Superiornost cistatina C u odnosu na kreatinin za ranu dijagnozu akutne ozljede bubrega kod pedijatrijske akutne limfoblastične leukemije/limfoblastičnog limfoma Ⅱ

Rezultati

Stopa incidencije i težina AKI

Pregledali smo 16 pojedinaca podvrgnutih ukupnom of 75 ciklusa kemoterapije. Od toga je 12 bilo muškaraca, a srednja dob bila je 9,4 godine s interkvartilnim rasponom (IQR) od 7,2 do 13,1 godina. Medijan visine iznosio je 132,5 cm (IQR, 117,8 do 153,4 cm), a medijan tjelesne težine 28,7 kg (IQR, 19,1 do 42,4 kg). Indeks tjelesne mase bio je 16,3 (IQR, 15,7 do 18,4) kg/m2. Medijan Z-rezultata za visinu i težinu na temelju japanskih standarda rasta (Isojima et al. 2016) bio je −0.3 (IQR, −1.0 do {{ 34}}.5) odnosno −0.6 (IQR, −1,1 do 0,3) (Tablica 1).

Kao što je prikazano u Tablici 3, svih 16 pacijenata razvilo je AKI tijekom kemoterapije (incidencija 100%) i na kraju su se oporavili. Tijekom 75 ciklusa, AKI je dijagnosticiran u 58 ciklusa putem eGFR-a temeljenog na CysC (77%: "Rizik" 72%, "Ozljeda" 4.0%, "Neuspjeh" 1,3%, "Gubitak" 0%) i u 49 tečajeva prema eGFR-u na bazi Cr (65%: "Rizik" 61%, "Ozljeda" 2,7%, "Neuspjeh" 1,3%, "Gubitak" 0%). AKI je dijagnosticiran u 42 ciklusa pomoću eGFR-a temeljenog na CysC i eGFR-a temeljenog na Cr (56%), iako nijedanrazvijena liza tumora sindromtijekom kemoterapije.

KLIKNITE OVDJE DA DOBIJETE PRIRODNI ORGANSKI EKSTRAKT CISTANCHE S 25% EHINAKOSIDA I 9% AKTEOZIDA ZA FUNKCIJU BUBREGA

Usluga podrške Wecistanche-najvećeg izvoznika cistanche u Kini:

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/telefon:+86 15292862950

Kupite za više pojedinosti o specifikacijama:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Budući da glukokortikoidi mogu utjecati na razine CysC u serumu (Bardi i sur. 2010.; Nakamura i sur. 2018.; Cimerman i sur. 2000.), incidencija AKI na temelju eGFR-a temeljenog na CysC-u uspoređena je sa statusom terapije glukokortikoidima. Nisu nađene značajne razlike u incidenciji AKI: 77,4% tijekom kemoterapije glukokortikoidima i 77,3% tijekom kemoterapije bez glukokortikoida. Učestalost AKI prema vrsti kemoterapije prikazana je u tablici 4. AKI se često javljala u konsolidacijskim tečajevima koji su uključivali metotreksat. AKI je otkriven u 24 od 25 ciklusa konsolidacije (96%) na temelju eGFR-a na temelju CysC i 22 od 25 ciklusa konsolidacije (88%) na temelju eGFR-a na temelju Cr (Tablica 4).

Pronađena je razlika u 23 tečaja u pogledu incidencije AKI dijagnosticiranog pomoću eGFR-a temeljenog na CysC i eGFR-a temeljenog na Cr: 7 ciklusa je dijagnosticiran kao AKI samo prema eGFR-u temeljenom na Cr, dok je u 16 tečajeva dijagnosticiran AKI samo pomoću CysC- temeljen na eGFR (Tablica 3). Međutim, nije uočena značajna razlika u incidenciji AKI bez obzira na to je li za dijagnozu korišten eGFR na temelju CysC ili eGFR na temelju Cr (p=0.104).

Dana do početka AKI

Štoviše, za 42 ciklusa u kojima je AKI dijagnosticiran pomoću eGFR-a temeljenog na CysC i Cr, usporedili smo broj dana od početka svakog ciklusa liječenja sAKI dijagnoza. Srednje vrijeme do dijagnoze AKI bilo je značajno kraće za eGFR na temelju CysC (8 dana [IQR, 4 do 21 dan]) nego za eGFR na temelju Cr (17 dana [IQR, 10 do 31 dan], p < 0,001) (Slika 1). Među 42 ciklusa u kojima se AKI razvio, bilo je serijskih promjena u stopi smanjenja eGFR-a na bazi CysC i Cr tijekom 2 tjedna od početka kemoterapije (slika 2). eGFR na temelju CysC pokazao je raniji pad od eGFR na temelju Cr.

Dugotrajno praćenje Od 16 pacijenata, 13 je praćeno u ožujku 2021.

Tri pacijenta su izgubljena za praćenje nakon što su se preselili u a

Tablica 3. Učestalost akutne ozljede bubrega (AKI) tijekom kemoterapije u pedijatrijskoj akutnoj limfoblastičnoj leukemiji/limfoblastičnom limfomu (ALL/LBL) udaljeno mjesto. Trajanje praćenja nakon ponovne indukcijske terapije bilo je od 18 do 57 mjeseci (medijan, 29 mjeseci; IQR, 18-45 mjeseci). Nijedan pacijent nije imao značajnu proteinuriju ili je imao eGFR na temelju CysC < 90 mL/min/1,73 m2.

Post hoc analiza snage Post hoc analiza snage provedena je korištenjem G*Power 3.1.9.4 (Sveučilište Heinrich-Heine, Düsseldorf, Njemačka) kako bi se procijenio primarni ishod vremena zaAKI dijagnoza(Faul i dr. 2007). Veličina učinka naših podataka bila je 0.609. Kada je razina značajnosti postavljena na 0,05, snaga je bila 0,855, što je bilo veće od 0,80. Stoga je analiza potvrdila da je veličina uzorka bila dovoljno velika za statističku analizu (Cohen 1992).

Slika 1. Usporedba dana od početka kemoterapije do dijagnoze akutne ozljede bubrega (AKI). Medijan broja dana do AKI (Manje od ili jednako 25% smanjenja eGFR-a temeljenog na CysC) bio je 8 dana (interkvartilni raspon, 4 do 21 dan), u usporedbi sa 17 dana (interkvartilni raspon, 10 do 31 dan) u eGFR na bazi Cr (p < 0,001). Vodoravne linije u okvirima predstavljaju srednje vrijednosti, a donje i gornje područje okvira predstavljaju 25. odnosno 75. percentil. Okomite linije protežu se od okvira do 5. i 95. percentila. AKI, akutna ozljeda bubrega; Cr, kreatinin; CysC, cistatin C; eGFR, procijenjena brzina glomerularne filtracije.

Rasprava

Naša je studija otkrila da je svaki pacijent doživio AKI barem jednom tijekom liječenja ALL/LBL, a AKI je dijagnosticiran u 77% od ukupnog brojatečajevi kemoterapijekoristeći eGFR baziran na CysC. Studija je izvijestila o incidenciji od 16,2% u skupini od 831 pacijenta koji su primali kemoterapiju za novonastalu pedijatrijsku akutnu mijeloičnu leukemiju (Fisher et al. 2010.). Drugo izvješće pokazalo je 39% incidenciju AKI u studiji na 23 djece sa solidnim tumorima (McMahon et al. 2018). Koliko znamo, niti jedna studija nije procijenila incidenciju AKI među pedijatrijskim pacijentima s ALL/LBL. U ovoj studiji, incidencija AKI tijekom kemoterapije mogla bi biti veća od očekivanja pedijatrijskih onkologa ili drugih prethodno prijavljenih stopa incidencije u pedijatrijskih bolesnika s rakom. Ova razlika u incidenciji AKI može se objasniti s nekoliko razloga. Prvo, česta procjena bubrežne funkcije podsavjet pedijatara nefrologa, provođenje krvnih pretraga najmanje 3 puta tjedno, dovelo je do pažljivijih promatranja, te smo uspjeli dijagnosticirati čak i vrlo blagu AKI. Drugo, u prethodnim studijama korišteni su različiti kriteriji. Za dijagnozu AKI, neke su studije koristile smjernice Bolest bubrega: poboljšanje globalnih ishoda (Sutherland et al. 2015; Meersch et al. 2017.) ili kriterije pRIFLE (Sethi et al. 2015.; Sutherland et al. dr. 2015.), dok su drugi koristili kodove Međunarodne statističke klasifikacije bolesti i srodnih zdravstvenih problema (Ko et al. 2018.). Treće, lijekovi korišteni u različitim protokolima mogli su utjecati na rezultate. Četvrto, eGFR na temelju Cr primijenjen je za procjenu bubrežne funkcije u većini studija (McMahon et al. 2018), a eGFR na temelju CysC rijetko se primjenjivao (Yong et al. 2017; Nakamura et al. 2018). Poboljšanja u dijagnozi i liječenju pedijatrijskih pacijenata oboljelih od raka dovela su do povećanja broja preživjelih od raka. Međutim, mnoge osobe koje su u djetinjstvu preživjele rak razviju zdravstvene probleme godinama kasnije kao rezultat liječenja raka. Kooijmans i sur. (2019) pregledali su prethodne studije o bubrežnoj disfunkciji kod djece koja su preživjela rak. Izvijestili su da se prevalencija KBB-a kreće od 2,4% do 32%. Druga je studija objavila da je 0,5% od preko 10000 djece koja su preživjela rak u djetinjstvu liječenih 1970-ih i 1980-ih razvilo zatajenje bubrega ili im je bila potrebna dijaliza 18 godina nakon početne dijagnoze raka. Imali su devet puta veći rizik nego njihova braća i sestre bez raka (Oeffinger i sur. 2006.). AKI izazvan kemoterapijom karakterizira nekoliko patoloških stanja kao što su podocitopatija, akutna tubularna ozljeda i kristalna nefropatija (Perazella 2012.). Iako bi oporavak AKI, maladaptivni popravak i ponavljajuće ozljede u većini slučajeva mogli dovesti do tubulointersticijske fibroze i glomeruloskleroze koja bi rezultirala KBB (Venkatachalam i sur. 2015.; Basile i sur. 2016.), naši nalazi sugeriraju da su onkolozi možda previdjeli blage AKI. Oboljeli od raka obično prolaze kroz nekoliko ciklusa kemoterapije, što može dovesti do ponovljene ozljede bubrega ipovećan rizik od CKD. Stoga onkolozi zajedno s nefrolozima moraju pažljivo detektirati čak i blagi AKI tijekom kemoterapije.

U ovoj studiji, tijekom 75 ciklusa, AKI je dijagnosticiran u 58 ciklusa pomoću eGFR-a na temelju CysC (77%) i 49 ciklusa pomoću eGFR-a na temelju Cr (65%). Od ovih slučajeva, dijagnoza AKI pokazala je dobro slaganje pomoću dvije mjere procjene u 42 tečaja. Nasuprot tome, postojala je razlika u incidenciji AKI dijagnosticiranoj eGFR-om na temelju CysC-a i eGFR-om na temelju Cr-a u 23 tečaja, iako nije pronađena značajna razlika u incidenciji AKI-a bez obzira je li eGFR na temelju CysC-a ili eGFR-a na temelju Cr-a. korišten je za dijagnozu (p=0.104). Predlažemo da sljedeći mehanizmi doprinose ovoj diskrepanciji: među sedam ciklusa kod kojih je AKI dijagnosticiran samo eGFR-om na bazi Cr, šest pacijenata (86%) primilo je asparaginazu neposredno prije razvoja AKI. Budući da asparaginaza može sniziti razine CysC u serumu potiskivanjem razina trijodtironina u krvi, koji potiče izlučivanje CysC iz glatkih mišića putem transformirajućeg faktora rasta-beta 1, AKI procijenjen korištenjem eGFR-a temeljenog na CysC mogao bi se zanemariti zbog smanjenih razina CysC u serumu u pacijenata koji primaju asparaginazu ( Ferster i dr. 1992.; Kotajima i dr. 2010.). U međuvremenu, među 16 ciklusa kojima je dijagnosticiran AKI korištenjem samo eGFR-a temeljenog na CysC, većina je imala negativan Z-skor za tjelesnu težinu, što sugerira da su imali smanjenu mišićnu masu. Budući da su razine Cr u serumu uvelike pod utjecajem mišićne mase, to je moglo rezultirati lažno negativnim rezultatima u dijagnozi AKI koja se oslanja na eGFR na temelju Cr. U biti, Rayar et al. (2013.) izvijestili su da su djeca s ALL-om imala manju skeletnu mišićnu masu (srednji rezultat Z od -0,18) od zdrave djece u vrijeme dijagnoze.

Slika 2. Stopa smanjenja eGFR-a na temelju CysC-a i eGFR-a na temelju Cr-a tijekom ciklusa kemoterapije s akutnom ozljedom bubrega (AKI). Prikazana je srednja stopa smanjenja eGFR-a na temelju CysC (puna linija) i eGFR-a na temelju Cr (isprekidana linija) od početka kemoterapije među 42 ciklusa s AKI. Vodoravne linije u okvirima predstavljaju srednje vrijednosti, a donje i gornje područje okvira predstavljaju 25. odnosno 75. percentil. Okomite linije protežu se od okvira do 5. i 95. percentila. AKI, akutna ozljeda bubrega; Cr, kreatinin; CysC, cistatin C; eGFR, procjena brzine glomerularne filtracije.

Cr u serumu obično se koristi u dijagnostici AKI i praćenjububrežna funkcija. Međutim, njegove se razine ne moraju promijeniti sve dok se ne izgubi otprilike 50% bubrežne funkcije (Nguyen i Devarajan 2008.). CysC je protein niske molekularne težine koji neprestano proizvode i izlučuju stanice s jezgrom u cijelom tijelu. Slobodno ga filtrira glomerul i potpuno se reapsorbira i metabolizira u proksimalnim tubulima bubrega; ima inverznu korelaciju s GFR-om mjerenom pomoću radioizotopa (Coll et al. 2000). Zbog ovih bioloških karakteristika, CysC bi potencijalno mogao biti prikladniji za procjenu bubrežne funkcije u djece (Lankisch i sur. 2006.; Nakhjavan Shahraki i sur. 2017.). Nedavna metaanaliza pokazala je superiornost CysC u odnosu na Cr u dijagnosticiranju AKI (Nakhjavan Shahraki et al. 2017.), što predstavlja prikladnu alternativu tradicionalnim dijagnostičkim mjerama u nefrologiji. Međutim, primjena glukokortikoida u odraslih bolesnika s astmom i solidnim tumorima mogla bi povećati razine CysC u serumu neovisno o funkciji bubrega, iako točan mehanizam ostaje nepoznat (Bjarnadottir i sur. 1995; Manetti i sur. 2005). To može rezultirati lažno povećanom incidencijom AKI ako se procjenjuje eGFR-om temeljenom na CysC. Nasuprot tome, postoji kontroverza o tome utječu li glukokortikoidi na serumske razine CysC u pedijatrijskih pacijenata (Bokenkamp i sur. 2002; Foster i sur. 2006; Bokenkamp i sur. 2007; Bardi i sur. 2010; Slort i sur. 2012). Stoga je u ovoj studiji incidencija AKI uspoređivana zasebno prema statusu glukokortične terapije prehladom. Rezultati nisu pokazali značajnu razliku između dva režima u pogledu AKI: prvi je iznosio 77,4%, dok je drugi iznosio 77,3% (Tablica 3). Nadalje, serijske promjene u stopi smanjenja eGFR-a na temelju CysC-a tijekom 42 ciklusa AKI, koji su uključivali 28 ciklusa s glukokortikoidima, pokazale su poboljšanje bubrežne funkcije unutar 12 dana unatoč kontinuiranoj primjeni glukokortikoida tijekom 2 tjedna. Uzeti zajedno, vjerujemo da glukokortikoidi imaju zanemariv učinak na razine CysC u serumu i eGFR na temelju CysC i da rezultati naše studije sugeriraju da je eGFR na temelju CysC osjetljiviji od eGFR na temelju Cr za procjenu bubrežne funkcije u bolesnika s ALL/ LBL. Također smo usporedili incidenciju AKI prema vrsti kemoterapije. AKI se često javljao tijekom tečajeva konsolidacije, vjerojatno zbog primjene visokih doza metotreksata. Iako nije statistički značajno, u sve četiri vrste tečajeva, AKI je otkriven češće kada je definiran korištenjem eGFR-a na temelju CysC u odnosu na eGFR na temelju Cr, što pokazuje korisnost eGFR-a temeljenog na CysC u dijagnosticiranju AKI-a tijekom kemoterapije.

Iako eGFR na temelju CysC-a i Cr-a imaju prednosti i nedostatke, otkrili smo jasne prednosti eGFR-a na temelju CysC-a u odnosu na eGFR na temelju Cr-a zarana dijagnozaAKI u pedijatrijskih bolesnika s ALL/LBL koji su podvrgnuti kemoterapiji. Otkrivanje AKI u ranoj fazi omogućilo bi odgovarajuće zaštitne mjere za sprječavanje daljnjeg oštećenja bubrega. Moguće preventivne terapijske opcije uključujući smanjenje doze lijeka, hidrataciju, primjenu diuretika (Horie et al. 2018.) i drugih lijekova koji štite bubrege mogu doprinijeti prevenciji KBB-a u budućnosti. U ovoj studiji pratili smo pacijente medijan od 29 mjeseci nakon ponovnih indukcijskih tečajeva kako bismo potvrdili razvoj KBB-a; nijedan pacijent nije imao smanjenu eGFR. Budući da su pacijenti koji dožive AKI u opasnosti od KBB-a u budućnosti, nastavit ćemo daljnje praćenje.

Ova studija ima neka ograničenja koja treba uzeti u obzir. Prvo, budući da su se svi ispitanici oporavili prirodnim putem, nije provedena nikakva intervencija za liječenje AKI. Potrebna su daljnja istraživanja kako bi se utvrdilo može li se oporavak ubrzati intervencijama, kao što je smanjenje doze lijekova protiv raka, infuzija velike količine tekućine ili alkalizacija. Štoviše, potrebne su buduće prospektivne studije kako bi se utvrdilo može li rana intervencija smanjiti rizik od razvoja KBB-a. Drugo, lijekovi iz prethodnih ciklusa liječenja mogu imati rezidualni učinak na sljedeće cikluse. Unatoč tome, budući da je medijan eGFR-a temeljen na CysC-u na početku svakog ciklusa liječenja bio 160 (IQR, 135 do 181), vjerujemo da je ta mogućnost prilično niska. Treće, veličina uzorka bila je mala. Međutim, veličina uzorka bila je dovoljna za procjenu primarnog ishoda vremena do dijagnoze AKI. Veličina učinka u našem istraživanju bila je 0,609, što je dovoljno za neparametarske podatke. Mala veličina uzorka ograničila je daljnja detaljna istraživanja u vezi s učincima pojedinih protokola liječenja ili lijekova. Potrebne su detaljnije studije s više pacijenata

Zaključno, rezultati naše studije istaknuli su dva važna aspekta povezana s AKI u bolesnika koji su podvrgnuti kemoterapiji za pedijatrijsku ALL/LBL. Prvo, pokazali smo mogućnost visoke učestalosti AKI među pacijentima. Iako je nefrotoksičnost dobro poznata kod kemoterapije koja koristi neke specifične lijekove, nijedno trenutačno izvješće nije procijenilo nefrotoksičnost zbog liječenja ALL/LBL u djece. Česta promatranja omogućila su nam da otkrijemo čak i blage AKI. Drugo, eGFR na temelju CysC-a omogućio je raniju dijagnozu AKI nego eGFR na temelju Cr-a. Stoga, uzimajući u obzir prednosti i nedostatke eGFR-a temeljenog na CysC-u i eGFR-a temeljenog na Cru u dijagnosticiranju AKI u djetinjstvu tijekom kemoterapije, predlažemo čestu procjenu bubrežne funkcije pomoću obje mjere.

Zahvale Željeli bismo zahvaliti Editageu (https://www.editage.com) za uređivanje na engleskom jeziku.

Doprinosi autora SA, ST i KK dizajnirali su studiju; TY, SA i YA prikupljeni podaci; TY, SA, YA i SY analizirani podaci; TY, SA, MR i YA napisali su rukopis; i SY, TO, TK i ST pružili su tehničku podršku i kritički pregledali rukopis. KK je nadzirao cijeli studijski proces. Svi su autori pročitali i odobrili konačni rukopis.

Reference

Akcan-Arikan, A., Zappitelli, M., Loftis, LL, Washburn, KK, Jefferson, LS & Goldstein, SL (2007.) Modificirani RIFLE kriteriji u kritično bolesne djece s akutnom ozljedom bubrega. Kidney Int, 71, 1028-1035. Bardi, E., Doboš, E.,

Kappelmayer, J. & Kiss, C. (2010.) Diferencijalni učinak kortikosteroida na serumski cistatin C u trombocitotopskoj purpuri i leukemiji. Pathol. Oncol. Res., 16, 453-456.

Basile, DP, Bonventre, JV, Mehta, R., Nangaku, M., Unwin, R., Rosner, MH, Kellum, JA & Ronco, C.; Radna skupina ADQI XIII (2016.) Progresija nakon AKI: razumijevanje neprilagođenih procesa popravka za predviđanje i identifikaciju terapijskih tretmana. J. Am. Soc. Nephrol., 27, 687-697. Bjarnadottir, M., Grubb, A. & Olafsson, I. (1995) Promotorom posredovano, deksametazonom inducirano povećanje proizvodnje cistatina C u HeLa stanicama. Scand. J. Clin. Laboratorija. Invest., 55, 617-623. Bokenkamp, ​​A., Laarman, CA,

Braam, KI, van Wijk, JA, Kors, WA, Kool, M., de Valk, J., Bouman, AA, Spreeuwenberg, MD & Stoffel-Wagner, B. (2007.) Učinak kortikosteroidne terapije na niskomolekularne težinski proteinski markeri funkcije bubrega. Clin. Chem., 53, 2219-2221. Bokenkamp, ​​A., van Wijk, JA, Lentze, MJ & Stoffel-Wagner, B. (2002.) Učinak kortikosteroidne terapije na koncentracije cistatina C i beta2-mikroglobulina u serumu. Clin. Chem., 48, 1123-1126. Ciarimboli, G., Holle, SK, Vollenbrocker, B., Hagos, Y., Reuter, S.,

Burckhardt, G., Bierer, S., Herrmann, E., Pavenstadt, H., Rossi, R., Kleta, R. i Schlatter, E. (2011.) Novi tragovi za nefrotoksičnost izazvanu ifosfamidom: preferencijalni unos putem bubrega ljudski organski transporter kationa 2. Mol. Pharm., 8, 270-279. Cimerman, N., Brguljan, PM, Krašovec, M., Šušković, S. i Kos, J. (2000.) Serumski cistatin C, potentni inhibitor cisteinskih proteinaza, povišen je u bolesnika s astmom. Clin. Chim. Acta, 300, 83-95.