Superiornost cistatina C u odnosu na kreatinin za ranu dijagnozu akutne ozljede bubrega kod pedijatrijske akutne limfoblastične leukemije/limfoblastičnog limfoma Ⅲ

Rasprava

Naša je studija otkrila da je svaki pacijent doživio AKI barem jednom tijekom liječenja ALL/LBL, a AKI je dijagnosticiran u 77% ukupnih ciklusa kemoterapije korištenjem eGFR-a temeljenog na CysC. Studija je izvijestila o incidenciji od 16,2% u skupini od 831 pacijenta koji su primali kemoterapiju za novonastalu pedijatrijsku akutnu mijeloičnu leukemiju (Fisher et al. 2010.). Drugo izvješće pokazalo je 39% incidenciju AKI u studiji na 23 djece sa solidnim tumorima (McMahon et al. 2018). Koliko znamo, niti jedna studija nije procijenila incidenciju AKI među pedijatrijskim pacijentima s ALL/LBL. U ovoj studiji, incidencija AKI tijekom kemoterapije mogla bi biti veća od očekivanja pedijatrijskih onkoloških popisa ili drugih prethodno prijavljenih stopa incidencije u pedijatrijskih bolesnika s rakom. Ova razlika u incidenciji AKI može se objasniti s nekoliko razloga. Prvo, česta procjena bubrežne funkcije prema savjetima pedijatara nefrologa, provođenje krvnih pretraga najmanje 3 puta tjedno, dovela je do pažljivijih promatranja, pa smo uspjeli dijagnosticirati čak i vrlo blagu AKI. Drugo, u prethodnim studijama korišteni su različiti kriteriji. Za dijagnozu AKI, neke su studije koristile smjernice Bolest bubrega: poboljšanje globalnih ishoda (Sutherland et al. 2015; Meersch et al. 2017) ili kriterije pRIFLE (Sethi et al. 2015; Sutherland et al. 2015), dok drugi su koristili kodove Međunarodne statističke klasifikacije bolesti i srodnih zdravstvenih problema (Ko et al. 2018). Treće, lijekovi korišteni u različitim protokolima mogli su utjecati na rezultate. Četvrto, eGFR na temelju Cr-a primijenjen je za procjenu bubrežne funkcije u većini studija (McMahon et al. 2018), a eGFR na temelju CysC-a rijetko se primjenjivao (Yong et al. 2017; Nakamura et al. 2018).

KLIKNITE OVDJE DA DOBIJETE PRIRODNI ORGANSKI EKSTRAKT CISTANCHE S 25% EHINAKOSIDA I 9% AKTEOZIDA ZA FUNKCIJU BUBREGA

Usluga podrške Wecistanche-najvećeg izvoznika cistanche u Kini:

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/telefon:+86 15292862950

Kupite za više pojedinosti o specifikacijama:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Poboljšanja u dijagnostici i liječenjupedijatrijski pacijenti s rakomdoveli su do povećanja broja preživjelih od raka. Međutim, mnoge osobe koje su u djetinjstvu preživjele rak razviju zdravstvene probleme godinama kasnije kaorezultat njihovog liječenja raka. Kooijmans i sur. (2019) pregledali su prethodne studije o bubrežnoj disfunkciji kod djece koja su preživjela rak. Izvijestili su da se prevalencija KBB-a kreće od 2,4% do 32%. Druga je studija objavila da je 0,5% od preko 10000 djece koja su preživjela rak u djetinjstvu liječenih 1970-ih i 1980-ih razvilo zatajenje bubrega ili im je bila potrebna dijaliza 18 godina nakon početne dijagnoze raka. Imali su devet puta veći rizik nego njihova braća i sestre bez raka (Oeffinger i sur. 2006.). AKI izazvan kemoterapijom karakterizira nekoliko patoloških stanja kao što su tauopatija podocita, akutna tubularna ozljeda i kristalna nefropatija (Perazella 2012.). Iako bi oporavak AKI, maladaptivni popravak i ponavljajuće ozljede u većini slučajeva mogli dovesti do tubulointersticijske fibroze i glomeruloskleroze što bi rezultiralo KBB-om (Venkatachalam i sur. 2015.; Basile i sur. 2016.), naši nalazi sugeriraju da su onkolozi možda previdjeli blage AKI. Oboljeli od raka obično se podvrgavaju nekoliko ciklusa kemoterapije, što može dovesti do ponovljene ozljede bubrega i povećanogrizik od CKD. Stoga onkolozi zajedno s nefrolozima moraju pažljivo detektirati čak i blagi AKI tijekom kemoterapije.

U ovoj studiji, tijekom 75 ciklusa, AKI je dijagnosticiran u 58 ciklusa pomoću eGFR-a na temelju CysC (77%) i 49 ciklusa pomoću eGFR-a na temelju Cr (65%). Od ovih slučajeva, dijagnoza AKI pokazala je dobro slaganje pomoću dvije mjere procjene u 42 tečaja. Nasuprot tome, postojala je razlika u incidenciji AKI dijagnosticiranoj eGFR-om na temelju CysC-a i eGFR-om na temelju Cr-a u 23 tečaja, iako nije pronađena značajna razlika u incidenciji AKI-a bez obzira na to radi li se o eGFR-u na temelju CysC-a ili eGFR-u na temelju Cr-a. korišten je za dijagnozu (p=0.104). Predlažemo da sljedeći mehanizmi doprinose ovoj diskrepanciji: Među sedam ciklusa kod kojih je dijagnosticiran AKI samo pomoću eGFR-a na bazi Cr, šest pacijenata (86%) primilo je asparaginazu neposredno prije razvoja AKI. Budući da asparaginaza može sniziti razine CysC u serumu supresijom razine trijodtironina u krvi, koji potiče izlučivanje CysC iz glatkih mišića putem transformirajućeg čimbenika rasta-beta 1, AKI procijenjen korištenjem eGFR-a temeljenog na CysC mogao bi se zanemariti zbog smanjenih razina CysC u serumu u pacijenata koji primaju asparaginazu ( Ferster i dr. 1992.; Kotajima i dr. 2010.). U međuvremenu, među 16 ciklusa kojima je dijagnosticiran AKI korištenjem samo eGFR-a temeljenog na CysC, većina je imala negativan Z-skor za tjelesnu težinu, što sugerira da su imali smanjenu mišićnu masu. Budući da su razine Cr u serumu uvelike pod utjecajem mišićne mase, to je moglo rezultirati lažno negativnim rezultatima u dijagnozi AKI koja se oslanja na eGFR na bazi Cr. U biti, Rayar et al. (2013.) izvijestili su da su djeca s ALL-om imala nižu skeletnu mišićnu masu (srednji rezultat Z od -0,18) od zdrave djece u vrijeme dijagnoze

Cr u serumu obično se koristi u dijagnostici AKI i praćenjububrežna funkcija. Međutim, njegove se razine ne moraju promijeniti sve dok se ne izgubi otprilike 50% bubrežne funkcije (Nguyen i Devarajan 2008.). CysC je protein niske molekularne težine koji neprestano proizvode i izlučuju stanice s jezgrom u cijelom tijelu. Slobodno ga filtrira glomerul i potpuno se reapsorbira i metabolizira u proksimalnim tubulima bubrega; ima inverznu korelaciju s GFR-om mjerenom pomoću radioizotopa (Coll et al. 2000). Zbog ovih bioloških karakteristika, CysC bi potencijalno mogao biti prikladniji za procjenu bubrežne funkcije u djece (Lankisch i sur. 2006.; Nakhjavan Shahraki i sur. 2017.). Nedavna metaanaliza pokazala je superiornost CysC u odnosu na Cr u dijagnosticiranju AKI (Nakhjavan-Shahraki et al. 2017.), što predstavlja prikladnu alternativu tradicionalnim dijagnostičkim mjerama u nefrologiji. Međutim, primjena glukokortikoida u odraslih bolesnika s astmom i solidnim tumorima mogla bi povećati razine CysC u serumu neovisno o funkciji bubrega, iako točan mehanizam ostaje nepoznat (Bjarnadottir i sur. 1995; Manetti i sur. 2005). To može rezultirati lažno povećanom incidencijom AKI ako se procjenjuje eGFR-om temeljenom na CysC. Nasuprot tome, postoji kontroverza o tome utječu li glukokortikoidi na serumske razine CysC u pedijatrijskih pacijenata (Bokenkamp i sur. 2002; Foster i sur. 2006; Bokenkamp i sur. 2007; Bardi i sur. 2010; Slort i sur. 2012). Stoga je u ovoj studiji incidencija AKI uspoređivana zasebno prema statusu terapije glukokortikoidima. Rezultati nisu pokazali značajnu razliku između dva režima u pogledu AKI: prvi je iznosio 77,4%, dok je drugi iznosio 77,3% (Tablica 3). Nadalje, serijske promjene u stopi smanjenja eGFR-a na temelju CysC-a tijekom 42 ciklusa AKI, koji su uključivali 28 ciklusa s glukokortikoidima, pokazale su poboljšanje bubrežne funkcije unutar 12 dana unatoč kontinuiranoj primjeni glukokortikoida tijekom 2 tjedna. Uzeti zajedno, vjerujemo da glukokortikoidi imaju zanemariv učinak na razine CysC u serumu i eGFR na temelju CysC i da rezultati naše studije sugeriraju da je eGFR na temelju CysC osjetljiviji od eGFR na temelju Cr za procjenu bubrežne funkcije u bolesnika s ALL/ LBL. Također smo usporedili incidenciju AKI prema vrsti kemoterapije. AKI se često javljao tijekom tečajeva konsolidacije, vjerojatno zbog primjene visokih doza metotreksata. Iako nije statistički značajno, u sve četiri vrste tečajeva, AKI je otkriven češće kada je definiran korištenjem eGFR-a na temelju CysC u odnosu na eGFR na temelju Cr, što pokazuje korisnost eGFR-a temeljenog na CysC u dijagnosticiranju AKI-a tijekom kemoterapije.

Iako i CysC- i Cr-temeljeni eGFR imaju prednosti i nedostatke, pronašli smo definitivanzasluga eGFR-a temeljenog na CysCiznad eGFR na bazi Cr za ranu dijagnozu AKI u pedijatrijskih bolesnika s ALL/LBL koji su podvrgnuti kemoterapiji. Otkrivanje AKI u ranoj fazi omogućilo bi odgovarajuće zaštitne mjere za sprječavanje daljnjeg oštećenja bubrega. Moguće preventivne terapijske opcije uključujući smanjenje doze lijeka, hidrataciju, primjenu diuretika (Horie et al. 2018.) i drugih lijekova koji štite bubrege mogu doprinijeti prevenciji KBB-a u budućnosti. U ovoj studiji pratili smo pacijente medijan od 29 mjeseci nakon ponovnih indukcijskih tečajeva kako bismo potvrdili razvoj KBB-a; nijedan pacijent nije imao smanjenu eGFR. Budući da su pacijenti koji dožive AKI u opasnosti od KBB-a u budućnosti, nastavit ćemo daljnje praćenje.

Ova studija ima neka ograničenja koja treba uzeti u obzir. Prvo, budući da su se svi ispitanici oporavili prirodnim putem, nije provedena nikakva intervencija za liječenje AKI. Potrebna su daljnja istraživanja kako bi se utvrdilo može li se oporavak ubrzati intervencijama, kao što je smanjenje doze lijekova protiv raka, infuzija velike količine tekućine ili alkalizacija. Štoviše, potrebne su buduće prospektivne studije kako bi se utvrdilo može li rana intervencija smanjiti rizik od razvoja KBB-a. Drugo, lijekovi iz prethodnih ciklusa liječenja mogu imati rezidualni učinak na sljedeće cikluse. Unatoč tome, budući da je medijan eGFR-a temeljen na CysC-u na početku svakog ciklusa liječenja bio 160 (IQR, 135 do 181), vjerujemo da je ta mogućnost prilično niska. Treće, veličina uzorka bila je mala. Međutim, veličina uzorka bila je dovoljna za procjenu primarnog ishoda vremena do dijagnoze AKI. Veličina učinka u našem istraživanju bila je 0,609, što je dovoljno za neparametarske podatke. Mala veličina uzorka ograničila je daljnja detaljna istraživanja u vezi s učincima pojedinih protokola liječenja ili lijekova. Potrebne su detaljnije studije s više pacijenata

Zaključno, rezultati naše studije istaknuli su dva važna aspekta povezana s AKI u bolesnika koji su podvrgnuti kemoterapiji za pedijatrijsku ALL/LBL. Prvo, pokazali smo mogućnost visoke učestalosti AKI među pacijentima. Iako je nefrotoksičnost dobro poznata kod kemoterapije koja koristi neke specifične lijekove, nijedno trenutačno izvješće nije procijenilo nefrotoksičnost zbog liječenja ALL/LBL u djece. Česta promatranja omogućila su nam da otkrijemo čak i blage AKI. Drugo, eGFR na temelju CysC-a omogućio je raniju dijagnozu AKI nego eGFR na temelju Cr-a. Stoga, uzimajući u obzir prednosti i nedostatke eGFR-a temeljenog na CysC i eGFR-a temeljenog na Cru u dijagnosticiranju AKI u djetinjstvu tijekom kemoterapije, predlažemo čestu procjenu bubrežne funkcije pomoću obje mjere.

Priznanja

Željeli bismo zahvaliti Editageu (https://www.editage.com) za uređivanje na engleskom jeziku.

Doprinosi autora SA, ST i KK dizajnirali su studiju; TY, SA i YA prikupljeni podaci; TY, SA, YA i SY analizirani podaci; TY, SA, MR i YA napisali su rukopis; i SY, TO, TK i ST pružili su tehničku podršku i kritički pregledali rukopis. KK je nadzirao cijeli studijski proces. Svi su autori pročitali i odobrili konačni rukopis. Sukob interesa Autori izjavljuju da nema sukoba interesa.

Reference

Akcan-Arikan, A., Zappitelli, M., Loftis, LL, Washburn, KK, Jefferson, LS & Goldstein, SL (2007.) Modificirani RIFLE kriteriji u kritično bolesne djece s akutnom ozljedom bubrega.Bubreg Int, 71, 1028-1035. Bardi, E., Dobos, E., Kappelmayer, J. & Kiss, C. (2010.) Diferencijalni učinak kortikosteroida na serumski cistatin C u trombocitotopskoj purpuri i leukemiji.Pathol. Oncol. Res., 16, 453-456. 

Basile, DP, Bonventre, JV, Mehta, R., Nangaku, M., Unwin, R., Rosner, MH, Kellum, JA & Ronco, C.; Radna skupina ADQI XIII (2016.) Progresija nakon AKI: razumijevanje neprilagođenih procesa oporavka radi predviđanja i identifikacije terapijskih tretmana.J. Am. Soc. Nefrol., 27, 687-697. 

Bjarnadottir, M., Grubb, A. & Olafsson, I. (1995) Promotorom posredovano, deksametazonom inducirano povećanje proizvodnje cistatina C u HeLa stanicama.skenirati J. Clin. Laboratorija. Investirati., 55, 617-623. Bokenkamp, ​​A., Laarman, CA, Braam, KI, van Wijk, JA, Kors, WA, Kool, M., de Valk, J., Bouman, AA, Spreeuwenberg, MD i Stoffel-Wagner, B. (2007.)

Učinak kortikosteroidne terapije na niskomolekularne proteinske markere funkcije bubrega.Clin. Chem., 53, 2219-2221. Bokenkamp, ​​A., van Wijk, JA, Lentze, MJ & Stoffel-Wagner, B. (2002.) Učinak kortikosteroidne terapije na koncentracije cistatina C i beta2-mikroglobulina u serumu.

Clin. Chem., 48, 1123-1126. Ciarimboli, G., Holle, SK, Vollenbrocker, B., Hagos, Y., Reuter, S., Burckhardt, G., Bierer, S., Herrmann, E., Pavenstadt, H., Rossi, R., Kleta , R. & Schlatter, E. (2011.) Novi tragovi za nefrotoksičnost izazvanu ifosfamidom: preferencijalni unos u bubrege putem transportera ljudskih organskih kationa 2.Mol. Pharm., 8, 270-279.