Ciljanje na sustav renin-angiotenzin-aldosteron za prevenciju hipertenzije i bolesti bubrega razvojnog podrijetla
Mar 24, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pošta:audrey.hu@wecistanche.com
Chien-Ning Hsu1,2i You-Lin Tain3,4,*
Sažetak:
Sustav renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) uključen je u hipertenziju i bolesti bubrega. Bubreg u razvoju može biti programiran različitim insultima u ranom životu takozvanim bubrežnim programiranjem, što rezultira hipertenzijom i bolešću bubrega u odrasloj dobi. Ova teorija poznata je kao razvojno podrijetlo zdravlja i bolesti (DOHaD). Nasuprot tome, rane intervencije temeljene na RAAS-u mogle bi preokrenuti programske procese kako bi se spriječilo pojavljivanje bolesti takozvanim reprogramiranjem. U ovom pregledu uglavnom sažimamo (1) trenutno znanje o RAAS-u koji je uključen u bubrežno programiranje; (2) trenutačni dokazi koji podupiru veze između aberantnog RAAS-a i drugih mehanizama koji stoje iza bubrežnih programiranja, poput oksidativnog stresa, nedostatka dušikovog oksida, epigenetske regulacije i disbioze crijevne mikrobiote; i (3) pregled kako intervencije reprogramiranja temeljene na RAAS-u mogu spriječiti hipertenziju i bubrežnu bolest razvojnog podrijetla. Kako bi se ubrzao prijelaz intervencija temeljenih na RAAS-u za prevenciju hipertenzije i bolesti bubrega, potrebno je prošireno razumijevanje RAAS-a koji je uključen u programiranje bubrega, kao i veći fokus na daljnji klinički prijevod.
Ključne riječi:kronična bolest bubrega; hipertenzija; sustav renin-angiotenzin-aldosteron; dušikov oksid; razvojno podrijetlo zdravlja i bolesti (DOHaD); oksidativni stres; enzim koji pretvara angiotenzin; nefron
Cistanche deserticola sprječava bolesti bubrega
1. Uvod
Hipertenzija i kronična bubrežna bolest (CKD) vrlo su raširene bolesti diljem svijeta. WHO navodi da jedan od četiri muškarca i jedna od pet žena ima hipertenziju [1]. CKD pogađa do deset posto svjetske populacije [2]. Hipertenzija i KBB su usko povezani [3], tako da je KBB jedan od najčešćih uzroka sekundarne hipertenzije, a hipertenzija je važan čimbenik povezan s progresijom KBB-a. Najpoznatiji primjer je stenoza bubrežne arterije, koju karakteriziraju i hipertenzija i progresivni gubitak bubrežne funkcije [4]. Prepoznat je kao prototip hipertenzije ovisne o angiotenzinu, pridonoseći otkriću sustava renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) [5].
Sve veći broj dokaza ukazuje na to da i hipertenzija i bubrežna bolest mogu imati svoje podrijetlo u ranom životu [6-8]. Tijekom razvoja bubrega, izloženost suboptimalnoj intrauterinoj okolini rezultira doživotnim negativnim učincima na bubrežnu strukturu i funkciju te na bubrežne kompenzacijske mehanizme takozvanim bubrežnim programiranjem [9,10]. Bubreg u razvoju može biti programiran raznim poremećajima u ranom životu, što dovodi do hipertenzije i bolesti bubrega u odrasloj dobi. Koncept da nepovoljni uvjeti tijekom organogeneze povećavaju ranjivost za razvoj bolesti odraslih naziva se hipoteza fetalnog podrijetla [11], novijeg naziva "Razvojno podrijetlo zdravlja i bolesti" (DOHaD) [12]. S druge strane, ovaj koncept vodi teoretskom pomaku terapijskog pristupa iz odraslog života u raniju fazu, naime reprogramiranje, kako bi se potencijalno preokrenuli procesi bolesti prije nego što klinička bolest postane evidentna [13,14].
Krvni tlak (BP) strogo je kontroliran vrlo složenim mrežama, uključujući RAAS, funkciju endotela, simpatički živčani sustav, natrijuretske peptide, upalu i imunološki sustav [15-17]. RAAS ima proturegulatornu ulogu u patogenezi i razvoju hipertenzije [17]. Obrađeno je nekoliko potencijalnih molekularnih mehanizama uključenih u razvojno programiranje hipertenzije i bolesti bubrega, uključujući nenormalni RAAS, oksidativni stres, nedostatak dušikovog oksida (NO), disbiozu crijevne mikrobiote, neregulirane signale za osjetila hranjivih tvari, epigenetsku regulaciju i smanjen broj nefrona [ 6–9,13,14,18–20]. Među njima, RAAS ne samo da igra vitalnu ulogu u regulaciji krvnog tlaka, već je i u bliskoj interakciji s drugim mehanizmima. RAAS je glavna hormonska kaskada sastavljena od različitih peptida angiotenzina s različitim biološkim funkcijama posredovanim različitim receptorima [21]. Dva su glavna puta u RAAS-u: klasični i neklasični putovi. Klasični RAAS uglavnom se sastoji od angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE), angiotenzina (ANG) II i receptora angiotenzina II tipa 1 (AT1R). U patofiziološkim uvjetima, klasični RAAS može se aktivirati da izazove vazokonstrikciju i upalu, potičući tako hipertenziju i oštećenje bubrega [22]. Suprotno tome, neklasični RAAS sastavljen od osi receptora ACE2-ANG-(1-7)-MAS uravnotežuje štetne učinke signalizacije ANG II.
Važno je napomenuti da su obje osi RAAS-a povezane s fetalnim programiranjem [23,24]. Iako blokada klasičnog RAAS-a daje obrazloženje za trenutne antihipertenzivne i renoprotektivne terapije [25], ograničeni su podaci o tome može li rano ciljanje na RAAS spriječiti hipertenziju i bolest bubrega razvojnog podrijetla.
Stoga u pregledu predstavljamo suvremenu verziju RAAS-a, objašnjavajući njegovu ulogu u hipertenziji i bolestima bubrega razvojnog podrijetla i naglašavajući njegovu povezanost s drugim mehanizmima. Također ističemo potencijalne intervencije reprogramiranja koje ciljaju na RAAS za prevenciju razvojnog programiranja hipertenzije i bolesti bubrega. Dohvatili smo srodnu literaturu iz svih članaka indeksiranih u PubMed/MEDLINE. Koristili smo sljedeće ključne riječi i njihove kombinacije: "renin", "angiotenzin", "kronična bubrežna bolest", "razvojno programiranje", "DOHaD", "potomstvo", "majka", "nefrogeneza", "nefron", "prorenin" receptor", "aldosteron", "mineralokortikoidni receptor", "trudnoća", "potomstvo", "reprogramiranje", "angiotenzinogen", "angiotenzin-konvertirajući enzim" i "hipertenzija". Dodatne studije su zatim odabrane i ocijenjene na temelju odgovarajućih referenci u prihvatljivim dokumentima. Zadnja pretraga obavljena je 30. siječnja 2021.
Prednost ekstrakta cistanche tubolosa:liječenje bolesti bubrega
2. RAAS i programirani bubreg
2.1. Intrarenalni RAAS
Bubreg je glavna meta za različite komponente RAAS-a koje uključuju prorenin/renin, ANG II, ANG III (ANG-(2–8)), ANG-(1–7), ANG IV (ANG-(3– 8)), ANG-(1-9) i aldosteron [26]. Renin pokreće niz događaja u RAAS-u. Bubreg je jedini poznati organ u kojem dolazi do pretvorbe prorenina u renin [27]. Supstrat RAS-a, angiotenzinogen (AGT) oslobađa se iz jetre i renin ga cijepa kako bi se stvorio ANG I. ACE je univerzalno prisutan u mnogim tipovima stanica i tkivima/organima. ACE je prvenstveno poznat po svojoj sposobnosti cijepanja ANG I na ANG II, dok ne cijepa samo ANG I već i mnoge druge supstrate uključujući bradikinin [28]. ANG II stimulira AT1R da pojača reapsorpciju natrija i povisi BP [29]. Suprotno tome, ANG II receptor tipa 2 (AT2R) je drugi tip ANG II receptora koji posreduje u vazodilataciji. U korteksu nadbubrežne žlijezde, ANG II djeluje tako da uzrokuje oslobađanje aldosterona. Aldosteron potiče zadržavanje natrija stimulirajući transporter natrija u distalnim tubulima bubrega i stoga povisuje krvni tlak. Važno je napomenuti da je bubrežni RAAS karakteriziran najvišim tkivnim koncentracijama ANG II [30]. U bubrezima se ANG II također može metabolizirati u ANG III (ANG-(2-8)) pomoću aminopeptidaze A (APA). Zauzvrat, ANG III se procesira u ANG IV (ANG-(3-8)) aminopeptidazom N (APN) [30].
S druge strane, ACE2, homolog ACE, pretvara ANG II u ANG- (1-7) ili ANG I u ANG-(1-9) [31]. ANG-(1-7) izaziva natrijuretske i diuretske učinke, u korist vazodilatacije posredstvom MAS receptora [24]. ANG I također se može pretvoriti u ANG-(1-7) pomoću endopeptidaze neprilizin (NEP) [30]. S druge strane, ANG-(1-7) se može preraditi u (ANG-(2-7)) pomoću APA, a APN dalje metabolizirati kako bi se stvorio ANG-(3-7) [30]. Iako je većina studija RAS-a uglavnom usmjerena na ANG II, ostali fragmenti peptida Ang-(1-7), ANG III (ANG-(2-8)), ANG IV (ANG-(3-8)), ANG-(2-7) i ANG-(3-7) identificirani su kao potencijalno bioaktivni [30]. Budući da različiti peptidi u RAAS-u mogu djelovati usklađeno ili u suprotnosti, te da farmakološke promjene RAAS-a rezultiraju istovremenim promjenama različitih ANG peptida i kompenzacijskim promjenama u obilju/aktivnosti enzima RAAS-a koji sudjeluju, potrebno je opsežnije istraživanje razumjeti složenost mreže RAAS peptida i kako ovaj mrežni sustav utječe na bubrežno programiranje. Obrada različitih ANG peptida u RAAS u bubregu ilustrirana je na slici 1.
2.2. Programirani bubreg: Uzrok hipertenzije i bolesti bubrega kod odraslih?
Ljudski bubrezi sastoje se od nefrona u rasponu od 250 000 do 1,1 milijuna po bubregu [32]. Nefron je funkcionalna jedinica bubrega, ali postoji velika varijabilnost s 10-strukom individualnom razlikom [32]. Formiranje nefrona, odnosno nefrogeneza, počinje u 9. i nastavlja se do 36. tjedna trudnoće kod ljudi [33]. Inicijacija razvoja bubrega događa se kada izdanak ureteralnog pupoljka iz nefričkog kanala napadne skupinu mezenhimalnih stanica sadržanih unutar kaudalnog kraja nefričke vrpce. Razrada ureteralnog pupoljka poznata je kao morfogeneza grananja [34], što dovodi do stvaranja nefrona i skupljanja urina.
sustav. Ključni regulator primarnog izrastanja i grananja pupoljaka uretera je neurotrofni čimbenik porijeklom iz glija stanica (GDNF) [35]. Nefronski progenitori epiteliziraju se da bi formirali bubrežni mjehurić, koji se izdužuje do tijela u obliku slova S prije nego što se potpuno razvije u nefron. Postoji eksponencijalni porast nefrona između 18. i 32. tjedna. Tijekom trećeg tromjesečja, razvoj nefrona je završen između 32. i 36. tjedna trudnoće [32]. Prema tome, normalno je nefrogeneza završena u terminu. Stoga prijevremeno rođena djeca vjerojatno imaju smanjenu obdarenost nefrona pri rođenju. Međutim, broj nefrona u nedonoščadi ne ovisi samo o gestacijskoj dobi već i o intrauterinom okolišu i perinatalnoj skrbi. Poremećena morfogeneza grananja mogla bi uzrokovati nisku obdarenost nefrona i širok raspon bubrežnih nerazvijenosti, odnosno kongenitalne anomalije bubrega i mokraćnog sustava (CAKUT).
Važna podrška bubrežnom programiranju došla je iz nizozemske kohortne studije rađanja nakon gladi, koja je otkrila da pothranjenost tijekom trudnoće ima dugotrajne posljedice na zdravlje odraslih, uključujući hipertenziju i bolesti bubrega [36,37]. Nekoliko epidemioloških studija povezalo je nedonoščad i nisku porođajnu težinu kao čimbenike rizika za bubrežnu bolest i hipertenziju u kasnijem životu [38-40]. Niska porođajna težina može biti posljedica intrauterine restrikcije rasta (IUGR) ili prijevremenog poroda povezanog s niskim brojem nefrona [32,33,41]. Smanjen broj nefrona dovodi do kompenzacijske glomerularne hiperfiltracije i glomerularne hipertenzije. To započinje začarani krug, s daljnjim gubitkom nefrona koji rezultira porastom krvnog tlaka, smanjenjem bubrežne funkcije i može završiti KBB-om.
Ipak, broj nefrona nije moguće odrediti kod živih ljudi. Iako je upotreba nanočestica na bazi feritina kao kontrastnog sredstva za ciljanu magnetsku rezonanciju (MRI) za mjerenje broja nefrona u ljudskim bubrezima postigla određeni napredak [42], validacija metode za neinvazivnu in vivo procjenu opskrbe nefrona zaslužuje veću pozornost .
2.3. Utjecaj RAAS-a na bubrežno programiranje
U bubrezima u razvoju, sastojci RAAS-a su jako izraženi i igraju ključnu ulogu u posredovanju pravilne morfologije bubrega i fiziološke funkcije [43,44]. U štakora se sve komponente RAAS-a mogu detektirati u embrionalnim bubrezima od 12 do 17 dana gestacije, pri čemu su veće u fetusa i novorođenih štakora nego u odraslih štakora [44]. Kod ljudi, lijekovi koji ometaju RAAS (npr. ACE inhibitori [ACEI] ili blokatori angiotenzinskih receptora [ARB]) su izbjegavani kod trudnica zbog ACEI/ARB fetopatije i zaostalog razvoja bubrega [45]. Prijevremeno rođenje je povezano s povećanjem razine renina u plazmi i ANG II, kao i aktivnosti ACE [46]. Životinje kojima nedostaju geni RAAS-a razvijaju izrazito abnormalne bubrege [47,48]. S druge strane, životinje transgene za RAS gene pokazuju hipertenziju [49]. Blokada RAAS s ARB losartanom tijekom 1. do 12. dana postnatalnog života štakora (tijekom stadija nefrogeneze) uzrokuje smanjeni broj nefrona i hipertenziju u odrasloj dobi [50].
Neki čimbenici rizika za razvoj hipertenzije i bolesti bubrega procijenjeni su u studijama na ljudima. Unatoč tome, ove opservacijske studije ne mogu same po sebi izravno uspostaviti uzročnu vezu između inzulta u ranom životu i bolesti odraslih. Osim toga, ove studije na ljudima ne rasvjetljavaju molekularne mehanizme kojima nastaju hipertenzija i bubrežna bolest i ne pružaju strategiju reprogramiranja. Kao posljedica etičkih razmatranja o tome što je izvedivo, a što nije izvedivo u studijama na ljudima, životinjski modeli su od velike važnosti. S obzirom da studije na ljudima imaju mnoga ograničenja, uspostavljeni su životinjski modeli kako bi se istražile vrste inzulta koji pokreću bubrežno programiranje, potencijalni mehanizmi bubrežnog programiranja, ranjiva razdoblja tijekom razvoja bubrega i potencijalne strategije reprogramiranja.
ekstrakt cistanche tubolosa: liječenje bolesti bubrega
3. Životinjski modeli bubrežnog programiranja: Utjecaj RAAS-a
3.1. Bubrežno programiranje povezano s RAAS-om u životinjskim modelima
Sada se uspostavlja sve veći broj životinjskih modela za proučavanje hipertenzije i bolesti bubrega razvojnog programiranja. Kao što je navedeno na drugim mjestima [6-10,13,14,18-20], nekoliko utjecaja okoline u ranom životu koji mogu programirati bubrege rezultirajući hipertenzijom i bubrežnom bolešću u kasnijem životu, kao što su pothranjenost majke, bolest majke, pušenje majke i izloženost lijekovima ili toksinima iz okoliša. Tablica 1 sažima studije na životinjama koje pokazuju povezanost između aberantnog RAAS-a, inzulta u ranom životu i naknadne hipertenzije i bolesti bubrega kod odraslih potomaka [51-88]. Ovaj je pregled ograničen samo na utjecaje iz okoliša koji se događaju tijekom trajanja nefrogeneze, s fokusom na bubrežno programiranje povezano s RAAS-om.
U ovom pregledu životinjske vrste kreću se od štakora [51–60,62,63,65–69,71,73–77,79,80,82–87], miševa [61,72,78,81], zečeva [ 70], i ovce [64,88]. Štakori i miševi bili su dominantne životinjske vrste korištene u istraživanjima za proučavanje hipertenzije i bolesti bubrega razvojnog podrijetla. Za razliku od ljudske nefrogeneze, koja se dovršava u maternici, razvoj bubrega u glodavaca nastavlja se do 2 tjedna nakon rođenja [89]. U skladu s tim, okolišni čimbenici ne samo tijekom trudnoće nego i u ranom razdoblju laktacije mogu oslabiti razvoj bubrega kod glodavaca, što rezultira bubrežnim programiranjem i bolešću bubrega odraslih. Tablica 1 prikazuje ishode procijenjene u štakora u rasponu od 4 do 90 tjedana starosti. Kako je jedna ljudska godina jednaka dva tjedna štakora u odrasloj dobi [90], većina procijenjenih ishoda jednaka je ljudskoj dobi od djetinjstva do srednje odrasle dobi. Unatoč tome, u biti ne postoje informacije o velikim životinjama za proučavanje utjecaja RAAS-a na hipertenziju i bubrežne bolesti razvojnog podrijetla.
Tablica 1 pokazuje da je pothranjenost majke najčešći čimbenik povezan s bolešću bubrega i hipertenzijom razvojnog podrijetla. Različite nutritivne uvrede mogu uzrokovati bubrežno programiranje, uključujući visoku konzumaciju saharoze [51], prehranu bogatu fruktozom [52,53], restrikciju proteina [58-63], restrikciju kalorija [64], prehranu bogatu masnoćama [65,66 ], dijeta s visokim unosom soli [67] i nizak unos soli [68]. Drugo, majčina bolest također ometa bubrežno programiranje. Ova medicinska stanja tijekom trudnoće uključuju hipertenziju [69,70], KBB [71], dijabetes [72,73], kronodisrupciju [74], preeklampsiju [75], infekciju [76], insuficijenciju placente [77] i hipoksiju [78]. Drugi čimbenik koji ometa bubrežno programiranje je izloženost kemikalijama ili toksinima iz okoliša, kao što su pušenje [79,80], kofein [81] i 2,3,7,8- tetraklorodibenzo-p-dioksin (TCDD) [82] . Nadalje, bubrežno programiranje može biti potaknuto lijekovima poput pirolidin ditiokarbamata [83] ili glukokortikoida [84-88].
Najčešći nepovoljan bubrežni ishod bubrežnog programiranja koji se proučava je hipertenzija [51-65,67-88]. Albuminurija je dokazana u potomaka majki s restrikcijom proteina [58], dijabetesom [72] ili hipoksijom [78]. Stopa glomerularne filtracije (GFR), indeks bubrežne funkcije, zabilježena je kao smanjena [66,76], nepromijenjena [54,55,59,60] ili čak povećana [58] u različitim modelima bubrežnog programiranja. Dodatno, smanjeni broj nefrona [57,76,78,79], bubrežna hipertrofija [71], glomerularna hipertrofija [78] i tubulointersticijska ozljeda [66,78] glavni su morfološki nedostaci o kojima se izvještava. Ova opažanja pokazuju da se bubrežno programiranje ne oslanja na jedan određeni čimbenik i prikazuje širok raspon fenotipova.
3.2. Renin, (pro)renin i njihov receptor u bubrežnom programiranju
Nepovoljni bubrežni ishodi povezani su s povećanom ekspresijom renina [53,74,75,78,81,83,85,86] i/ili PRR [74,85] u većini, ali ne u svim životinjskim modelima (vidi tablicu 1 ). Renin uglavnom sintetiziraju jukstaglomerularne stanice, smještene u aferentnim arteriolama bubrega kao preprorenin [91]. Signalni peptid se odcjepljuje tijekom prijenosa i stvara prorenin. Cijepanjem N-terminalnog fragmenta 43-aminokiseline, prorenin se zatim pretvara u aktivni renin. Bubrezi luče i renin i prorenin u cirkulaciju. Osim cijepanja AGT za stvaranje ANG I, renin veže PRR. Ovaj receptor također veže prorenin. PRR protein je kodiran za Atp6ap2 (ATPaza 6 pomoćni protein 2). Protein PRR postoji u tri oblika: (1) 35-39 kDa oblik pune duljine koji se sastoji od 3 domene, (2) topljivi oblik od 28 kDa i (3) skraćeni oblik [91].
Kako kaskada RAAS-a počinje s reninom, postavlja se pitanje može li blokirati RAAS na mjestu njegove aktivacije (tj. renin) kako bi se spriječilo bubrežno programiranje? Prvi selektivni inhibitor renina, aliskiren, nije inferioran u odnosu na ACEI i ARB za sniženje krvnog tlaka i ocijenjen je kao učinkovit antihipertenzivni lijek [92]. Aliskiren inhibira renin tako što se veže za njegovo katalitičko mjesto, čime inhibira aktivnost renina i prorenina, blokirajući RAS. Međutim, razine renina i prorenina ostaju visoke, što bi moglo inducirati PRR signalizaciju na način neovisan o ANG II.
Trenutno je PRR identificiran zbog svojih višenamjenskih aspekata, uključujući (1) PRR pojačava RAAS kataliziranjem proizvodnje ANG I, (2) PRR inducira signalni put protein kinaza aktiviranih mitogenom (MAPK), (3) PRR je potreban kao podjedinica V-ATPaze, koja prenosi protone kroz plazma membranu, i (4) PRR stupa u interakciju s kanonskim Wnt/-katenin i nekanonskim putovima Wnt/planar cell polarity (PCP), koji su bitni za embrionalni razvoj [91 ,93,94].
Mnoga su izvješća pokazala da PRR signalni put može izazvati hipertenziju ovisnu o ANG II [91]. Životinje s prekomjernom ekspresijom prorenina pokazale su tešku hipertenziju [95]. Za razliku od ostalih komponenti RAS-a, miševi s nokautom PRR-a su smrtonosni ili čak specifični za tkivo i imaju kratak životni vijek [96], što ukazuje na ključnu funkciju PRR-a koja je neovisna o (pro)reninu. Ipak, trenutačno postoji malo dokaza o ulozi puta prijenosa signala PRR neovisnog o ANG II na programiranu hipertenziju.
Naše prethodno izvješće pokazalo je da je antenatalna primjena deksametazona (DEX) povećala ekspresiju mRNA renina (fold promjena=2.41) i PRR (fold promjena=2.37) tijekom faze nefrogeneze [85]. Povećanje ekspresije renina bilo je postojano do 4. mjeseca starosti i bilo je povezano s povišenim krvnim tlakom, što ukazuje na utjecaj PRR-a na programiranu hipertenziju izazvanu DEX-om. Zatim smo primijetili da je visok sadržaj fruktoze kod majke povećao ekspresiju bubrežnog renina od 1 dana (struka promjena=3.05) do 3 mjeseca (struka promjena=3.38) starosti [97]. Ovi su nalazi u skladu s prethodnim studijama koje su pokazale povećanje aktivnosti renina u plazmi kod potomaka u različitim modelima programiranja [62,63,68]. Trenutno postoji malo pouzdanih informacija u vezi s PRR proteinom i njegovim nizvodnim signaliziranjem u životinjskim modelima bubrežnog programiranja. Može li smanjena ekspresija PRR-a objasniti odsutnost učinaka ovisnih o PRR-u tijekom inhibicije RAS-a, tek treba dodatno razjasniti [94]. Nadalje, primijetili smo da su nizvodni signalni putovi PRR, MAPK i Wnt signalni putovi identificirani kao značajni putevi Kyoto enciklopedije gena i genoma (KEGG) u bubrezima potomaka korištenjem sljedeće generacije RNA sekvenciranja u modelu inhibicije NO [ 98]. Svi ovi nalazi sugeriraju da bi PRR put mogao biti terapijski cilj za programiranu hipertenziju.
Regulacijski putovi povezani s PRR-om u različitim modelima programiranja ilustrirani su na slici 2.
3.3. Klasična os RAAS u bubrežnom programiranju
Postoje proturječni rezultati u vezi s regulacijom na gore i naniže klasičnih komponenti RAAS-a (Tablica 1), velikim dijelom zbog širokog raspona godina u kojima su procijenjeni potomci. U većini studija, odrasli potomci razvili su hipertenziju i bolest bubrega što je koincidiralo s povećanom ekspresijom ACE [64-66,72,74,76,82,86] i AT1R [51,54,55,59 ,62,63,67,69,72–74,78–81,84], i aktivnost ACE [73,77,88].
Vrlo malo studija ispitivalo je RAAS u povezanosti s bubrežnim programiranjem u različitim razvojnim fazama. U modelu štakora s niskoproteinskom prehranom majke [56], bubrežna ekspresija AT1R bila je potisnuta pri rođenju, dok je njegova ekspresija bila pojačana u dobi od 4 tjedna. U drugom modelu bubrežnog programiranja izazvanog insuficijencijom placente u štakora Sprague Dawley, odrasli potomci razvili su hipertenziju u kombinaciji s povećanim reninom i AGT mRNA, kao i povećanom aktivnošću ACE u dobi od 16 tjedana [77]. Suprotno tome, ekspresija renina i AGT mRNA smanjena je pri rođenju [77]. Uzeti zajedno, ovi nalazi u modelima bubrežnog programiranja sugeriraju prolazni dvofazni odgovor sa regulacijom klasičnih komponenti RAAS-a u neonatalnom stadiju koji se normalizira s godinama. Različiti inzulti u ranom životu mogu poremetiti ovu normalizaciju kod odraslih, toliko da se klasična RAS osovina neprikladno aktivira što dovodi do porasta krvnog tlaka i razvoja bolesti bubrega kod odraslih potomaka. Uz to, nenormalna neonatalna supresija intrarenalnog RAAS-a pridonosi promjenama morfologije bubrega [9], što je u skladu sa studijama koje izvješćuju o blokadi RAAS-a ACEI-om ili ARB-om [45].
Važno je napomenuti da nenormalna aktivacija RAAS-a može biti transgeneracijska. U modelu prehrane majke s visokim udjelom fruktoze [99], povišenje krvnog tlaka primijećeno je u prve i druge generacije potomaka, s maksimalnim povećanjem razine renina, ANG II i aldosterona u krvi u potomcima treće generacije. Uz to, unos visoke fruktoze kod majke povećao je bubrežnu ekspresiju mRNA ACE i AT1R tijekom više generacija potomaka sve do treće. Bit će sve veća potreba za boljim razumijevanjem ima li transgeneracijska aktivacija RAAS potencijalni utjecaj na druge modele bubrežnog programiranja.
3.4. Neklasična os RAAS u bubrežnom programiranju
Budući da se neklasična os RAAS općenito suprotstavlja djelovanju klasične osi RAAS, smatra se da smanjeni tonus ACE2-ANG-(1-7)-MAS receptorskog sustava također doprinosi tim patologijama . Kao i klasična os RAAS, neklasična os RAAS također je bila povezana s fetalnim programiranjem [24]. Tablica 1 prikazuje hipertenziju i bubrežnu bolest kod odraslih potomaka koji se podudaraju s nereguliranim neklasičnim putem RAAS-a u nekoliko modela bubrežnog programiranja, uključujući majčinu niskoproteinsku prehranu [61], KBD kod majke [71], dijabetes kod majke [72] i model izloženosti glukokortikoidima [87,88]. Međutim, izvješća su bila u sukobu s povećanom ekspresijom ACE2 u modelu kontinuiranog izlaganja svjetlu [74].
3.5. Aldosteron u bubrežnom programiranju
Aldosteron je glavni regulator homeostaze natrija. Serumom i glukokortikoidom regulirana kinaza izoforma 1 (SGK1) ključni je posrednik djelovanja aldosterona u distalnom nefronu za regulaciju gotovo svih prijenosnika natrija [100]. U usporedbi s drugim komponentama u RAAS-u, manje je pažnje posvećeno procjeni utjecaja aldosterona na životinjskim modelima bubrežnog programiranja. Kao što je prikazano u tablici 1, samo je jedno izvješće pokazalo da je razina cirkulirajućeg aldosterona bila povišena u 8-tjednu starih potomaka rođenih od majki koje su bile izložene prehrani s malo proteina [57]. Međutim, bubrežni prijenosnici natrija proučavani su u nekoliko modela bubrežnog programiranja, kao što je antenatalna primjena glukokortikoida [84,101], niskoproteinska dijeta [58,102], model kontinuirane izloženosti svjetlu [74] i kombinirana dijeta s visokim udjelom fruktoze i soli [103]. ]. Razni insulti u ranoj životnoj dobi pokazali su da je bubrežno programiranje povezano s povećanim razinama mRNA i obiljem proteina nekoliko transportera natrija kao što su tip 3 izmjenjivač natrijevog vodika (NHE3), Na-K-2Cl kotransporter (NKCC2), Na plus / K plus ATPaza a1 podjedinica (NaKATPaza), i Na plus /Cl-kotransporter (NCC). Važno je napomenuti da se SGK1 može aktivirati glukokortikoidom i soli, osim aldosteronom [104]. Stoga, jesu li aberantni prijenosnici natrija u gore spomenutim životinjskim modelima bubrežnog programiranja izravno regulirani aldosteronom ili ne čekaju daljnja pojašnjenja. Štoviše, novi dokazi pokazuju da je hipertenzija izazvana fruktozom povezana s regulacijom transportera natrija NHE3 i transportera klorida pretpostavljenog anionskog transportera 1 (PAT1), za stimulaciju apsorpcije natrija i klorida [105]. Kako je velik dio prethodnog rada na istraživanju djelovanja RAAS-a izravno proučavao prijenosnike natrija, postojat će potreba za boljim razumijevanjem međudjelovanja između RAAS-a i prijenosnika klorida u hipertenziji.
desertliving cistanche
4. Središnja uloga RAAS-a u posredovanju zajedničkih mehanizama koji leže u pozadiniBubrežno programiranje
S obzirom na različite inzulte u ranom životu koji izazivaju slične bubrežne ishode kod odraslih potomaka, mogli bi postojati neki zajednički mehanizmi patogeneze u bubrežnom programiranju. Do sada je identificirano nekoliko specifičnih mehanizama koji objašnjavaju bubrežno programiranje. Ti mehanizmi uključuju aberantni RAAS, oksidativni stres, nedostatak dušikovog oksida (NO), disbiozu crijevne mikrobiote, neregulirane signale za osjet hranjivih tvari, epigenetsku regulaciju i smanjen broj nefrona [6-10,13,18-20]. Važno je napomenuti da je, među ovim predloženim mehanizmima, RAAS usko povezan s drugima kao središte u određivanju procesa programiranja bubrega. Međudjelovanje između RAAS-a i drugih predloženih mehanizama koji leže u osnovi bubrežnog programiranja kao odgovora na nepovoljne inzulte u ranom životu ilustrirano je na slici 3. O svakom mehanizmu raspravljat će se redom.
4.1. Oksidativni stres
Kao što je navedeno drugdje [106,107], ključna uloga oksidativnog stresa upletenog u hipertenziju i bubrežne bolesti razvojnog podrijetla potkrijepljena je mnogim kliničkim i eksperimentalnim studijama. Neravnoteža obrambenog sustava antioksidansa i proizvodnje reaktivnih kisikovih spojeva (ROS) uzrokuje oksidativni stres koji utječe na razvoj fetusa [108]. Podaci iz višestrukih životinjskih modela pokazuju da je oksidativni stres uključen u bubrežno programiranje [106,107]. Među njima, aberantni RAAS i oksidativni stres povezani su s bubrežnim programiranjem u modelima prenatalne izloženosti DEX-u [84], majčinoj prehrani s visokim udjelom fruktoze [53], prehrani s visokim udjelom masti [66], KBB-u majke [71], preeklampsiji [75]. ], izloženost majke TCDD-u i deksametazonu [82] i prenatalni DEX plus prehrana s visokim udjelom masti nakon odvikavanja [86]. Dobro je poznato da je ANG II koji djeluje preko AT1R moćan aktivator NADPH oksidaze u bubrezima, toliko da pojačava proizvodnju ROS što implicira razvoj hipertenzije [109]. S druge strane, pojačanje AGT-a ovisno o ROS-u igra ulogu u napredovanju dijabetičke nefropatije [110].
U modelu bubrežnog programiranja primijetili smo da se neodgovarajuća aktivacija RAAS-a može obnoviti antioksidativnom terapijom [86]. Prijavljeno je da dimetil fumarat (DMF) aktivira faktor 2 2-povezan s nuklearnim faktorom eritroidom (Nrf2, glavni igrač u antioksidativnoj obrani) i štiti od oštećenja uzrokovanih oksidativnim stresom [111]. Naš prethodni rad pokazao je da primjena DMF-a u trudnoći štiti odrasle potomke od hipertenzije programirane antenatalnim DEX-om plus postnatalnom prehranom s visokim udjelom masti, što je bilo relevantno za smanjenu ekspresiju mRNA renina, AGT, ACE i AT1R [86]. Iako klinička ispitivanja koriste induktore Nrf2 za liječenje kronične bubrežne bolesti, aktivacija Nrf2 povezana je s nepovoljnim učincima poput proteinurije i nefrogenog dijabetesa insipidusa [112,113]. U kojoj mjeri aktivacija Nrf2 može biti korisna za CKD i kako su Nrf2 i oksidativni stres međusobno povezani s RAAS-om, pitanja su koja čekaju daljnje razjašnjenje.
Drugo izvješće pokazalo je da se zaštitni učinci melatonina, snažnog antioksidansa, protiv programirane hipertenzije pripisuju povećanim razinama ACE2 u bubrezima [75]. Štoviše, prethodno smo ispitali model hipertenzije izazvane majčinim izlaganjem svjetlu i otkrili da je terapija majčinim melatoninom zaštitila potomke od hipertenzije i poklopila se s povećanom bubrežnom ekspresijom ACE2 [74]. Također, terapija melatoninom spriječila je porast krvnog tlaka potomaka što se poklopilo s povećanim obiljem proteina ACE2 u modelu restrikcije kalorija kod majke [114]. Ova opažanja sugeriraju da je međudjelovanje između RAAS-a i oksidativnog stresa uključeno u bubrežno programiranje i posljedično nepovoljne bubrežne ishode.
4.2. Nedostatak dušikovog oksida
Uloga nedostatka NO u posredovanju hipertenzije i bolesti bubrega razvojnog podrijetla dobila je značajnu pozornost [19,115]. Jedan od glavnih uzroka nedostatka NO je povećan asimetrični dimetilarginin (ADMA), endogeni inhibitor NOS [116]. Usmjeravanje ADMA/NO puta za snižavanje ADMA i vraćanje NO smatralo se pristupom reprogramiranja za sprječavanje bubrežnog programiranja i posljedično hipertenzije i bolesti bubrega [19,115].
ANG II može smanjiti bioraspoloživost NO promicanjem oksidativnog stresa, dok NO može uravnotežiti vazokonstrikcijski učinak ANG II [117]. U modelu izloženosti majke L-NG-Nitro arginin metil ester (L-NAME, inhibitor NO sintaze), smanjenje NO uzrokovalo je porast BP koji se poklapa s povećanom mRNA ekspresijom renina i ACE u bubrezima potomstva [75]. U drugom modelu bubrežnog programiranja, blokada RAAS-a aliskirenom zaštitila je odrasle štakorske potomke od hipertenzije programirane restrikcijom kalorija kod majke [118]. Zaštitni učinak aliskirena nije usmjeren samo na RAAS, već i kroz regulaciju puta NO, predstavljenog smanjenjem razine ADMA u plazmi i povećanjem razine NOx (NO2- plus NO3-) u urinu [ 118]. Slično modelima bubrežnog programiranja, rana terapija aliskirenom navodno blokira razvoj hipertenzije povezane sa smanjenjem razine ADMA u plazmi kod spontano hipertenzivnih štakora (SHR), najčešće korištenog modela hipertenzije [119]. Kako ravnoteža između puta ADMA/NO i RAAS-a igra odlučujuću ulogu u patogenezi bubrežnog programiranja, postojat će sve veća potreba za boljim razumijevanjem mehanizama djelovanja RAAS-a na bubrežno programiranje, s naglaskom na njegovu međudjelovanju s NO .
4.3. Smanjen broj nefrona
Manjak u broju nefrona uzrokuje visoki glomerularni kapilarni tlak i glomerularnu hiperfiltraciju, što posljedično dovodi do daljnjeg gubitka nefrona u kasnijoj životnoj dobi [8]. U skladu s tim, nizak broj nefrona smatrao se vitalnim mehanizmom koji je u osnovi programiranja bubrega. Nekoliko epidemioloških studija podupire da su mala porođajna težina i nedonoščad, dva klinička surogata markera broja nefrona, čimbenici rizika za hipertenziju u odrasloj dobi i bolesti bubrega [120-122]. U štakora, odrasli potomci pokazali su smanjeni broj nefrona kada je DEX davan 2 dana u embrionalnim danima 13-14 ili 17-18 [101]. Ovi su nalazi ukazali na postojanje razvojnih prozora ranjivosti na okolišne uvjete tijekom razvoja bubrega. Kao što smo ranije spomenuli, blokada RAAS-a tijekom laktacije, kasnog stadija nefrogeneze u glodavaca, dovodi do smanjenog broja nefrona i hipertenzije u odrasloj dobi [50].
Nekoliko životinjskih modela bubrežnog programiranja, kao što je prikazano u Tablici 1, pokazalo je da razna nepovoljna intrauterina stanja mogu dovesti do niske obdarenosti nefrona i aberantnog RAAS-a istovremeno, kao u slučaju restrikcije majčinih proteina [56], izloženosti majke lipopolisaharidima (LPS) [76 ] i prenatalna hipoksija [78]. Prenatalna izloženost hipoksiji rezultirala je smanjenim brojem nefrona za 25 posto i povišenjem krvnog tlaka u muških potomaka odraslih miševa, što je povezano s povećanjem bubrežne ekspresije mRNA renina (~2- puta) i AT1R kao i koncentracije renina ( povećanje od ~50 posto) [78].
Međutim, niska obdarenost nefrona sama po sebi nije neophodna za hipertenziju i bubrežnu bolest razvojnog podrijetla [8]. Uloge RAAS-a u mijenjanju nefrona
nadarenost iza bubrežnog programiranja tek treba identificirati, ali je predmet velikog interesa.
4.4. Epigenetska regulacija
Epigenetska regulacija još je jedan važan mehanizam na kojem se temelji fetalno programiranje [123]. Epigenetski mehanizmi sastoje se od metilacije DNA, modifikacije histona i nekodirajućih RNA (ncRNA). Globalni obrasci metilacije DNA u nekoliko organa procijenjeni su u različitim modelima razvojnog programiranja, kao što su majčina prehrana s niskim udjelom proteina [124], majčino pušenje [125] i nedostatak mikronutrijenata [126]. Međutim, bubregu se posvećuje manje pažnje. Aberantna metilacija DNA povezana je s hipertenzijom razvojnog podrijetla [127]. Kod SHR, povećana ekspresija AT1R je relevantna za progresivnu hipometilaciju u promotoru AT1R kada se hipertenzija pojavi u dobi od 20 tjedana [128]. Međutim, objavljeno je da je gen AT1R hiper- ili hipo-metiliran u različitim modelima programirane hipertenzije [23,129].
Dodatno, epigenetska modifikacija histona događa se kada je N-terminalni rep podvrgnut različitim post-translacijskim modifikacijama [130]. Jedna od najčešćih epigenetskih modifikacija je acetilacija histona koju kataliziraju histon acetiltransferaze (HAT). Suprotno tome, histonske deacetilaze (HDAC) određuju deacetilaciju histona. Predloženo je da preslušavanje između HDAC i RAAS pokreće grananje uretičkog pupoljka tijekom razvoja bubrega [18]. Zabilježeni su HDAC-ovi za reguliranu ekspresiju nekoliko gena koji pripadaju RAAS-u, uključujući AGT, renin, ACE i AT1R [131]. Naša prethodna studija pokazala je da je trihostatin A, inhibitor HDAC, spriječio neonatalnu DEX-induciranu programiranu hipertenziju praćenu smanjenjem AGT, ACE i ACE2 [87].
ncRNA su uključene u nekoliko epigenetskih procesa [132], a mikroRNA (miRNA) su najčešće proučavane male ncRNA. Što se tiče gena reguliranih RAAS-om, analiza veznih mjesta miRNA pomoću TargetScana [133] sugerira da 368 različitih obitelji miRNA cilja na elemente RAAS-a, od kojih većina dijeli transkripte. U modelu restrikcije proteina kod majke, prijelaz bubrežnog epitela u mezenhim povezan je sa smanjenom razinom miR-200a, miR-141 i miR-429 [134]. Drugo izvješće pokazalo je da mmu-miR-27a i mmu-miR-27b pojačavaju ACE, dok mmumir-330 smanjuje AT2R u potomaka rođenih od majki s restrikcijom proteina [135]. Međutim, jedna miRNA može regulirati brojne mRNA, što otežava dešifriranje točnih mehanizama uključenih u bubrežno programiranje. Potrebne su dodatne ljudske i eksperimentalne studije kako bi se razjasnila točna priroda mehanizama koji stoje iza i razvile potencijalne terapeutske primjene.
4.5. Drugi
Postoje i drugi prijavljeni mehanizmi koji stoje iza bubrežnog programiranja pomoću kojih bi RAAS mogao djelovati: (1) neregulirani signali za osjetila hranjivih tvari, (2) disbioza crijevne mikrobiote i (3) spolne razlike. Prvo, nutritivni poremećaji u ranom životu mogu oslabiti signale za prepoznavanje hranjivih tvari koji utječu na razvoj fetusa i posljedično programirati hipertenziju u kasnijem životu [136]. Receptor aktiviran proliferatorom peroksisoma (PPAR), jedan od signala za osjet hranjivih tvari, može biti posredovan drugim signalima za osjet hranjivih tvari za reguliranje ekspresije ciljnih gena PPAR [137]. Važno je napomenuti da nekoliko ciljnih gena PPAR pripada komponentama RAAS ili transporterima natrija, poput renina i SGK1 [138]. Kao što je navedeno drugdje [138], novi dokazi pokazuju da rana intervencija modulatorima PPAR može spriječiti hipertenziju razvojnog podrijetla. Stoga se spekulira da bi RAAS mogao komunicirati sa signalima za osjetila hranjivih tvari za programiranje hipertenzije i bolesti bubrega.
Drugo, nepovoljni intrauterini uvjeti mogu poremetiti mikrobnu ravnotežu crijeva, što rezultira naknadnim nepovoljnim ishodima potomstva, uključujući hipertenziju [139]. Prethodna istraživanja su pokazala da ACE2 ima nekatalitičku ulogu u biologiji crijeva i modulira sastav crijevne mikrobiote [140]. Kako je disbioza crijevnog mikrobioma povezana s hipertenzijom moduliranjem crijevnog RAAS-a [141], ovi nalazi upućuju na to da bi mogao postojati odnos između crijevne mikrobiote i RAAS-a koji leži u osnovi patogeneze bubrežnog programiranja, iako to ostaje spekulativno.
Naposljetku, novi dokazi podupiru postojanje spolno ovisnih razlika kod hipertenzije i bolesti bubrega razvojnog podrijetla [142,143]. Važno je napomenuti da je RAAS prijavljen kao spolno specifičan odgovor na uvrede iz okoline [144]. Također, promjena u odgovoru bubrežnog transkriptoma na različite insulte ovisi o spolu [52,145,146]. Međutim, većina životinjskih modela programiranja bubrega, kao što je prikazano u tablici 1, uglavnom istražuje samo muškarce umjesto oba spola. Stoga će postojati sve veća potreba da se razjasni utjecaj RAAS-a na spolno ovisne mehanizme koji stoje iza bubrežnog programiranja i da se mogu razviti nove strategije specifične za spol usmjerene na RAAS kako bi se spriječila programirana hipertenzija i bolest bubrega razvojnog podrijetla u oba spola.
Unatoč gore navedenim višestrukim mehaničkim vezama, RAAS djeluje kao središnja veza za hipertenziju i bubrežnu bolest razvojnog podrijetla. Bolje razumijevanje interakcije između RAAS-a i drugih uobičajenih mehanizama, kao i ciljanje na RAAS za razvoj intervencije reprogramiranja ključni su za ranu prevenciju ili liječenje prehipertenzije i subkliničke bolesti bubrega.
cistanche tubolosa kriške
5. Ciljanje na RAAS kao strategije reprogramiranja
Strategije reprogramiranja usmjerene na RAAS kako bi se spriječilo razvojno programiranje hipertenzije i bolesti bubrega koje su korištene u različitim životinjskim modelima navedene su u tablici 2 [52,63,118,119,147–154]. Trenutačno je prijavljeno nekoliko terapijskih intervencija, kao što su inhibitori renina [52,118,119], ACEI [63,147-150], ARB [118,151,152], AT1R antisense [153] i ACE2 aktivator [154]. Glavni zaštitni učinci različitih intervencija temeljenih na RAAS-u na nepovoljne bubrežne ishode su protiv hipertenzije [52,63,118,119,147-154], nakon čega slijedi albuminurija [149], bubrežna disfunkcija [150] i bubrežna fibroza [154]. Učinci reprogramiranja terapija temeljenih na RAAS ispitivani su na štakorima u rasponu od 9 tjedana do 6 mjeseci starosti, što je gotovo jednako ljudskoj dobi od djetinjstva do mlade odrasle dobi. Međutim, većina studija bila je usredotočena samo na muškarce i nisu ispitivale različite doze. Čekaju daljnja istraživanja radi pojašnjenja da li se ovi opaženi učinci pojavljuju na način ovisan o dozi ili spolu.
Predložena je rana blokada klasične osi RAAS za reprogramiranje neprikladno aktiviranog RAAS za prevenciju hipertenzije i bolesti bubrega razvojnog podrijetla.
Liječenje mladog potomstva inhibitorom renina aliskirenom [52,118], ACEI kaptoprilom [63] ili ARB losartanom [118,151] između 2-4 tjedna starosti najčešća su terapijska razdoblja za ublažavanje učinaka razvojnog programiranja na BP.
Do danas je aliskiren jedini inhibitor renina odobren za liječenje hipertenzije. Međutim, aliskiren ne može spriječiti interakciju između PRR-a i njegovog liganda. Iako su korisni učinci za PRR inhibitorni peptid, peptid regije drške i PRO20 [155,156] prijavljeni na životinjskim modelima, učinkovitost u specifičnosti ovih peptida je upitna [94]. Stoga se nada da bi dizajniranje specifičnog nepeptidnog inhibitora PRR-a moglo rezultirati povoljnom inhibicijom (pro)renin-PRR-a u bliskoj budućnosti.
Sav prethodni rad na istraživanju intervencija reprogramiranja proučavao je samo štakore. Kako je nefrogeneza dovršena u drugom postnatalnom tjednu kod štakora, gotovo sve intervencije blokade RAAS-a za sprječavanje hipertenzije i bolesti bubrega počinju već dva tjedna nakon rođenja. Iako je isporuka antisense AT1R izvedena 5. postnatalnog dana u SHR [153], njegov učinak na broj nefrona još nije ispitan.
Osim klasične osi u RAAS-u, novi dokazi pružaju zaštitnu ulogu neklasične osi u utvrđenoj hipertenziji i bolesti bubrega, utirući put novim terapijskim pristupima [21]. Ipak, malo je pažnje posvećeno primjeni ovog pristupa na programiranu hipertenziju i bubrežnu bolest. Prema tablici 2, samo je jedna studija objavila da bi primjena diminazen aceturata (DIZE), pretpostavljenog ACE2 aktivatora, ili ANG-a (1-7) tijekom trudnoće mogla ublažiti hipertenziju i bubrežnu fibrozu kod odraslih SHR potomaka [154]. Zbog aktivacije osi ACE2-ANG-(1-7)-MA koja ima terapeutski potencijal kod utvrđene hipertenzije i bolesti bubrega, postoji stalna potreba za dodatnim studijama kako bi se razjasnili njegovi učinci reprogramiranja u bubrežnom programiranju. Ono što u literaturi nedostaje je dublje razumijevanje koja je najvažnija komponenta RAAS-a za ciljani pristup i koje je vrijeme optimalni terapijski prozor koji se koristi za prevenciju hipertenzije i bolesti bubrega razvojnog podrijetla.
6. Zaključci
Trenutačni dokazi pružili su opsežne, ali nepotpune podatke u pogledu potencijalne terapijske uloge intervencija temeljenih na RAAS-u kod hipertenzije i bolesti bubrega razvojnog podrijetla. Ovaj pregled daje kratak pregled različitih terapija temeljenih na RAAS-u koje pokazuju dobrobiti na bubrežno programiranje, uključujući inhibitor renina, ACEI, ARB, AT1R antisense i ACE2 aktivator.
Do sada, jedan veliki neriješen problem je da gotovo nijedna studija nije zauzela holistički pristup za simultano kvantificiranje ekspresije/aktivnosti cjelokupnog repertoara komponenti RAAS-a u eksperimentu. Zbog složene prirode signalizacije RAAS-a, učinak reprogramiranja kao odgovor na intervencije temeljene na RAAS-u u ranom životu, bilo pojedinačno ili u kombinaciji, nepotpun je i teško ga je predvidjeti. Stoga je potreban budući rad na razvoju idealne metodologije kako bi se dobio cjelovitiji pogled na RAAS i osiguralo da se terapija temeljena na RAAS-u primjenjuje samo u pravom smjeru. Štoviše, morat će se posvetiti pozornost odlučivanju o optimalnoj dozi na način ovisan o spolu kako bi se maksimizirala korist bez povećanja toksičnosti prije kliničkog prijevoda.
Unatoč značajnom napretku koji je postignut u dostupnosti širokog spektra lijekova koji se temelje na RAAS-u, manje je pažnje posvećeno istraživanju njihovih učinaka reprogramiranja na hipertenziju i bubrežne bolesti. Još jedan izazov je da specifični razvojni okviri za različite terapije temeljene na RAAS-u za reprogramiranje procesa koji pokreću hipertenziju i bubrežnu bolest još uvijek čekaju daljnja pojašnjenja.
Za sada je naš pregled napravio korak naprijed povezujući RAAS s hipertenzijom i bolešću bubrega razvojnog podrijetla, što bi moglo dati uvid u nove intervencije temeljene na RAAS za prevenciju poremećaja povezanih s bubrežnim programiranjem u kliničkom okruženju.
ekstrakt cistanche tubolosa: poboljšava rad bubrega
Doprinosi autora:C.-NH: pridonio stvaranju koncepta, izradi nacrta rukopisa, kritičkoj reviziji rukopisa, interpretaciji podataka i odobrenju članka; Y.-LT: pridonio izradi rukopisa, interpretaciji podataka, stvaranju koncepta, kritičkoj reviziji rukopisa i odobrenju članka. Svi su autori pročitali i složili se s objavljenom verzijom rukopisa.
Financiranje:Ovo istraživanje financirala je Chang Gung Memorial Hospital, Kaohsiung, Tajvan, potpore CMRPG8J0251, CMRPG8J0252, CMRPG8J0253, CMRPG8J0891 i CMRPG8J0892.
Izjava institucionalnog odbora za reviziju:Nije primjenjivo.
Izjava o informiranom pristanku:Nije primjenjivo.
Sukob interesa:Autori izjavljuju da nema sukoba interesa. Financijeri nisu imali nikakvu ulogu u dizajnu studije; u prikupljanju, analizi ili interpretaciji podataka; u pisanju rukopisa ili u odluci o objavi rezultata.
1 Department of Pharmacy, Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital, Kaohsiung 833, Tajvan;cnhsu@cgmh.org.tw
2 Farmaceutski fakultet, Medicinsko sveučilište Kaohsiung, Kaohsiung 807, Tajvan
3 Odjel za pedijatriju, Memorijalna bolnica Kaohsiung Chang Gung i Medicinski fakultet Sveučilišta Chang Gung, Kaohsiung 833, Tajvan
4 Institut za translacijska istraživanja u biomedicini, Memorijalna bolnica Kaohsiung Chang Gung i Medicinski fakultet Sveučilišta ChangGung, Kaohsiung 833, Tajvan
Reference
1. Svjetska zdravstvena organizacija. Hipertenzija. 2019. Dostupno na internetu: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hypertension (pristupljeno 12. siječnja 2021.).
2. Lozano, R.; Naghavi, M.; Foreman, K.; Lim, S.; Shibuya, K.; Aboyans, V.; Abraham, J.; Adair, T.; Aggarwal, R.; Ahn, SY; et al. Globalna i regionalna smrtnost od 235 uzroka smrti za 20 dobnih skupina 1990. i 2010.: Sustavna analiza za studiju Globalnog tereta bolesti 2010. Lancet 2012., 380, 2095–2128.
3. Weir, MR Hipertenzija i bubreg: Gledišta o odnosu bolesti bubrega i kardiovaskularnih bolesti. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 2009, 4, 2045–2050.
4. Herrmann, SM; Textor, SC Renovascular Hypertension. Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. 2019, 48, 765–778.
5. Basso, N.; Terragno, NA Povijest o otkriću renin-angiotenzin sustava. Hipertenzija 2001, 38, 1246–1249.
6. Zandi-Nejad, K.; Luyckx, VA; Brenner, BM Hipertenzija odraslih i bolest bubrega: uloga fetalnog programiranja. Hipertenzija 2006, 47, 502–508.
7. Chong, E.; Yosypiv, IV Razvojno programiranje hipertenzije i bolesti bubrega. Int. J. Nephrol. 2012, 2012, 760580.
8. Tain, YL; Hsu, CN Razvojno podrijetlo kronične bubrežne bolesti: Trebamo li se usredotočiti na rani život? Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 381.
9. Kett, MM; Denton, KM Bubrežno programiranje: razlog za zabrinutost? Am. J. Physiol. Regul. Cijeli broj. Comp. Physiol. 2011, 300, R791-R803.
10. Paixao, AD; Alexander, BT Kako perinatalno majčino okruženje utječe na bubreg da razvije hipertenziju. Biol. Reprod. 2013, 89, 144.
11. Barker, DJ Fetalno programiranje koronarne bolesti srca. Trendovi. Endocrinol. Metab. 2002., 13, 364–368.
12. Haugen, AC; Schug, TT; Collman, G.; Heindel, JJ Evolucija DOHaD-a: Utjecaj znanosti o zdravlju okoliša. J. Dev. Orig. Health Dis. 2015, 6, 55–64.
13. Tain, YL; Joles, JA Reprogramiranje: Preventivna strategija kod hipertenzije s fokusom na bubreg. Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 23.
14. Paauw, ND; van Rijn, BB; Lely, AT; Joles, JA Trudnoća kao kritični prozor za regulaciju krvnog tlaka u majke i djeteta: Programiranje i reprogramiranje. Acta Physiol. 2017., 219, 241–259.
15. Lee, RM; Borkowski, KR; Leenen, FH; Tsoporis, J.; Coughlin, M. Kombinirani učinak neonatalne simpatektomije i demodulacije nadbubrežne žlijezde na krvni tlak i vaskularne promjene u štakora sa spontanom hipertenzijom. Circ. Res. 1991, 69, 714–721.
16. Vavˇrinovd, A.; Behuliak, M.; Bencze, M.; Vodićka, M.; Ergang, P.; Vanˇeˇckovd, I.; Zicha, J. Smanjenje krvnog tlaka izazvano simpatektomijom u odraslih normotenzivnih i hipertenzivnih štakora neutralizirano je pojačanom kardiovaskularnom osjetljivošću na vazokonstriktore. hipertenzije. Res. 2019, 42, 1872–1882.
17. Paz Ocaranza, M.; Riquelme, JA; Garcia, L.; Jalil, JE; Chiong, M.; Santos, RAS; Lavandero, S. Proturegulacijski sustav renin-angiotenzin u kardiovaskularnim bolestima. Nat. vlč. kardiol. 2020, 17, 116–129.
18. Bagby, SP Prehrana majke, nizak broj nefrona i hipertenzija u kasnijoj životnoj dobi: Putevi programiranja prehrane. J. Nutr. 2007., 137, 1066–1072.
19. Hsu, CN; Tain, YL Regulacija proizvodnje dušikovog oksida u razvojnom programiranju hipertenzije i bolesti bubrega. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 681.
20. Hsu, CN; Tain, YL. Programiranje u ranom životu i reprogramiranje bolesti bubrega i hipertenzije kod odraslih: Međudjelovanje između prehrane majke i oksidativnog stresa. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 3572.
