Razgovaramo o novim idejama za istraživanje i razvoj neuroprotektivne terapije

Akademska godišnja konferencija Kineskog društva za moždani udar i Međunarodna konferencija o cerebrovaskularnim bolestima Tiantan (CSA&TISC) međunarodno je utjecajna međunarodna konferencija o cerebrovaskularnim bolestima. Od 9. srpnja do 11. srpnja 2021., 7. CSA&TISC usvaja offline plus online Format sastanka bio je veličanstven. Na ovom skupu okupili su se stručnjaci i znanstvenici iz područja neurologije u zemlji i inozemstvu, priredivši nam vrlo rijetku akademsku gozbu.

organic cistanche

Kliknite za cistanche tubulosa kapsule za neuroprotekciju

Glavne metode liječenja akutnog ishemijskog moždanog udara uključuju trombolizu i druge metode za poticanje cerebrovaskularne rekanalizacije i neuroprotektivnu terapiju. U usporedbi sa strogim vremenskim okvirom i kontraindikacijama rekanalizacije, rana primjena neuroprotektivnih sredstava u akutnom ishemijskom moždanom udaru ima širi prostor.

U posebnoj sesiji o neuroprotekciji na ovoj konferenciji, stručnjaci su saželi proces istraživanja i razvoja neuroprotektivne terapije i inspiraciju za buduća istraživanja. Domaćin ove sesije bio je profesor Wang Wenzhi iz pekinške bolnice Tiantan pridružene Medicinskom sveučilištu Capital i profesor Yang Yi iz Prve bolnice Sveučilišta Jilin. Domaćin je bio prof. Wang Yongjun iz bolnice Tiantan u Pekingu pridružene Medicinskom sveučilištu Capital, prof. Fan Dongsheng iz Pekinga Sveučilišna treća bolnica i prof. Guan Yangtai iz bolnice Renji pridružene Medicinskom fakultetu Sveučilišta Jiao Tong u Šangaju, održali su govore o neuroprotektivnom liječenju vezanom uz ishemijski moždani udar.

1. dio Istraživanje neuroprotektivne terapije temeljene na STAIR principu

Istraživanje i razvoj neuroprotektivnih sredstava uvijek je bio težak problem u svijetu. U prošlosti se klinički razvoj neuroprotektivnih lijekova suočavao s dilemom od temeljnih istraživanja do kliničke transformacije. Za većinu neuroprotektivnih sredstava dokazano je da imaju neuroprotektivne učinke u pokusima na životinjama, ali su postigli mali uspjeh u kliničkim ispitivanjima. mikro. Ciljajući na poteškoće u razvoju neuroprotektivnih sredstava, profesor Wang Yongjun je uglavnom predstavio osnovnu strategiju liječenja ishemijskog moždanog udara, poteškoće u razvoju neuroprotektivnih sredstava i prosvjetljenje strategije STAIR za razvoj neuroprotektivnih sredstava.

Profesor Wang Yongjun rekao je da je ključ liječenja ishemijskog moždanog udara oporavak ishemijske penumbre, a glavne metode liječenja su reperfuzija (tromboliza, trombektomija) i neuroprotekcija [1]. Posljednjih godina postignut je veliki napredak u liječenju trombolizom i trombektomijom, ali napredak istraživanja neuroprotektivne terapije je spor.

cistanche tubulosa dosage

Imajući za cilj činjenicu da neuroprotektivne strategije liječenja ishemijskog moždanog udara nisu napravile pomake, dr. Marc Fisher i drugi osnovali su Okrugli stol akademske industrije za terapiju moždanog udara (STAIR) u Sjedinjenim Državama kako bi vodili redovite rasprave o kliničkim ispitivanjima akutnog ishemijskog moždanog udara. Strategija STAIR predlaže tri revolucionarne hipoteze za istraživanje neuroprotekcije [2]:

1. Pretklinička istraživanja neuroprotektivnih sredstava treba revidirati u pretklinička ispitivanja i treba postaviti faze I, II i III.

2. Neuroprotektivnu terapiju potrebno je kombinirati s reperfuzijskom terapijom kako bi se osiguralo da lijek može neometano ući u mjesto ishemije i igrati ulogu.

3. Neuroprotektivno sredstvo je poželjno lijek s višeciljnim terapijskim učincima.

Na temelju inspiracije kombinacijom neuroprotekcije i reperfuzije u strategiji STAIR, studija ESCAPE-NA1 [3] uključila je 1105 pacijenata s ishemijskim moždanim udarom koji su randomizirani da primaju jednu dozu intravenskog nerinetida (NA-1) ili placebo tijekom liječenja endovaskularnom terapijom. Nažalost, rezultati analize za sve ispitivane populacije pokazali su da nije bilo značajnih statističkih razlika između eksperimentalne i kontrolne skupine u primarnim i sekundarnim krajnjim točkama.

Međutim, u analizi podskupina, udio pacijenata u NA-1 skupini koji nisu primali alteplazu (rt-PA) imao je dobru funkcionalnu prognozu dosegao je 59,3 posto, što je bilo značajno više od onog u kontrolnoj skupini ( 49,8 posto). Ovo sugerira da primjena NA-1 tijekom izravne trombektomije može donijeti bolju prognozu za pacijente. Trenutačno je u tijeku kliničko ispitivanje jednostavne trombektomije u kombinaciji s NA-1 (REPERFUSE-NA1), a to je također jedna od ključnih studija kojoj se vrijedi radovati u budućnosti.

Također na temelju prosvjetljenja strategije STAIR, napravljeni su pomaci u razvoju višeciljnih neuroprotektivnih sredstava. Dana 16. veljače 2021. STROKE, službeni časopis Američke udruge za srčane/moždane udare (AHA/ASA), objavio je rezultate faze III kliničke studije TASTE edaravone dex borneola [4]. Studija je pokazala da je u usporedbi s edaravonom, edaravone dex borneol značajno povećao udio bolesnika s akutnim ishemijskim moždanim udarom s omjerom izgleda (OR) od 1,42 90. dana funkcionalne neovisnosti. Kurativni učinak edaravona i dex borneola bio je bolji od edaravona u svim podskupinama. Sigurnosni rezultati unutar 90 dana od praćenja nisu se značajno razlikovali od onih u skupini koja je primala Edaravone.

Može se vidjeti da se istraživanje i razvoj neuroprotektivnih sredstava može bolje voditi na temelju STAIR principa, a edaravone dex borneol strogo je slijedio STAIR princip od početka svog dizajna i postigao zadovoljavajuće terapijske učinke u studiji TASTE.

Profesor Wang Yongjun na kraju je rekao da su u prošlosti negativni rezultati višestrukih neuroprotektivnih lijekova u kliničkom stadiju zadali veliki udarac istraživanju i razvoju neuroprotektivnih lijekova. Pod vodstvom strategije STAIR, pretklinička ispitivanja su više standardizirana, pozitivni rezultati studije TASTE i pozitivni rezultati studije ESCAPE-NA1 u podskupini koja nije koristila rt-PA ubrizgali su dozu u razvoj globalnog neuroprotektivni lijekovi Stimulansi, neka ljudi vide nadu ponovnog otvaranja vrata neuroprotekcije!

Dio 2 Čistač slobodnih radikala - postavljanje kamena temeljca neuroprotektivne terapije

Postoje mnoge vrste neuroprotektivnih sredstava, kao što su blokatori kalcijevih ionskih kanala, antagonisti receptora glutamata, agonisti receptora -aminomaslačne kiseline (GABA), hvatači slobodnih radikala, stabilizatori stanične membrane, mitohondrijska zaštitna sredstva, itd. Među njima, hvatači slobodnih radikala imaju dugu povijest i uspješno se klinički koriste dugi niz godina, te su najreprezentativniji neuroprotektivni agensi. Profesor Fan Dongsheng uglavnom je predstavio podrijetlo slobodnih radikala, važnost hvatača slobodnih radikala u polju medicine te istraživanje i razvoj hvatača slobodnih radikala u području ishemijskog moždanog udara.

Već 1900. godine američki ruski znanstvenik Gomberg prvi je put uhvatio tritilne slobodne radikale i tako je nastao koncept slobodnih radikala [5]. Istraživanje objavljeno u Scienceu 2005. pokazalo je da su genetski modificirani miševi živjeli 19 posto dulje od divljih miševa. Ovo je istraživanje konsolidiralo kontroverznu teoriju starenja i poduprlo stajalište da su "slobodni radikali jedan od uzroka starenja", no potrebna su daljnja istraživanja kako bi se razjasnio točan mehanizam ovog produljenja života[6].

cistanche nootropics depot

Profesor Fan Dongsheng naglasio je da promjene slobodnih radikala nakon ishemije/reperfuzije mogu dovesti do edema moždanog tkiva, oštećenja neurona, širenja infarkta itd., što je usko povezano s prognozom ishemijskog moždanog udara. Stoga proučavanje hvatača slobodnih radikala u području ishemijskog moždanog udara ima velike perspektive.

NXY-059 je hvatač slobodnih radikala s relativno terapeutskim potencijalom. Rezultati kliničke faze I faze III (SAINT-I) postigli su izvanredne rezultate, a rezultati su ohrabrujući. Međutim, u ispitivanju SAINT-II glavna krajnja točka učinkovitosti razlikuje se od one Nema razlike u odnosu na placebo [7].

Kliničko ispitivanje faze III (MCI-186) u Japanu pokazalo je učinkovitost Edaravona na ishemijski moždani udar [8]. U studiju su uključena ukupno 252 bolesnika, a mRS je korišten za procjenu 3 mjeseca od početka bolesti. Rezultati su pokazali da je skupina koja je primala Edaravone imala značajno poboljšanje u usporedbi s placebo grupom (p=0.0382).

Nakon toga, studija u stvarnom svijetu (RWS) provedena u Japanu također je potvrdila učinkovitost edaravona. Studija je obuhvatila 61.048 bolesnika s akutnim ishemijskim moždanim udarom u dobi od 18 i više godina. Promjena u odnosu na početnu vrijednost (na prijemu) u rezultatu NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale). Rezultati studije pokazali su veće neurološko poboljšanje kod pacijenata koji su primali edaravon (u usporedbi s onima bez edaravona) za bilo koji podtip ishemijskog moždanog udara [9].

Višak reaktivnih kisikovih vrsta proizvedenih oksidativnim stresom može inhibirati fibrinolitički učinak rt-PA, a edaravon ima učinak hvatanja slobodnih radikala, što može ublažiti ovaj inhibitorni učinak i pojačati trombolitički učinak rt-PA. U multicentričnoj kliničkoj studiji Edaravonea u kombinaciji s rt-PA u liječenju akutnog ishemijskog moždanog udara također je dokazano da Edaravone može pojačati trombolitički učinak rt-PA [10]. Osim toga, neke su studije pokazale da edaravon može zaštititi bazalnu membranu i smanjiti rizik od hemoragijske transformacije [11].

Profesor Fan Dongsheng na kraju je rekao da je u cijeloj ishemijskoj kaskadnoj reakciji ishemijskog moždanog udara stanična smrt uzrokovana slobodnim radikalima samo važna karika. Edaravone Dexborneol, razvijen prema višeciljanoj strategiji u STAIR principu, ima dvostruku funkciju hvatanja slobodnih radikala i protuupalne funkcije. U studiji TASTE [4] edaravon i deksaborneol pokazali su bolje terapijske učinke na akutni ishemijski moždani udar, što je daljnja sublimacija na temelju učinkovitosti edaravona, a očekuje se i njegova učinkovitost u hvatanju slobodnih radikala. , Neuroprotekcija, pojavljuju se učinkovitiji lijekovi.

Part3 Upalni odgovor nakon moždanog udara i ciljana intervencija

Rano nakon moždanog udara krvno-moždana barijera je oštećena, a periferni neutrofili i limfociti migriraju u oštećeno područje mozga i otpuštaju proupalne citokine i reaktivne kisikove vrste, što pogoršava oštećenje moždanog parenhima i krvno-moždanu barijeru [12]. Stoga je rano protuupalno liječenje također jedan od fokusa neuroprotekcije. Profesor Guan Yangtai govorio je o mehanizmu upalnog odgovora nakon moždanog udara, ciljanoj intervenciji protuupalnih lijekova, terapiji matičnim stanicama i regulaciji upale na ovom skupu, s ciljem da nas natjera da više pozornosti posvetimo upalnom odgovoru nakon moždanog udara i posvetimo više pažnje do post-moždanog udara Protuupalno značenje.

cistanche tubulosa powder

Profesor Guan Yangtai rekao je da je za liječenje ishemijskog moždanog udara vaskularna rekanalizacija još uvijek poželjna opcija liječenja, ali su pacijenti koji mogu imati koristi ograničeni zbog strogog vremenskog okvira. Čak i nakon što se pacijenti podvrgnu revaskularizaciji, postojat će različiti stupnjevi ishemijsko-reperfuzijske ozljede. Kod ishemijsko-reperfuzijske ozljede upala igra vrlo važnu ulogu. Upala se javila u akutnoj fazi i može pratiti cijeli tijek ishemijsko-reperfuzijske ozljede.

Prepoznavanje upalnog odgovora nakon moždanog udara inspiriralo je velik broj pretkliničkih i kliničkih studija. 4-integrin je ključna molekula u upalnom procesu, a natalizumab je monoklonsko CD49 antitijelo koje cilja 4-integrin. U pretkliničkim studijama, liječenje natalizumabom smanjilo je volumen infarkta i leukocitnu invaziju mozga nakon kortikalnog moždanog udara [13]. Nažalost, u dva klinička ispitivanja, ACTION I i ACTION II, koja su istraživala učinak natalizumaba na liječenje akutnog ishemijskog moždanog udara, niti jedan natalizumab nije pokazao značajnu učinkovitost [14-15].

Fingolimod je lijek koji se koristi za liječenje multiple skleroze. Pretkliničke studije su pokazale da fingolimod može smanjiti volumen infarkta u mišjem modelu prolazne ishemije-reperfuzije [16]. U ispitivanju fingolimoda u kombinaciji s intravenskom trombolizom, kombinacija fingolimoda i rt-PA dobro se podnosila i povećala je učinkovitost rt-PA. Međutim, zbog male veličine uzorka potrebna je daljnja klinička verifikacija [17].

Dextamphol ima priznato protuupalno djelovanje. Studije na životinjama pokazale su da Dxamphol može značajno inhibirati ekspresiju proupalnih medijatora TNF-, iNOS, IL-1 i COX-2 uzrokovanih ishemijsko-reperfuzijskom ozljedom, te inhibirati upalu [18].

Edaravone dexborneol sadrži dva aktivna sastojka, edaravone i dexborneol. U studiji TASTE [4], rezultati mITT analize pokazali su da je mRS rezultat skupine koja je primala edaravone dex borneol bio 0- Udio ispitanika s rezultatom 1 bio je značajno veći od onog u skupini koja je primala Edaravone, a obje primarne i sekundarne krajnje točke učinkovitosti postigle vrhunsku učinkovitost.

Osim toga, terapija matičnim stanicama također je postigla dobar razvoj posljednjih godina. Regulacija upalnog odgovora ključni je mehanizam terapije matičnim stanicama za moždani udar. Mezenhimske matične stanice (MSC) mogu regulirati imunološki odgovor lučenjem različitih upalnih čimbenika i trenutno se smatraju najsnažnijom vrstom matičnih stanica za regulaciju imunološkog odgovora [19]. Neuralne matične stanice (NSC) mogu inhibirati upalu putem parakrinih učinaka i također imaju određene protuupalne učinke, ali učinak nije tako dobar kao učinak MSC-a[20].

Na kraju je profesor Guan Yangtai sažeo sadržaj govora:

1. Upala je jedan od potencijalnih terapijskih ciljeva za ishemijski moždani udar;

2. Edaravone i dex borneol dokazano poboljšavaju neurološku funkciju kod pacijenata s akutnim ishemijskim moždanim udarom;

3. Regulacija upalnog odgovora jedan je od ključnih mehanizama terapije matičnim stanicama za moždani udar;

4. Za protuupalno liječenje moždanog udara potrebno je više dokaza utemeljenih na dokazima.

Rezimirati

Istraživanje i razvoj neuroprotektivnih sredstava uvijek je bio težak problem u svijetu. Zadovoljstvo je što su pod vodstvom principa STAIR ljudi vidjeli novu nadu za istraživanje i razvoj neuroprotektivnih sredstava. Edaravone dex borneol, osmišljen na temelju STAIR-ove višeciljne neuroprotektivne strategije, ima dvostruki učinak hvatanja slobodnih radikala i protuupalnog djelovanja, a njegov se ljekoviti učinak temelji na Edaravoneu, hvataču slobodnih radikala koji se klinički koristi već dugo vremena. upala je također jedan od mehanizama djelovanja na koji se treba usredotočiti u neuroprotektivnoj terapiji u području moždanog udara. Također se nadamo da će se pod vodstvom principa STAIR razviti učinkovitiji neuroprotektivni agensi koji će biti od koristi mnogim pacijentima s ishemijskim moždanim udarom.

Mehanizam neuroprotektivnog učinka Cistanche

Cistanche je biljka koja se tradicionalno koristi u kineskoj medicini zbog raznih zdravstvenih dobrobiti, uključujući neuroprotekciju. Iako točan mehanizam neuroprotektivnog učinka Cistanche nije u potpunosti shvaćen, nekoliko je studija istraživalo njegove potencijalne mehanizme djelovanja. Jedan predloženi mehanizam sugerira da Cistanche može djelovati kao antioksidans povećavajući aktivnost antioksidativnih enzima kao što su superoksid dismutaza (SOD) i katalaza (CAT) za smanjenje oksidativnog stresa u mozgu. Dodatno, Cistanche može povećati razinu unutarstaničnih antioksidansa poput glutationa koji može pomoći u zaštiti neurona od oksidativnog oštećenja.

Drugi predloženi mehanizam povezan je s regulacijom upale. Kronična upala povezana je s raznim neurološkim poremećajima, a nekoliko je studija pokazalo da Cistanche posjeduje protuupalna svojstva. Može inhibirati oslobađanje proupalnih citokina, kao što su faktor tumorske nekroze alfa (TNF-alfa) i interleukin-1 beta (IL-1beta), koji pridonose neuroinflamaciji. Nadalje, nedavne studije istaknule su potencijal Cistanche za promicanje neuroplastičnosti i neurogeneze. Na primjer, otkriveno je da ekstrakt Cistanche pojačava proizvodnju faktora rasta živaca (NGF) i aktivira put neurotrofnog čimbenika koji potiče iz mozga (BDNF), a oba su ključna za neurogenezu i preživljavanje neurona.

Sveukupno, nalazi sugeriraju da bi neuroprotektivni učinak Cistanche mogao biti posljedica njegovih antioksidativnih, protuupalnih i neurotrofnih svojstava.