Testosteron, vaskularizacija uretre i striktura uretre: pregled

Sažetak

Bolest suženja uretre jedna je od najstarijih opisanih uroloških patologija, a uretroplastika je povezana s visokim stopama uspjeha. Smatra se da mnoga suženja uretre nastaju uslijed jatrogene ozljede ili terapije zračenjem koja može stvoriti ishemijske inzulte uretre. U razvijenim zemljama većina uretralnih striktura je idiopatska, stoga je još uvijek mnogo nepoznato o etiologiji i patogenezi ove bolesti. Poznato je da testosteron posreduje u vaskulogenezi putem faktora rasta vaskularnog endotela (VEGF) i čimbenika induciranog hipoksijom-1 (HIF-1) u različitim organima.

Kliknite za cistanche herba za bolesti bubrega

Nedavno je pokazano da testosteron posreduje u vaskulogenezi uretre. U slučaju nedostatka testosterona, dodatak androgena može poboljšati vaskularnost uretre. Nadalje, čini se da postoji visoka učestalost nedostatka testosterona kod muškaraca sa suženjima uretre. Unatoč velikom napretku u našem razumijevanju povezanosti testosterona s uretrom tijekom proteklih nekoliko godina, ostaje još mnogo toga što treba naučiti o mehanizmu testosterona na etiologiju suženja uretre i o tome utječe li nedostatak testosterona i suplementacija na rezultate rekonstrukcije uretre.

1. Uvod

Bolest suženja uretre opisana je još u šestom stoljeću prije Krista u staroj Indiji i u to se vrijeme liječila dilatacijom iz reed katetera [1]. Iako je to jedna od najstarijih opisanih patologija u urologiji i medicini, etiologija ostaje nedovoljno poznata u značajnog broja bolesnika. Najčešći uzroci suženja prednje uretre su jatrogena, infektivna, traumatska bolest i lihen skleroza (LS) (prije poznata kao balanitis xerotica obliterans). U razvijenim zemljama, idiopatska ili nepoznata etiologija čini 34 do 41 posto striktura prednje uretre [2-5].

Neke idiopatske strikture mogu biti rezultat neprepoznate traume perineuma; međutim, mnogo toga ostaje nedovoljno shvaćeno o etiologiji mnogih striktura. Jatrogene strikture tipično su rezultat transuretralne instrumentacije/kateterizacije, operacije hipospadije ili liječenja raka prostate. Ovi inzulti obično rezultiraju ishemijskom ozljedom uretre koja dovodi do stvaranja strikture. Angiogeneza posreduje u zacjeljivanju rana nakon ishemijskog inzulta. Više modela pokazalo je ulogu androgena u regulaciji angiogeneze izazvane ishemijom [6,7]. Pokazalo se da androgeni moduliraju angiogenezu putem faktora rasta vaskularnog endotela (VEGF) i čimbenika induciranog hipoksijom-1 (HIF-1) [7].

U životinjskim modelima, nedostatak testosterona (TD) smanjuje ekspresiju citokina i usmjeravanje matičnih stanica koje induciraju neovaskularizaciju unutar srčanog tkiva nakon ishemijskog oštećenja uzrokovanog infarktom miokarda [8]. Nadalje, sugerirano je da bi nadomjestak testosterona mogao vratiti neovaskularizaciju u TD miševa [8]. Spolni hormoni već se dugo razmatraju u patogenezi i liječenju uretralnih poremećaja, odnosno hipospadije. Pokazalo se da izloženost estrogenima dovodi do zaustavljanja razvoja uretre.

Alternativno, izlaganje mužjaka miševa testosteronu in utero rezultiralo je robusnijim tkivom periuretralne spongioze [9]. Androgena stimulacija prije operacije hipospadije prvi put je korištena 1971. [10]. Prijeoperacijski testosteron ima nekoliko teoretskih prednosti uključujući povećanu veličinu penisa i žlijezda kao i povećanje vaskularnosti prepucija [11-15]. Teoretski, poboljšana kvaliteta tkiva i vaskularizacija rezultirat će boljim zacjeljivanjem rana i boljim ishodima.

Rezultati hormonske stimulacije na ishode hipospadije su proturječni [16,17], a uporaba prijeoperacijskog testosterona ostaje kontroverzna. Kako je razumijevanje uloge testosterona u razvoju uretre i angiogenezi raslo, potaknulo je zanimanje izvan hipospadije i za druge patologije uretre uključujući bolest suženja uretre.

Ciljevi ovog pregleda su rasprava o ulogama (1) testosterona u vaskularnosti uretre, (2) TD i bolesti suženja uretre, (3) suplementaciji testosterona na vaskularnosti uretre i (4) budućim pravcima testosterona i bolesti suženja uretre.

2. Testosteron i AUS uretralna erozija

Tijekom posljednjih nekoliko godina raste interes za testosteron i patologije uretre kod odraslih. Prva serija koja je potaknula ovo zanimanje procjenjivala je testosteron i eroziju uretre nakon postavljanja umjetnog urinarnog sfinktera (AUS) [18]. Autori su primijetili porast erozija AUS-a u muškaraca s TD-om. U ovom radu Hofer i sur. [18] procijenili su razinu testosterona u serumu kod 53 uzastopna pacijenta koji su došli na kontrolu nakon postavljanja AUS-a.

Definirali su TD kao<280 ng/dL. Twenty patients had an AUS erosion, of which 18 (90%) had TD [18]. Only 9% of men with normal serum testosterone had an erosion. In a multivariate analysis, TD was independently associated with AUS erosion [18]. Interestingly, on multivariate analysis, radiation was not associated with AUS erosion although a higher number of patients with erosion had prior radiation therapy (80% vs 51%, p = 0.038) [18]. The same group performed a larger retrospective review of all patients who underwent AUS by a single surgeon [19]. 

Identificirali su 161 muškarca koji su prošli AUS i imali su perioperativnu razinu testosterona u serumu. Niske razine testosterona u serumu bile su češće u onih pacijenata koji su imali eroziju uretre. Muškarci s TD-om vjerojatnije su imali eroziju uretre (OR 2,519, p=0.021). Opet, u njihovoj multivarijantnoj analizi, TD je bio jedini čimbenik povezan s erozijom uretre [19].

Prethodna terapija zračenjem zdjelice, operacija AUS-a i prethodna rekonstrukcija uretre poznati su čimbenici rizika za eroziju uretre u AUS-u [20-22], a svi utječu na periuretralnu vaskularnost. Terapija zračenjem stvara obliterirajući endarteritis, a prethodna disekcija uretre izlaže uretru riziku od djelomične devaskularizacije i atrofije [18]. Čini se da narušavanje vaskularnosti uretre predstavlja rizik od atrofije i erozije uretre.

Budući da je poznato da testosteron posreduje u angiogenezi, ovaj je rad potaknuo daljnja istraživanja o utjecaju testosterona na vaskularnost uretre [18].

3. Testosteron i vaskularnost uretre

Slijedeći nalaze Hofera i sur. [18] u 2016., ista je skupina istraživala vaskularnost posredovanu androgenima kod muškaraca s normalnom i niskom razinom testosterona u serumu. Usporedili su ekspresiju androgenog receptora (AR), njegov nizvodni cilj angiopoetin-1 receptor (TIE-2) i ukupnu vaskularnost ili broj krvnih žila u uretralnom strikturnom tkivu muškaraca koji su bili podvrgnuti uretroplastici. Kohorta se sastojala od 11 muškaraca koji su imali razinu testosterona u serumu unutar 2 godine od uretroplastike.

Pronašli su smanjenu ekspresiju AR (1,11 posto polja visoke snage [HPF] u odnosu na 1,62, p=0.016), TIE-2 (1,84 posto HPF u odnosu na 3,08, p=0.006) , i ukupni broj krvnih žila (44,47 žila/HPF naspram 98,33, p=0.004) u muškaraca sa serumskim testosteronom manjim od 280 ng/dL. Također su primijetili neznačajnu korelaciju između broja krvnih žila i serumskog testosterona [23].

Ova se studija sastojala od vrlo odabrane skupine pacijenata. Tijekom razdoblja istraživanja, približno 1200 pacijenata bilo je podvrgnuto uretroplastici u ovoj ustanovi, ali samo 11 je zadovoljilo kriterije za uključivanje perioperativne razine testosterona u serumu, što svakako predstavlja određeni stupanj pristranosti pri odabiru. Unatoč ograničenjima ovog članka, autori predlažu mehanički model niske razine testosterona u serumu na smanjenu vaskulogenezu uretre i spongiozuma tijela reguliranu putem AR i TIE{2}} receptora [23].

AR-posredovana vaskulogeneza je složena i vjerojatno postoje dodatni čimbenici uključeni u ovaj proces unutar uretralnog i periuretralnog tkiva kao što su VEGF ili HIF1; međutim, nijedan dokument do danas nije istražio ulogu ovog mehanizma. Levy i sur. [24] istraživali su patološke markere u tkivu strikture uretre pacijenata s LS-om i onih koji nemaju LS.

Cilj autora bio je procijeniti patofiziologiju striktura LS-a analizom ekspresije proteina povezanog s upalom, poremećajem staničnog ciklusa, oksidativnim stresom, statusom hormonskih receptora i infekcijom. Doduše, cilj ovog rada nije bio istražiti učinke specifične za androgene na strikture uretre. Ispitali su tkivo iz 81 uretre i pronašli gubitak AR u 43 posto svih striktura.

Nije bilo razlike između LS i ne-LS striktura. Zanimljivo je da su također otkrili da gotovo dvije trećine striktura izražava visoke razine VEGF [24]. Ova serija nije procjenjivala razine testosterona u serumu i stoga se iz ove serije ne mogu izvući zaključci o utjecaju testosterona u serumu na AR i VEGF. Međutim, rezultati su zanimljivi i dodaju rad Hofera i sur. [23] pokazujući promjene u ekspresiji AR kod bolesti suženja uretre.

4. Nedostatak testosterona i bolest suženja uretre

Spencer i sur. [25] izvršili su retrospektivni pregled pacijenata podvrgnutih uretroplastici od strane dva kirurga u dvije ustanove. Preoperativna procjena testosterona bila je dio standardne prakse oba kirurga. Isključili su pacijente s poviješću zračenja zdjelice, prostatektomije ili prijeloma zdjelice, ozljede uretre.

Sveukupno 157/202 je zadovoljilo kriterije uključivanja od kojih je 115 imalo prijeoperacijski testosteron. Ovi su autori otkrili da je 56,5 posto muškaraca koji su bili podvrgnuti uretroplastici imalo TD prema definiciji testosterona u serumu<300 ng/dL. BMI was associated with low testosterone levels (p < 0.00001). They compared this group to the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) database. During 2011–2012 all males in the NHANES dataset had testosterone levels assessed and men >Kao usporedna skupina uključeno je 18 godina.

NHANES grupa ima 2575 muškaraca za analizu od kojih je 28 posto imalo serumski testosteron<300 ng/dL [25]. The authors then analyzed stricture characteristics among men with low and normal testosterone levels. Men with low testosterone levels had higher BMI, 36 kg/m2 vs 29 kg/m2 (p < 0.00001). In men with low serum testosterone, stricture length was significantly longer than in the normal testosterone group, 7.2 cm vs 4.8 cm (p = 0.02). They found no difference in stricture etiology between groups with normal and low serum testosterone. On multivariate analysis, TD remained associated with stricture length (p = 0.015) [25]. 

Unatoč očitim ograničenjima korištenja nacionalne baze podataka kao usporedne skupine i pristranosti odabira povezane s retrospektivnim dizajnom, ova studija sugerira da muškarci sa bolešću strikture uretre imaju veću incidenciju niskog serumskog testosterona. Nadalje, ovaj rad postavlja pitanje ima li TD ulogu u patogenezi uretralnih striktura koje dovode do ozbiljnije bolesti jer je TD bio povezan s duljinom strikture. Bonilla i sur. [26] nedavno su objavili sažetak iz presječne studije slučaja i kontrole muškaraca koji su se javili jednoj instituciji za procjenu TD-a u muškaraca sa bolešću strikture uretre. Usporedili su razine testosterona u serumu kod muškaraca koji su se javili na procjenu suženja uretre s muškarcima koji su se javili zbog tegoba povezanih s nemokrenjem.

Imali su 12 0 muškaraca sa strikturom uretre i 41 kontrolnu skupinu. Nije bilo razlika u demografiji ili komorbiditetu između skupina. Srednje razine testosterona u serumu bile su značajno niže (391 ng/dL naspram 495 ng/dL, p < 0,01) u muškaraca sa strikturama uretre iako je prosjek bio iznad 300 ng/dL u obje skupine.

Muškarci sa bolešću strikture uretre također su imali više razine folikulostimulirajućeg hormona (10,7 mIU/mL naspram 5.01 mIU/mL, p < 0,01) i luteinizirajućeg hormona (6,2 mIU/ mL u odnosu na 4,2 mIU/mL, p < 0,01). Testosteron u serumu bio je<300 ng/dL in significantly more men with urethral stricture disease (35.8% vs 14.6%, p < 0.007; OR 3.2, CI 1.27–8.33) [26]. These studies taken together demonstrate a growing body of evidence that TD is more common in men with urethral stricture disease. It is still, however, unclear if serum testosterone has a role in stricture pathogenesis.

5. Suplementacija testosteronom i vaskularnost uretre

Kako dokazi koji podupiru vezu između niske razine testosterona u serumu i vaskularnosti uretre rastu, napori su se usmjerili prema određivanju može li se vaskularizacija uretre poboljšati hormonskom suplementacijom. Yura i kolege [27] prvo su to ocijenili na modelu štakora. Podijelili su 24 Sprague Dawley štakora u četiri skupine: nekastrirane kontrolne, kastrirane, kastrirane s dodatkom testosterona i kastrirane s dodatkom estrogena. Uspoređivali su ekspresiju AR, TIE-2 i CD31 između grupa. CD31 je osjetljiv marker za vaskularno tkivo. CD31 je smanjen u kastriranih štakora u usporedbi s kontrolama.

AR i TIE-2 nisu otkriveni u kastriranoj skupini. Nakon suplementacije testosteronom, ukupan broj krvnih žila, ekspresija AR i TIE-2 značajno su se povećali. Testosteron je vratio ekspresiju CD31 i AR na višu razinu od nekastrirane kontrolne skupine [27]. Dodatak estrogena poboljšao je ekspresiju CD31, ali ne i AR ili TIE-2 [27]. Ovi nalazi pokazuju da dodatak testosterona obnavlja periuretralnu vaskularnost u životinjskom modelu.

Ista skupina zatim je procijenila utjecaj hormonske suplementacije na tkivo uretre nakon uretroplastike na modelu štakora [28]. Dodijelili su 48 štakora istim skupinama (nekastrirana kontrola, kastrirani, kastrirani s dodatkom testosterona i kastrirani s dodatkom estrogena). U svakoj skupini polovica štakora podvrgnuta je uretroplastici u stilu Heinekea Mikulicza. Ekspresija CD31 korištena je za procjenu vaskularnosti tkiva i povećana je postoperativno u kontrolnoj skupini, kao i u skupinama s testosteronom i estrogenom u usporedbi s grupom s kastratom. Ekspresija AR-a bila je neznatno smanjena kod onih koji su primili operaciju u usporedbi s onima bez operacije u skupini koja je primala suplementaciju testosteronom (5,21 posto prema 4,24 posto, p=0.042).

TIE{{0}} ekspresija je povećana u obje kontrole (0.43 posto naspram 0.85 posto, p=0.0{{ 11}}1) i kohorte suplementacije testosteronom (0.20 posto u odnosu na 0,70 posto, p < 0,001) nakon uretroplastike. Zatim su otkrili da je postoperativni CD31 bio u korelaciji s TIE-2 (r = 0.454, p < 0,001) i AR (r=0.561, p < 0,001) izrazom koji ukazuje na mehanički odnos [ 28]. Fascinantan rad ove skupine pokazuje da dodatak testosterona ne samo da poboljšava vaskularnost uretre, već je također istinit u perioperativnom okruženju.

Oni također sugeriraju da je postoperativna angiogeneza proces koji pokreću androgeni. Štakori koji su bili podvrgnuti operaciji nisu imali bolest suženja uretre i ostaje nejasno kako bi patologija uretre utjecala na ove rezultate. Prethodno istraživanje pokazalo je da je uretralno strikturno tkivo smanjilo vaskularnost [23]; stoga je razumno vjerovati da bi postoperativna angiogeneza još uvijek bila poboljšana dodatkom androgena. Osim toga, usporedna skupina nije bila samo TD, već i kastrati te je moguće da se ovi rezultati ne mogu ekstrapolirati na subjekte s manjim stupnjem TD-a.

6. Buduće smjernice

Tijekom posljednjih 5-6 godina mnogo se naučilo o utjecaju testosterona na vaskularnost uretre i strikturnu bolest (Tablica 1, Ref [18,19,23-28]). Međutim, ima još posla koji treba obaviti dok se ovo novo područje pretvara u kliničku praksu. Prvo, uloga testosterona u etiologiji suženja uretre ostaje nejasna.

Postoji li izravna patogeneza u kojoj nizak serumski testosteron stvara ishemijsko okruženje koje dovodi do suženja uretre kod muškaraca? Ako je tako, koji je dio idiopatskih uretralnih striktura sekundaran u odnosu na TD? Sprječavaju li TD i loša vaskularizacija uretre zacjeljivanje rana nakon inzulta od jatrogene ili straddle traume? Ako je to točno, štiti li onda suplementacija testosterona od bolesti suženja uretre? Drugo, važno je razumjeti utječe li TD na kirurške ishode. Vjerojatno je da bi se recidiv strikture uretre nakon operacije mogao smanjiti poboljšanjem vaskularizacije uretre i naknadno zacjeljivanjem rana.

Nadalje, seksualne nuspojave nakon uretroplastike dobile su značajnu pozornost u literaturi i smatra se da su rezultat vaskularnih inzulta tijekom operacije. Uloga transekcijske naspram netransekcijske anastomotske uretroplastike vrlo je tema o kojoj se raspravlja u rekonstruktivnoj urologiji. Ova se rasprava usredotočuje na dobrobiti očuvanja antegradne opskrbe krvlju corpus spongiosum.

Nedavno randomizirano kontrolirano ispitivanje koje je uspoređivalo eksciziju i primarnu anastomozu (EPA) i uretroplastiku transplantata bukalne sluznice pronašlo je višu stopu smanjenog punjenja glansa u EPA skupini [29]. Kako budemo saznavali više o utjecaju testosterona na ishode uretroplastike, bit će zanimljivo vidjeti mijenja li testosteron ne samo ishode nego i pristupe rekonstrukciji uretre.

7. Zaključci

Vaskularizacija unutar uretre i corpus spongiosum posredovana je putem androgenih putova. Nadalje, čini se da veliki broj muškaraca sa bolešću suženja uretre ima TD. Čini se da suplementacija testosteronom poboljšava vaskularnost uretre unutar životinjskih modela. Kako se ovo područje proučavanja nastavlja pojavljivati, nadamo se da ćemo naučiti više o etiologijama suženja uretre i utjecaju testosterona na kirurške ishode.

Reference

[1] Attwater HL. Povijest suženja uretre. British Journal of Urology. 1943; 15: 39–51.

[2] Viers BR, Pagliara TJ, Rew CA, Folgosa Cooley L, Shiang CY, Scott JM, et al. Obilježja idiopatskih striktura uretre: Poveznica s udaljenom traumom međice? Urologija. 2017; 110: 228-233.

[3] Fenton AS, Morey AF, Aviles R, Garcia CR. Strikture prednje uretre: etiologija i karakteristike. Urologija. 2005; 65: 1055-1058.

[4] Lumen N, Hoebeke P, Willemsen P, De Troyer B, Pieters R, Oosterlinck W. Etiologija bolesti suženja uretre u 21. stoljeću. Časopis za urologiju. 2009; 182: 983–987.

[5] Wessells H, Angermeier KW, Elliott S, Gonzalez CM, Kodama R, Peterson AC, et al. Muška uretralna striktura: smjernice American Uro Logical Association. Časopis za urologiju. 2017. 197: 182–190.

[6] Death AK, McGrath KC, Sader MA, Nakhla S, Jessup W, Handelsman DJ, et al. Dihidrotestosteron potiče ekspresiju molekule adhezije vaskularnih stanica-1 u muškim ljudskim endotelnim stanicama putem puta ovisnog o nuklearnom faktoru kapaB. Endokrinologija. 2004; 145: 1889–1897.

[7] Sieveking DP, Lim P, Chow RW, Dunn LL, Bao S, McGrath KC, et al. Spolno specifična uloga androgena u angiogenezi. Časopis za eksperimentalnu medicinu. 2010; 207: 345–352.

[8] Chen Y, Fu L, Han Y, Teng Y, Sun J, Xie R, et al. Nadomjesna terapija testosteronom potiče angiogenezu nakon akutnog infarkta miokarda pojačavanjem ekspresije citokina HIF-1a, SDF-1a i VEGF. European Journal of Pharmacology. 2012; 684: 116–124.

[9] Yucel S, Cavalcanti AG, Desouza A, Wang Z, Baskin LS. Učinak estrogena i testosterona na uretralni šav razvijajućeg genitalnog tuberkula mužjaka miša. BJU International. 2003; 92: 1016–1021.

[10] Immergut M, Boldus R, Yannone E, Bunge R, Flocks R. Lokalna primjena testosteronske kreme na predpubertetski falus. Časopis za urologiju. 1971; 105: 905–906.

[11] Husmann DA. Mikrocefalna hipospadija – upotreba humanog korionskog gonadotropina i testosterona prije kirurškog zahvata. Časopis za urologiju. 1999; 162: 1440-1441.

[12] Kaya C, Bektic J, Radmayr C, Schwentner C, Bartsch G, Oswald J. Učinkovitost dihidrotestosteronskog transdermalnog gela prije primarne operacije hipospadije: prospektivna, kontrolirana, randomizirana studija. Časopis za urologiju. 2008; 179: 684–688.

[13] Nerli RB, Koura A, Prabha V, Reddy M. Usporedba lokalnog i parenteralnog testosterona u djece s mikrocefaličnom hipospadijom. Pediatric Surgery International. 2009; 25: 57–59.

[14] Bastos AN, Oliveira LRS, Ferrarez CEPF, de Figueiredo AA, Favorito LA, Bastos Netto JM. Strukturna studija prepucija u hipospadiji – proizvodi li lokalno liječenje testosteronom promjene u vaskularizaciji prepucija? Časopis za urologiju. 2011; 185: 2474-2478.

[15] Gearhart JP, Linhard HR, Berkovitz GD, Jeffs RD, Brown TR. Razine androgenih receptora i aktivnosti 5 alfa-reduktaze u prepucijalnoj koži i tkivu chordee dječaka s izoliranom hipospadijom. Časopis za urologiju. 1988; 140: 1243-1246.

[16] Snodgrass W, Bush NC. Reoperativna uretroplastika nakon neuspjelog popravka hipospadije: kako prethodna operacija utječe na rizik od dodatnih komplikacija. Journal of Pediatric Urology. 2017; 13: 289.e1–289.e6.

[17] Rynja SP, de Jong TPVM, Bosch JLHR, de Kort LMO. Testosteron prije popravka hipospadije: stope postoperativnih komplikacija i dugoročni kozmetički rezultati, duljina penisa i tjelesna visina. Journal of Pediatric Urology. 2018; 14: 31.e1–31.e8.

[18] Hofer MD, Morey AF, Sheth K, Tausch TJ, Siegel J, Cordon BH, et al. Niska razina testosterona u serumu predisponira eroziju manšete umjetnog urinarnog sfinktera. Urologija. 2016; 97: 245–249.

[19] Wolfe AR, Ortiz NM, Baumgarten AS, VanDyke ME, West ML, Dropkin BM, et al. Većina muškaraca s erozijom umjetnog urinarnog sfinktera ima niske razine testosterona u serumu. Neurourologija i urodinamika. 2021; 40: 1035–1041.

[20] Hoy NY, Rourke KF. Ishodi umjetnog urinarnog sfinktera u "fragilnoj uretri". Urologija. 2015; 86: 618–624.

[21] Raj GV, Peterson AC, Toh KL, Webster GD. Ishodi nakon revizija i sekundarne implantacije umjetnog urinarnog sfinktera. Časopis za urologiju. 2005; 173: 1242-1245.

[22] Walsh IK, Williams SG, Mahendra V, Nambirajan T, Stone AR. Ugradnja umjetnog urinarnog sfinktera u zračenog bolesnika: sigurnost, učinkovitost i zadovoljstvo. BJU međunarodni. 2002; 89: 364–368.

[23] Hofer MD, Kapur P, Cordon BH, Hamoun F, Russell D, Scott JM, et al. Smanjena periuretralna vaskularnost putem procesa posredovanog androgenskim receptorom: Pilot studija u uretralnom strikturnom tkivu. Urologija. 2017; 105: 175–180.

[24] Levy A, Browne B, Fredrick A, Stensland K, Bennett J, Sullivan T, et al. Uvid u patofiziologiju bolesti suženja uretre uzrokovane Lichen Sclerosus-om: Usporedba patoloških markera u strikturama izazvanim Lichen Sclerosus-om naspram striktura izazvanih Lichen Sclerosus-om. Časopis za urologiju. 2019; 201: 1158–1162.

[25] Spencer J, Mahon J, Daugherty M, Chang-Kit L, Blakely S, McCullough A, et al. Hipoandrogenizam je prevladavajući u muškaraca sa bolešću suženja uretre i povezan je s dužim suženjima. Urologija. 2018; 114: 218–223.

[26] Sabio Bonilla A, Jimenez A, Vila BP, Vicente Prados FJ, Puche SI. Niska razina testosterona u serumu znatno je češća kod pacijenata kojima je dijagnosticirana striktura prednje uretre. Studija kontrole slučaja. Časopis za urologiju. 2021; 206: E23 – E24.

[27] Yura EM, Bury MI, Chan Y, Morey AF, Sharma AK, Hofer MD. Preokret uretralne hipovaskularnosti putem nadoknade testosterona i estrogena. Urologija. 2020; 146: 242–247.

[28] Yura Gerbie E, Bury MI, Chan YY, Morey AF, Sharma AK, Hofer MD. Nadoknada testosterona i estrogena u hipogonadnom okruženju poboljšava postoperativnu angiogenezu. Urologija. 2021; 152: 9.e1–9.e6.

[29] Nilsen OJ, Holm HV, Ekerhult TO, Lindqvist K, Grabowska B, Persson B, et al. Presjeći ili ne presjeći: rezultati skandinavske studije uretroplastike, multicentrične randomizirane studije bulbarne uretroplastike koja uspoređuje eksciziju i primarnu anastomozu u odnosu na presađivanje bukalne sluznice. Europska urologija. 2022. (u tisku)