Ciljanje na prijelazne pore mitohondrijske propusnosti za sprječavanje oštećenja stanica povezanih sa starenjem i neurodegeneracije 3. dio

SIRT3 ima zaštitnu ulogu u inhibiciji proizvodnje ROS-a, ali također može djelovati tako da deacetilira CypD i inhibira mPTPopening [83]. Budući da SIRT3 ovisi o razinama NAD+, CypD otvori stoga također ovise barem o razinama NAD+.

Posljednjih godina sve je više studija pokazalo da postoji bliska povezanost između razina NAD+ i pamćenja. NAD+ je esencijalni koenzim koji može reagirati s raznim enzimima kako bi sudjelovao u raznim metaboličkim i regulatornim procesima u tijelu. U metaboličkom procesu tijela, NAD+ također može igrati važnu ulogu u antioksidacijskom, protuupalnom i energetskom metabolizmu.

Neke od najnovijih studija otkrile su da smanjene razine NAD+ mogu biti povezane s nekim neurološkim bolestima, poput senilnog kognitivnog oštećenja i Alzheimerove bolesti. Kod ovih bolesti, oštećenje pamćenja vrlo je čest simptom. Stoga su ljudi počeli istraživati ​​odnos između NAD+ i ovih bolesti.

Mnogi eksperimenti su pokazali da povećanje razine NAD+ može značajno poboljšati pamćenje, posebno pamćenje starijih osoba. U jednom eksperimentu, istraživači su hranili miševe hranom koja je sadržavala NAD+ i otkrili da su kognitivne sposobnosti miševa značajno poboljšane, mnogo bolje od kontrolne skupine.

Osim toga, studije su također pokazale da NAD+ također igra važnu ulogu u zaštiti i oporavku neurona. U nekim slučajevima oštećenja neurona, NAD+ može potaknuti proces autofagije aktiviranjem SIRT1, čime uklanja bakteriofage i otpad i potiče popravak i regeneraciju stanica. Oštećenje neurona često je usko povezano s gubitkom pamćenja, tako da NAD+ također ima veliki potencijal u poboljšanju pamćenja.

Općenito, odnos između razina NAD+ i memorije je neodvojiv. Kako ljudi nastavljaju produbljivati ​​svoja istraživanja u ovom području, vjerujem da će biti više prostora i prilika za istraživanje ovog područja u budućnosti i davanje više doprinosa poboljšanju pamćenja i sprječavanju starenja starijih osoba. Veselimo se budućem razvoju zajedno! Vidi se da moramo poboljšati pamćenje. Cistanche može značajno poboljšati pamćenje jer Cistanche ima antioksidativno, protuupalno i anti-age djelovanje, što može pomoći u smanjenju oksidacije i upalnih reakcija u mozgu, čime štiti zdravlje živčanog sustava. Osim toga, Cistanche također može pospješiti rast i popravak živčanih stanica, čime se poboljšava povezanost i funkcija neuronskih mreža. Ovi učinci mogu poboljšati pamćenje, sposobnost učenja i brzinu razmišljanja, a također mogu spriječiti pojavu kognitivne disfunkcije i neurodegenerativnih bolesti.

Kliknite znati suplemente za poboljšanje pamćenja

Posljedično, kako koncentracija NAD+ opada kao nusprodukt aktivacije zaštitnog puta, SIRT3 nije u stanju izvesti inhibiciju CypD-induciranog otvaranja mPTP [81, 83].

Istovremeni učinci SIRT3 na proizvodnju ROS-a i CypD-a dovode do međusobnog djelovanja između njih dvoje, što omogućuje daljnje otvaranje mPTP-a. Kao što je ranije spomenuto, smanjenje aktivnosti SIRT3 dovodi do aktivacije proapoptotičkog puta kroz DDR izazvan ROS [12,77]. Konkretno, p53 se veže za CypD kako bi formirao kompleks koji pokreće mPTP otvore [44].

Stoga su proizvodnja ROS-a i aktivacija CypD-a povezani putem inhibicije SIRT3. Otvaranje pora nije ograničeno na interakciju CypD-a s p53. Nedavno je uspostavljen odnos između metformina, AMP kinaze (AMPK), putanje receptora aktiviranog proliferatorom peroksisoma (PPAR)/mitohondrija i CypD u kardiomiocitima [84].

Poznato je da aktivacija AMPK štiti srce od infarkta miokarda i zatajenja srca [84]. Stoga, budući da je otkriveno da metformin aktivira AMPK, metformin može biti potencijalni poticaj za zaštitu miokarda.

Metformin je ukinuo fizičke interakcije izazvane oksidativnim stresom između PPAR i ciklofilina D (CypD), a ukidanje tih interakcija povezano je s inhibicijom stvaranja mPTP [84]. Stoga je utvrđeno da zaštitni učinci metformina na miokard konvergiraju na mPTP.

1.4. Starenje, skraćeni životni vijek i neurodegenerativne bolesti kao nusprodukti otvaranja mPTP-a.

Otvaranje mPTP postaje sve češće i dulje traje kao nusprodukt povećane proizvodnje ROS-a s godinama i kasnijeg otpuštanja ROS-a izazvanog ROS-om [51, 53].

Otvori mPTP-a dovode do oslobađanja ROS-a koji zauzvrat stimulira proapoptotske puteve koji vode do daljnjih otvora [12, 54-56]. Zbog ovisnosti zaštitnog puta o NAD+, smanjenje NAD+ dovodi do inhibicije zaštitnih putova ostavljajući protuučinke proapoptotskih signala neospornim [81, 83].

Stoga je potrebno pozabaviti se učincima otvaranja mPTP-a u sveukupnom fenomenu starenja. Dugo se smatralo da akumulacija ROS-a dovodi do oksidativnog stresa i kasnijeg vidljivog fenomena starenja [85].

Nedavno je sudjelovanje ROS-a u staničnom starenju dobilo značajnu pozornost u starenju organizma. Smatra se da je stanično starenje pokrenuto genomskim oštećenjem koje aktivira DDR i naknadne putove koji dovode do zaustavljanja rasta [86].

Akumulacija senescentnih stanica u tkivu organizma proporcionalna je starosti, a senescentne stanice smanjuju broj matičnih i progenitorskih stanica što dovodi do oslabljene sposobnosti regeneracije tkiva [87-89].

Uzimajući u obzir da ROS igra vitalnu ulogu u staničnom starenju i da mPTP igra vitalnu ulogu u otpuštanju ROS-a, stoga je vjerojatno da mPTP doprinosi napredovanju starenja.

Unatoč poznavanju interakcije između ROS i mPTP, malo se radilo o odnosu između mPTP i staničnog starenja. Hofer i kolege istraživali su subsarkolemsku (SSM) i interfibrilarnu (IFM) osjetljivost mitohondrija štakora na Ca2+-inducirane mPTP otvore sa starenjem i restrikcijom kalorija [90].

Otkrili su da je IFM pokazao povećanu osjetljivost na otvaranje mPTP-a tijekom starenja. Smanjenje zadržavanja Ca2+ uočeno je sa starenjem, osobito tijekom starenja [90]. Važno je napomenuti da SSM nije pokazao iste rezultate, a povezanost mPTP-a sa starenjem može ovisiti o vrsti tkiva.

Osim SSM-a, ovi bi rezultati sugerirali da mPTP igra ulogu u indukciji staničnog starenja, a time i starenja tkiva, što je dokazano padom zadržavanja Ca2+.

Kao što je gore opisano, genomsko oštećenje pokreće staničnu stazu koja uzrokuje starenje. Budući da je poznato da je oslobađanje ROS-a kroz mPTP sposobno inducirati DDR, jasno je da postoji veza između otvaranja mPTP-a, indukcije staničnog starenja i starenja stanica i tkiva. Još jedan predloženi mehanizam kojim otvaranje mPTP-a dovodi do staničnog starenja je kroz povećane razine autofagija.

Iako se obično smatra da autofagija povećava dugovječnost zbog svoje sposobnosti da očisti oštećene proteine ​​i disfunkcionalne organele, ona može biti štetna na vrlo visokim razinama [91]. Povišena autofagija skratila je životni vijek kod C.

elegans kojima nedostaje serum/glukokortikoidom regulirana kinaza-1 (sgk1) zbog povećane mitohondrijske propusnosti [91]. Nadalje, miševi koji su održavali sgk-1 pokazali su niže razine mitohondrijske propusnosti, normalne razine autofagije i normalan životni vijek. Na temelju ovih rezultata, sugerira se da sgk-1 modulira otvaranje mPTP-a, što zauzvrat posreduje u propusnosti mitohondrija, autofagiji i životnom vijeku [91].

Budući da je propusnost mitohondrija povećana u nedostatku sgk-1, može se zaključiti da je smanjenje životnog vijeka kao nusprodukt povećane autofagije vjerojatno posljedica povećane aktivnosti mPTP-a. Istraživanja neurodegenerativnih bolesti, posebno PB-a, otkrila su značajna otkrića u vezi s otvaranjem mPT-a i starenjem .

PD karakteriziraju dva fenomena uključujući gubitak dopaminergičkih neurona u substancijanigri [92] i nakupljanje visoko netopivih fibrilagregata proteina alfa-sinukleina [93].

Nedavno su Ludtmann i kolege [64] istraživali odnos između monomernih i oligomernih sinukleina kodiranih genom SNCA i njihove naknadne učinke na otvaranje mPT i staničnu smrt.

Dok -sinuklein u svom monomernom obliku poboljšava učinkovitost ATP sintaze, nakon agregacije proteina i kasnijeg stvaranja oligomernog oblika, opaža se toksično povećanje funkcije.

Konkretno, što se odnosi na mPTP, oligomeri induciraju selektivnu oksidaciju beta podjedinice ATP sintaze što rezultira povećanom vjerojatnošću otvaranja mPTP-a.

Ovo je otkriće značajno jer inducirani neuroni izvedeni iz pluripotentnih matičnih stanica (iPSC-a) koji nose triplikaciju SNCA stvaraju agregate sinukleina koji stupaju u interakciju s ATP sintazom i induciraju otvaranje mPTP-a, što dovodi do smrti neurona [94].

Međutim, PD nije u potpunosti karakteriziran samo smrću neurona. Gubitak antioksidativnog proteina (protein-disulfidereduktaze) glutationa (GSH), smanjenje aktivnosti mitohondrijskog kompleksa I, povećano oksidativno oštećenje DNK i povišene razine slobodnog željeza u substaniji nigri dokumentirani su kod pacijenata koji boluju od PB [95, 96] .

Kao što je ranije spomenuto, proizvodnja ROS-a raste s godinama, posebno u kompleksima I i III s inhibicijom transporta elektrona [51, 52]. Nadalje, nakupljanje ROS-a unutar mitohondrija može dovesti do otpuštanja ROS-a izazvanog ROS-om putem mPTP-a [53].

ROS oslobođen iz mitohondrija može oštetiti nuklearnu DNA i dovesti do proapoptotskih signala koji stimuliraju daljnje otvaranje mPTP [54-56]. Prema tome, mPTP povezuje dva ključna procesa povezana s PD-om: smanjenje aktivnosti mitohondrijskog kompleksa I koje dovodi do povećanog mitohondrijskog ROS-a, što zauzvrat potiče otvaranje mPTP-a i naknadno otpuštanje ROS-a izazivajući povećano oštećenje DNA[51-56].

Također je važno napomenuti da se kod PD-a opaža neuroupala [64], a upala dovodi do izvanstanične acidifikacije [33] što zauzvrat dovodi do povećane proizvodnje ROS-a u stanici potičući daljnje oslobađanje mROS-a iz matriksa mitohondrija putem mPTP-a [5, 34]. , 35].

Etiologija PD-a složena je i uključuje više čimbenika, uključujući čimbenike okoliša, genetsku osjetljivost i starenje koji zajedno potiču napredovanje bolesti [97].

Gore razmotreni nalazi sugeriraju da mPTP također ima potencijalnu ulogu u patogenezi PD-a. Disfunkcije mPTP-a povezane sa starenjem protežu se i prevladavaju u patologijama povezanim sa starenjem posredovanim različitim čimbenicima kao što je upala. Upala je rani korak u patogenezi AD [98], a neuroinflamacija je proces koji se javlja kod PB [99].

Kao što je ranije navedeno, izvanstanično zakiseljavanje može povećati proizvodnju ROS, što dovodi do povećanja PT preko otvaranja mPTP [59]. Disfunkcija mPTP također može biti uključena u napredovanje AD.

U kasnijim stadijima AD karakterizira masivno taloženje amiloida beta (A) u parenhimu i cerebrovaskularnim stijenkama [100, 101]. Nedavna otkrića pokazuju da je oštećenje mitohondrija kod AD povezano s toksičnošću A [102-105].

Neki primjeri uključuju smanjenu funkciju respiratornog lanca mitohondrija [105, 106], povećano stvaranje mitohondrijskih ROS [105, 107] i promjene u strukturi mitohondrija [108].

Interakcija vrste A s određenim regulatorima mPTP-a vjerojatno je odgovorna za gore spomenutu štetu. Konkretno, utvrđeno je da interakcija vrste A s CypD i pojačana ekspresija CypD smanjuju prag aktivacije mPTP [109].

Također se pokazalo da ADmišji model koji prekomjerno izražava mutirani ljudski oblik amiloidnog prekursorskog proteina (mAPP) pokazuje povećane razine CypD [109]. Stoga se čini da je A važan posrednik koji povezuje AD s mPTP-om.

CypD se smatra ključnom komponentom za formiranje prijelazne pore mitohondrijske propusnosti (mPTP) [4,110]. Du et al. otkrili su da su mitohondrijska funkcija i učenje/pamćenje značajno poboljšani kod miševa s nedostatkom CypD [109, 111].

Ovi rezultati sugeriraju da je stvaranje pora neophodan korak u patogenezi AD i da ablacija CypD u miševa pruža cjeloživotnu zaštitu od A-inducirane mitohondrijske disfunkcije i poremećaja ponašanja[111].

Druge studije su pokazale da A oligomeri induciraju masivan ulazak Ca(2+) u neurone i potiču preopterećenje mitohondrija Ca(2+) i mitohondrijsko PT [112].

To je značajno jer, kao što je ranije spomenuto, preopterećenje Ca2+ može dovesti do aktivacije mPTP [49, 50]. Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID), uključujući salicilat i sulindak sulfid, uspjeli su inhibirati mitohondrijsko preopterećenje Ca2+ mitohondrijskom depolarizacijom. Ove studije naglašavaju ulogu disfunkcije mPTP u neurodegenerativnim bolestima.

1.5. Potencijalne terapije za ublažavanje otvaranja mPTP-a.

Prethodni rad sugerira da otvaranje mPTP-a igra ulogu u ozljedama i starenju, stoga ciljane terapije za inhibiciju kontinuiranog i učestalog otvaranja mPTP-a mogu poslužiti za promicanje dugovječnosti i zdravstvenog vijeka (Tablica 1).

Kao što je ranije spomenuto, smatra se da su PD, AD i drugi poremećaji povezani sa starenjem nusproizvodi otvaranja mPTP-a. Istraživanje usmjereno na mPTP bilo izravno ili neizravno podijeljeno je u dva područja.

Prvo područje uključuje terapiju koja zahtijeva neki oblik interakcije s CypD-om, a drugo područje uključuje terapiju koja ne zahtijeva interakciju s CypD-om [113].

Od terapija koje inhibiraju CypD, ciklosporin A (CsA) je izazvao veliko zanimanje jer je pokazao citoprotektivna svojstva u staničnim modelima zbog svoje sposobnosti da interferira s interakcijom CypD s mPTP [114]. Konkretno, pokazalo se da CsA blokira mitohondrijsko istjecanje Ca2+ i omogućuje mitohondrijima da akumuliraju velike količine Ca2+ [115]. Mehanizam koji je odgovoran za povećano zadržavanje Ca 2+indikativan je za mPTP zatvaranje [45].

Ovu tvrdnju podupiru Crompton i kolege, koji su otkrili da je sposobnost mitohondrija da zadrže Ca2+ u prisutnosti CsA bila posljedica inhibicije CsA mPTP-a [116]. Posebno se pokazalo da je CypD meta CsA [117].

Otvori mPTP proučavani su kod ishemijske reperfuzijske ozljede u srcima štakora kako bi se odredila učinkovitost CsA u kardioprotekciji. Kardioprotekcija je primijećena u uskom rasponu, između {{0}}.2 i 0.4 μM, budući da su koristi bile izgubljene pri koncentracijama iznad 0,4 μM [118].

Unatoč ovim obećavajućim rezultatima, najnovije kliničko ispitivanje pokazalo je da CsA nije uspio poboljšati kliničke ishode i spriječiti neželjeno remodeliranje lijeve klijetke u bolesnika s akutnim infarktom miokarda s prednjom elevacijom ST-segmenta (STEMI) [117]. Ovo postavlja pitanja u vezi s održivošću ciljanja CypD-a za promicanje kardioprotektivnog djelovanja.

Moguće je da se ove naizgled proturječne studije o kardioprotekciji koje nudi CSA mogu objasniti načinom primjene lijeka. Budući da je kardioprotekcija primijećena u uskom rasponu kod srčanih bolesnika, moguće je da je doza primijenjena u kliničkom ispitivanju, 2,5 mg/kg tjelesne težine, bila preniska/visoka koncentracija [117].

Parodi-Rullman i sur. su proveli daljnja istraživanja koja podržavaju CypD kao održivu kardioprotektivnu metu. inducirani infarkt miokarda u štakora [119]. Otkrili su da inhibicija CypD-a ima kardioprotektivne učinke u reperfuziranim, ali ne i u nereperfuziranim srcima s infarktom ženki štakora, a učinci se opažaju samo tijekom akutne postinfarktne ​​ozljede.

CypD ostaje održiva meta za patologije povezane sa starenjem, iako bi vrijeme i doziranje primjene lijeka trebalo poboljšati i optimizirati kako bi se pokazala jasna korist za pacijenta.

Inhibitor CypD, derivat CsA Nmetil-izoleucin-4-ciklosporin (NIM811), istraživan je kao terapijska alternativa samom CsA. U studiji provedenoj kako bi se odredila učinkovitost NIM811 u inhibiciji mPTP-a, otkriveno je da su i početak tranzicije mitohondrijske propusnosti i apoptoza bili spriječeni kada je NIM811 dodan hepatocitima štakora [114].

Potencijal NIM811 za smanjenje propusnosti mitohondrija i poboljšanje preživljavanja stanica također je prikazan na životinjskim modelima ozljede leđne moždine [120], traumatske ozljede mozga [121] i ishemije-reperfuzije stražnjih ekstremiteta [122].

Terapeutika neovisna o CypD-u dobila je pozornost (Tablica 1). Melatonin je posebno proučavan kao potencijalni inhibitor mPTP-a koji ne zahtijeva CypDinterakciju.

Pokazalo se da melatonin inhibira aktivaciju mPTP-a što je dokazano smanjenim bubrenjem mitohondrija i povećanim kapacitetom Ca2+ [123]. Ovo dalje podupiru Andrabi et. al koji su proučavali učinke melatonina na mPTOpenings na modelima mozga štakora [124]. Otpuštanje citokroma c korišteno je za procjenu otvaranja pora, a štakori tretirani melatoninom pokazali su značajno smanjenje oslobađanja citokroma [124].

Ovi rezultati podupiru tvrdnju da melatonin doista inhibira aktivaciju mPTP-a. Postmortalne analize cerebrospinalne tekućine pokazuju izrazito smanjenje koncentracije melatonina s godinama [125], što bi u teoriji moglo pridonijeti povećanom otvaranju mPTP-a sa starenjem. Otvori mPT dovode do oticanja mitohondrija, pucanja vanjske mitohondrijske membrane i naknadnog oslobađanja intermembranskih proteina [126].

Suplementacija melatonina stoga može predstavljati jednu opciju za suzbijanje mPTPopeninga kod starijih osoba koje vjerojatno imaju relativno niske endogene razine melatonina.

Uz melatonin, drugi terapeutici neovisni o CypD-u uključuju mitociljane spojeve (Tablica 1). Mitociljani terapeutici koji djeluju u odsutnosti CypDinterakcije uključuju hvatače elektrona, anilide cimeta, N-fenilbenzamide i izoksazole.

Jedna mala molekula koja izravno cilja na mPTP je (E)-3-(4-fluoro-3-hidroksi-fenil)-N-naftalen-1-il-akrilamid (spoj 22), a cimetni anilid koji inhibira oksidativni stres i otvaranje mPTP izazvano kemijskim umrežavanjem [127].

Postoje i druge nove terapije neovisne o CypD, svrstane u istu seriju cimetovog anilida i imaju slične funkcije kao spoj 22. Jedan primjer je GNX-4728 koji je primijenjen u mišjem modelu amiotrofične lateralne skleroze (ALS). Utvrđeno je da GNX-4728 usporava napredovanje bolesti, poboljšava motoričke funkcije i produljuje životni vijek gotovo dvostruko.

Nadalje, utvrđena je retencija Ca2+, što opet ukazuje na zatvaranje mPTP [128]. Što se tiče N-fenilbenzamida, najistaknutiji terapeutski kandidat je spoj 4, (3-(benziloksi)-5-klor-N-(4-(piperidin-1-ilmetil)fenil)benzamid) . Spoj 4 inducirao je o koncentraciji ovisno povećanje kapaciteta zadržavanja kalcija (CRC) permeabiliziranih HeLa stanica što ukazuje na inhibiciju mPTP [129].

Izoksazol, spoj 1, 5-(3-hidroksifenil)-N-(3,4,5-trimetoksifenil)izoksazol-3-karboksamid, dao je slične rezultate u izoliranim mitohondrijima mišje jetre model. Pokazalo se da spoj 1 inhibira bubrenje mitohondrija bez ometanja potencijala unutarnje mitohondrijske membrane [130]. ​​Čistači elektrona su mikrociljani terapeutici koji djeluju u odsutnosti CypD interakcije.

Neke od najproučavanijih terapija lijekovima u ovoj kategoriji uključuju SS-31, XJB-5-131, MitoQ, EUK-8 i MitoTEMPO. SS-31 može povećati preživljavanje stanica i smanjiti unutarstanični ROS u neuronskim N2A stanicama tretiranim t-butil hidroperoksidom (tBHP) [131]. XJB-5-131može poboljšati postishemijski oporavak ostarjelih srca, smanjiti Ca2+-inducirano oticanje mitohondrija i smanjiti ukupne razine mROS u kardiomiocitima [132].

Također je primijećeno da je XJB-5-131 poboljšao motoričke vještine i kognitivne funkcije kod štakora s traumatskom ozljedom mozga. Ti se rezultati smatraju nusproizvodom smanjenih razina mROS i naknadne prevencije oksidacije kardiolipina [133]. I MitoQ i EUK-8 koriste iste mehanizme za hvatanje elektrona kao i gore navedene terapije.

Terapeutski učinci MitoQ-a ispitivani su kod srčane ishemije-reperfuzijske ozljede štakora, a MitoQ je smanjio smrt stanica i oštećenje mitohondrija [134]. Učinci EUK-8 ispitivani su na presimptomatskim miševima s nedostatkom mangan-superoksid dismutaze- (Mn-SOD-) specifičnih za srce/mišiće. Uočeno je da je EUK-8 suzbio progresiju srčane disfunkcije i smanjio proizvodnju ROS-a i oksidativno oštećenje[135].

Opet, iako gore navedene terapije ne djeluju izravno na mPTP, one smanjuju razine ROS-a ili proizvodnju unutar mitohondrija, što dovodi do inhibicije otvaranja mPTP-a.

MitoTEMPO je ispitivan kao potencijalni lijek u liječenju AD. Nedavno je provedeno istraživanje u kojem je A toksičnost, obilježje AD-a, mjerena u primarno uzgojenim mišjim neuronima. Nakon tretmana s MitoTEMPO, otkriveno je da su A-inducirana proizvodnja mitohondrijskog superoksida i oksidacija neuronskih lipida značajno smanjeni.

Nadalje, primijećen je zaštitni učinak na bioenergetiku mitohondrija što je dokazano očuvanim membranskim potencijalom mitohondrija [136]. Ovi bi rezultati pokazali da MitoTEMPO ima potencijal zaštititi funkciju neurona kod AD. Dok su prethodne terapije u fazi razvoja, jedna je terapija odobrena za liječenje akutnog ishemijskog moždanog udara u Japanu.

Edaravone je hvatač slobodnih radikala koji ima neuroprotektivne učinke. Mehanizam kojim se to postiže sličan je ostalim čistačima u tome što edaravon hvata i smanjuje prekomjerni ROS [137]. Slično, kao i kod ostalih čistača, terapija djeluje na odnos između aktivacije ROS i mPTP. Stoga, kao nusprodukt primjene edaravona, opaža se smanjenje ROS-a i dolazi do smanjenja aktivacije mPTP-a.

2. Sažetak i zaključci

Sada se smatra da mitohondrijska disfunkcija igra značajnu ulogu u degeneraciji tkiva i gubitku funkcije koji se javlja u više organskih sustava u starijoj dobi.

Ključni čimbenik u ovom procesu je stvaranje reaktivnih vrsta kisika u mitohondrijima ostarjelih stanica, što je pak povezano sa staničnim smrću, starenjem i oštećenjem tkiva. Čini se da prijelazna pora mitohondrijske propusnosti igra značajnu ulogu u proizvodnji ROS-a sa starenjem. Na primjer, kontinuirano otvaranje mPTP i oslobađanje mROS dovodi do oštećenja DNK. Aktiviraju se citoprotektivni putevi za suzbijanje oksidativnog oštećenja; međutim, nastavak aktivacije ovih putova dovodi do iscrpljivanja NAD+.

Budući da i PARP1 i zaštitni putevi sirtuina ovise o NAD+, oni gube svoju sposobnost suzbijanja otvaranja mPTP-a i inhibicije oslobađanja i proizvodnje mROS-a. Ova otkrića upućuju na inhibiciju mPTP kao potencijalni terapeutski cilj za poremećaje povezane sa starenjem. Mitociljani spojevi i male molekule kao što je NIM811 su, barem na životinjskim modelima, pokazali uspjeh u promicanju preživljavanja stanica u situacijama povezanim sa značajnim oštećenjem stanica kao što su ozljede leđne moždine, traumatske ozljede mozga i ishemijski moždani udar.

Unatoč tome, primjena lijekova usmjerenih na mPTP u medicinskom okruženju ostaje nedostižna. To dokazuje CsA, koji nije uspio poboljšati kliničke ishode i spriječiti nepovoljno remodeliranje lijeve klijetke u bolesnika s akutnim infarktom miokarda. Hvatač elektrona edaravon ostaje jedan od rijetkih lijekova usmjerenih na mPTP odobren za kliničku upotrebu kao neuroprotektivno sredstvo.

Buduće studije trebale bi biti usmjerene na istraživanje dugotrajnije upotrebe ovih malih molekula kod starijih životinja kako bi se utvrdio njihov učinak na razvoj i progresiju poremećaja mozga, mišićno-koštanog i kardiovaskularnog sustava povezanih s kroničnim starenjem.

Sukob interesa

Autori izjavljuju da nisu u sukobu interesa.

Priznanja

Sredstva za ovo istraživanje osigurali su Nacionalni institut za starenje, Nacionalni instituti za zdravlje SAD-a (AG036675) i Program za medicinska istraživanja i materijalno zapovjedništvo američke vojske Grant DM160252.

Reference

[1] N. Sun, RJ Youle i T. Finkel, "Mitohondrijska osnova starenja", Molecular Cell, sv. 61, br. 5, str. 654–666, 2016.

[2] DV Ziegler, CD Wiley i MC Velarde, "Mitohondrijski efektori staničnog starenja: izvan teorije starenja slobodnih radikala", Aging Cell, sv. 14, br. 1, str. 1–7, 2015.

[3] SI Liochev, "Reaktivne vrste kisika i teorija starenja slobodnih radikala," Free Radical Biology & Medicine, sv. 60, str. 1–4, 2013.

[4] CP Baines, RA Kaiser, NH Purcell, et al., "Gubitak ciklofilina D otkriva kritičnu ulogu prijelaza mitohondrijske propusnosti u staničnoj smrti," Nature, sv. 434, br. 7033, str. 658-662, 2005.

[5] RA Eliseev, G. Filippov, J. Velos, et al., "Uloga ciklofilina u otpornosti moždanih mitohondrija na prijelaz propusnosti", Neurobiology of Aging, sv. 28, br. 10, str. 1532–1542, 2007.

[6] J. Jordán, V. Ceña i JH Prehn, "Mitohondrijska kontrola smrti neurona i njezina uloga u neurodegenerativnim poremećajima," Journal of Physiology and Biochemistry, sv. 59, br. 2, str. 129–141, 2003.

[7] CP Connern i AP Halestrap, "Regrutiranje mitohondrijskog ciklofilina na unutarnju membranu mitohondrija u uvjetima oksidativnog stresa koji pospješuju otvaranje nespecifičnog kanala osjetljivog na kalcij", The BiochemicalJournal, sv. 302, br. 2, str. 321–324, 1994.

[8] H. Rottenberg i JB Hoek, "Put od mitohondrijskog ROS-a do starenja prolazi kroz pore mitohondrijske propusnosti," Aging Cell, sv. 16, br. 5, str. 943–955, 2017.

[9] DB Zorov, M. Juhaszova i SJ Sollott, "Mitohondrijski reaktivne vrste kisika (ROS) i oslobađanje ROS-a izazvano ROS-om," Physiological Reviews, sv. 94, br. 3, str. 909–950, 2014.

[10] CE Schaar, DJ Dues, KK Spielbauer, et al., "Mitohondrijski i citoplazmatski ROS imaju suprotne učinke na životni vijek,"PLoS Genetics, sv. 11, br. 2, članak e1004972, 2015.

For more information:1950477648nn@gmail.com