I, Gallo A, Camaioni C, Della Bona R, Grieco A, Crea F, Landolf R. Clopidogrel-induced neutropenia after coronary stenting: is cilostazol a good alternative? Int J Vasc Med. 2011;2011:867964.

22. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo W, Gottlieb S, Neumann FJ, Ardissino D, De Servi S, Murphy SA, et al. Prasugrel naspram klopidogrela u bolesnika s akutnim koronarnim sindromom. N Engl J Med. 2007;357(20):2001–15.

23. Balamuthusamy S, Arora R. Hematološki štetni učinci klopidogrela. Am J Ther. 2007;14(1):106–12.

24. Suh SY, Rha SW, Kim JW, Park CG, Seo HS, Oh DJ, Ro YM. Neutropenija povezana s primjenom klopidogrela u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega koji je bio podvrgnut perkutanoj koronarnoj i perifernoj intervenciji. Int J Cardiol. 2006;112(3):383–5.

25. Chemnitz J, Söhngen D, Schulz A, Diehl V, Scheid C. Fatalno toksično zatajenje koštane srži povezano s klopidogrelom. Eur J Haematol. 2003;71(6):473–4.

26. Akcay A, Kanbay M, Agca E, Sezer S, Ozdemir FN. Neutropenija uzrokovana klopidogrelom u bolesnika sa završnom fazom bubrežne bolesti. Ann Pharmacother. 2004;38(9):1538–9.

Yannan Pan 1, Bing Liu 2, Junmeng Liu 2, Wei Zhuang 3, Qing He 2 i Ming Lan 2

1 Medicinski fakultet, Pekinški sveučilišni zdravstveni znanstveni centar, Peking, Kina.

2 Odjel za kardiologiju, Bolnica u Pekingu, Nacionalni centar za gerontologiju, Peking, Kina.

3 Odjel za medicinsku onkologiju, Nacionalni centar za rak/ Nacionalni klinički istraživački centar za rak/bolnicu za rak, Kineska akademija medicinskih znanosti i Peking Union Medical College, Peking, Kina.