Studija o prediktivnim markerima kronične bubrežne ozljede nakon COVID-19

Faeq Husain-Syed1,2,3, Gianluca Villa3, Jochen Wilhelm4,5, Sara Samoni 2, Ulrich Matt1,5, István Vadász1,5, Khodr Tello1,5, Birgit Jennert1, Hartmut Dietrich1, Janina Trauth1, Shadi Kassoumeh6, Borros Arneth7, Harald Renz7,8, Michael Sander9, Susanne Herold1,5, Werner Seeger1,4,5,10, Stefan J. Schunk11, Thimoteus Speer11,12, Horst-Walter Birk1,* i Claudio Ronco2,13,*

1 Odjel za internu medicinu II, Justus-Liebig-University Giessen, Sveučilišna bolnica Giessen i Marburg, Giessen, Njemačka,

2 Odjel za nefrologiju, dijalizu i transplantaciju, Međunarodni bubrežni istraživački institut u Vicenzi, bolnica San Bortolo, Vicenza, Italija, 3 Odjel za zdravstvene znanosti, Odsjek za anesteziologiju i intenzivnu njegu, Sveučilište u Firenci, Firenca, Italija, 4 Institut za zdravlje pluća, Justus-Liebig-Sveučilište Giessen, Giessen, Njemačka, 5 Član njemačkog centra za istraživanje pluća, Sveučilišta u Giessenu i Marburg Lung Center, Giessen, Njemačka, 6 Justus-Liebig-University Medical School, Giessen, Njemačka, 7 Institut za laboratorijsku medicinu i patobiokemiju, molekularna dijagnostika, Justus-Liebig-University Giessen, Giessen, Njemačka, 8 Sechenov First Moscow State Medical University, Moskva, Rusija, 9 Zavod za anesteziologiju, Medicina intenzivne njege i terapija boli, Sveučilišna bolnica Giessen i Marburg, Justus-Liebig-University Giessen, Giessen, Njemačka, 10 Odjel za razvoj i remodeliranje pluća, Institut Max Planck za istraživanje srca i pluća, Bad Nauheim, Njemačka, 11 Odjel za nefrologiju i hipertenziju, Odjel za internu medicinu IV, Medicinski centar Sveučilišta Saarland, Homburg/Saar, Njemačka, 12Translational Cardiorenal Medicine, Sveučilište Saarland, Homburg/Saar, Njemačka i 13Odjel medicine, Sveučilište u Padovi, Padova, Italija

*Ovi su autori zajednički posljednji autori.

UVOD

Povezanost bubrežnih markera s oporavkom bubrega nakon akutne ozljede bubrega (AKI) i progresijom u kroničnu bubrežnu bolest (CKD) nakon koronavirusne bolesti 2019 (COVID-19) nije istražena. Tubularne epitelne stanice su stanice koje najviše pogađa AKI povezana s COVID-19, u skladu s drugim oblicima AKI u kritičnoj bolesti [1, 2]. Maladaptivni popravak ozlijeđenih tubula nakon AKI može potaknuti trajnu profibrotičnu signalizaciju i odgođenu rezoluciju upale duž višestrukih puteva koji pokreću bubrežnu tubulointersticijsku fibrozu i time progresivnu KBB [3].

Djelotvornost Cistanche-toniziranje bubrega

(Suvremena farmakološka istraživanja, Cistanche deserticola, poznata kao pustinjski ginseng, i sigurna je za cistanhe. Može pobuditi hipofizno-adrenokortikalni hormon, poboljšati imunološku funkciju i poboljšati fagocitnu sposobnost mononuklearnih makrofaga. Ima funkciju toniziranja bubrega i podržavanja yanga, i može se oduprijeti hladnoći, hipoksiji i umoru. Cistanche deserticola također može imati funkciju reguliranja endokrine funkcije i zaštite bubrežne funkcije.

Urinarni dickkopf-3 (uDKK3) je nedavno opisani novi marker progresije CKD kod različitih uzroka CKD [4, 5]. DKK3 je stresom izazvan, izlučeni glikoprotein bubrežnog tubularnog epitela koji inducira tubulointersticijalnu fibrozu svojim djelovanjem na kanonski signalni put Wnt–-katenin [5]. Omjer proteina: kreatinina u urinu, omjer albumin: kreatinin (ACR) i omjer a1-mikroglobulina: kreatinina (a1MGCR) često su procijenjeni markeri glomerularne disfunkcije/oštećenja i disfunkcije stanica tubula u CKD [6]; više razine također su povezane s nepovoljnim ishodima kod COVID-19 [2]. U skladu s tim, procijenili smo ulogu bubrežnih markera za praćenje naknadnog procijenjenog pada brzine glomerularne filtracije (eGFR) u hospitaliziranih pacijenata s COVID-19.

KRATKE METODE

Ovo je drugo izvješće tekuće prospektivne, opservacijske, nacionalne studije s jednim centrom koja istražuje vremensku progresiju bubrežnih markera u hospitaliziranih pacijenata s COVID-19. U ovu studiju uključeni su pacijenti ako su pristali na povezivanje s administrativnim podacima za dugotrajno praćenje. Protokol je odobrilo lokalno etičko povjerenstvo (AZ 58/20) i u skladu je s Helsinškom deklaracijom. Sudionici ili njihovi zakonski ovlašteni predstavnici dali su pisani informirani pristanak. Studija je registrirana na ClinicalTrials.gov (NCT04353583).

Smanjenje eGFR-a (koristeći jednadžbu suradnje epidemiologije kronične bubrežne bolesti) 6 mjeseci nakon prijema definirano je kao pad eGFR-a<5 and 5 mL/min/ 1.73 m2 from baseline based on theKidney Disease: Improving Global Outcomes CKD guidelines [6]. Baseline serum creatinine (SCr) was the most recent outpatient SCr taken 7–365 days pre-admission. Other baseline renal parameters beyond SCr were not available.

Točkasti uzorci urina prikupljani su svakodnevno pri prijemu u bolnicu [uDKK3 i urinarni interleukin (IL)-6 prikupljani su tri puta tjedno] do dana otpusta i tijekom ambulantnog praćenja 3 i 6 mjeseci nakon prijema. Detaljne metode (uključujući obrazloženje za granične vrijednosti) opisane su u Dodatnim podacima.

Ekstrakt cistanče u prahu-tonifying bubreg

Kliknite ovdje za pregled proizvoda Cistanche za bubrežne bolesti

【Tražite više】 E-pošta:cindy.xue@wecistanche.com / WhatsApp: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

KLJUČNI REZULTATI

Od 66 pacijenata do 9. studenog 2020., bubrežni parametri do 6 mjeseci nakon prijema (brojevi veličine uzorka za ključne vremenske točke navedene u Dodatnim podacima, tablica S1) bili su dostupni za 55 pacijenata (83,3%; preostalih 11 pacijenata umrlo je u bolnici). Bolesnici s padom eGFR od 5 mL/min/1,73 m2 vjerojatnije su bili stariji i imali hipertenziju, dijabetes, kroničnu bubrežnu bolest, koronarnu arterijsku bolest i više ocjene težine bolesti pri prijemu (dodatni podaci, tablica S2). Pacijenti s padom eGFR od 5 mL/min/1,73 m2 imali su veću vjerojatnost da će biti primljeni u jedinicu intenzivne njege, razviti AKI (63,2% naspram 5,6%), zahtijevati invazivnu mehaničku ventilaciju tijekom boravka u bolnici, primati piperacilin/tazobaktam ili vankomicin i imati duži boravak u bolnici (dodatni podaci, tablica S3).

Vremenski profil bubrežnih parametara između dviju skupina bio je izrazito različit (Tablica 1). Bolesnici s naknadnim većim naspram nižim padom eGFR-a imali su veće vrijednosti SCr pri prijemu u usporedbi s početnom vrijednošću, vjerojatno zahvaljujući većem udjelu pacijenata koji su imali AKI pri prijemu (36,8% naspram 2,8%). 31. dana nakon prijema, obje su skupine pokazale smanjeni SCr u usporedbi s početnom vrijednošću, vjerojatno odražavajući smanjenu mišićnu masu povezanu s kritičnom bolešću, uzrokujući precijenjenu eGFR. Cistatin C se smatra točnijim markerom za procjenu GFR, ali relativno visoke razine uočene u usporedbi sa SCr možda su bile pod utjecajem, barem djelomično, visoke doze kortikosteroidnog lijeka 7. i 31. dana nakon prijema (Tablica 1). Treba napomenuti da je 40 pacijenata (72,7%) angažirano prije nego što su objavljene smjernice Svjetske zdravstvene organizacije o kortikosteroidima za COVID- 19, što se odražava na niski ukupni broj recepata. Naime, dok su pacijenti s većim padom eGFR-a pretrpjeli veće oštećenje i više razine funkcionalnih markera, pacijenti s nižim padom eGFR-a pokazali su brzu normalizaciju nakon 7. dana nakon prijema. Nadalje, prva skupina pokazala je jasan bifazni obrazac uDKK3 i urinarnih IL-6 razina, s većim odvajanjem 31. dana (Slika 1).

6 mjeseci nakon prijema samo su prosječne vrijednosti a1MGCR i uDKK3 ostale povišene u skupini s većim padom eGFR-a. Nadalje, dok je srednja vrijednost uDKK3 u skupini s nižim padom eGFR-a bila u donjem rasponu granice detekcije, ta je vrijednost u skupini s višim padom eGFR-a ostala povišena i usporediva s onom u drugim populacijama s progresivnom KBB [4]. Grafički prikazi bubrežnih i upalnih parametara tijekom razdoblja promatranja prikazani su u Dodatnim podacima, Slika S1.

Superman bilje cistanche-tonificirating bubrega

RASPRAVA

Među preživjelima od COVID-19, kratkotrajno napredovanje bubrežne funkcije bilo je povezano s dugotrajnim većim oštećenjem i višim razinama funkcionalnih markera s pretežno tubularnim uzorkom u početnoj fazi (do 7 dana nakon prijema). Međutim, uDKK3 i urinarni IL-6 dvofazni obrasci u bolesnika s većim padom eGFR sugeriraju razvoj superponirane ozljede 'drugog udarca' na neriješeni AKI, što potencijalno pridonosi trajnom i/ili progresivnom tubularnom stresu i bubrežnoj upali, što rezultira neprilagodljivim popravkom i tranzicijom AKI-CKD. Održano povišenje uDKK3 nakon 6 mjeseci može ukazivati ​​na kronifikaciju akutnog oštećenja tubula; uobičajeno korišteni urinarni markeri (npr. a1MGCR, ACR) mogli bi biti manje prikladni za razlikovanje bolesnika s progresivnom kroničnom bubrežnom bolesti nakon COVID-19.

Dobrobiti cistanche tubulosa-tonifying bubrega

Study strengths are the prospective design, including that patients post-AKI were assessed for specific kidney damage, and evaluation of a biomarker panel to distinguish progression post-AKI. Study limitations are the single-center design, small sample size, and the duration of follow-up. Therefore, the results must be considered as hypothesis-generating. Another study limitation is that the number of samples obtained on Day 31 post-admission was significantly lower compared with the other key time points, since >50% pacijenata otpušteno je ranije i taj dan nisu bili dostupni za ambulantne posjete (npr. zbog rehabilitacije). Promatrani uDKK3 i urinarni IL-6 dvofazni obrasci pokazuju - u skladu s prethodnom literaturom [3] - da drugi val ozljede superponiran na neriješeni AKI može predstavljati patofiziološki način prijelaza AKI-CKD. Etiologija dvofaznog uzorka je nepoznata, ali uključuje čimbenike izvan sistemske upale, budući da C-reaktivni protein visoke osjetljivosti nije pokazao takav obrazac. Wnt–-katenin signalna aktivacija potiče progresiju CKD-a nakon eksperimentalne AKI putem aktivacije renin-angiotenzin-aldosterona, stresom izazvane ekspresije citokina (npr. IL-6 i IL-8) u tubularnim epitelnim stanicama, nekontrolirane aktivacije fibroblasta i taloženja izvanstaničnog matriksa [7, 8].

Pustinjski ginseng-tonificirating bubrega

Iako se trajna aktivacija Wnt–-katenin signalizacije smatra štetnom i potiče tubulointersticijsku fibrozu, smatra se da je prolazna aktivacija korisna ublažavanjem početne ozljede i ubrzavanjem naknadnog oporavka nakon AKI [9, 10]. Stoga, trajno povišene razine uDKK3 mogu ukazivati ​​na stalni tubularni 'stres' koji dovodi do progresivne bubrežne fibroze neovisno o vrsti CKD-a. Nije poznato u kojoj mjeri neravnoteža renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava posredovana COVID-om 19 može doprinijeti njegovoj aktivaciji. Potrebne su veće studije s dugim periodima praćenja kako bi se razjasnila uloga uDKK3 u praćenju tranzicije AKI-CKD nakon COVID-19.

PROBNA REGISTRACIJA

Podaci o registraciji kliničkog ispitivanja: http://www.clinical trials.gov (NCT04353583).

DODATNI PODACI

Dodatni podaci dostupni su na NDT Online.

ZAHVALA

Autori zahvaljuju medicinskom osoblju medicinskih i kirurških jedinica intenzivnog liječenja i ambulantnih odjela za njihov naporan rad i predanost dobrobiti pacijenata. Bez njihove podrške ovaj rad ne bi bio moguć.

SLIKA 1: (A) Albumin: omjer kreatinina, (B) a1MGCR, (C) DKK3: omjer kreatinina i (D) IL-6 razine izlučivanja u urinu stratificirane prema padu eGFR 6 mjeseci nakon prijema u bolnicu. Slika ilustrira razine biomarkera u bolesnika s COVID-19 0. dana (dan prijema u bolnicu), 7., 31. i 180. dana nakon prijema, stratificirane prema padu eGFR-a (plava linija<5 mL/min/1.73 m2; red line  5 mL/min/1.73 m2 ). eGFR decline was defined as the difference in eGFR values 6 months post-COVID-19 and premorbid 'baseline' values. Points are geometric means; error bars show the 95% confidence intervals. Values up to Day 31 were obtained from the time-course model, and values for Day 180 are simple means (not considering values from earlier or later measurements). The dashed horizontal lines indicate the levels of non-physiologic concentrations [4, 6]. Note the use of a logarithmic scale on the y-axis. Due to the log scale, IL-6 values of zero are not displayed.

REFERENCE

1. Werion A, Belkhir L, Perrot M i sur. SARS-CoV-2 uzrokuje specifičnu disfunkciju proksimalnog tubula bubrega. Kidney Int 2020; 98: 1296–1307

2. Nadim MK, Forni LG, Mehta RL et al. Akutna ozljeda bubrega povezana s COVID-19: konsenzusno izvješće radne skupine 25. Inicijative za kvalitetu akutnih bolesti (ADQI). Nat Rev Nephrol 2020; 16: 747–764

3. Basile DP, Bonventre JV, Mehta R et al. Progresija nakon AKI: razumijevanje neprilagodljivih procesa popravka za predviđanje i identifikaciju tretmana. J Am Soc Nephrol 2016; 27: 687–697

4. Zewinger S, Rauen T, Rudnicki M et al. Dickkopf-3 (DKK3) u urinu identificira pacijente s kratkoročnim rizikom od gubitka eGFR-a. J Am Soc Nephrol 2018; 29: 2722-2733

5. Roscigno G, Quintavalle C, Biondi-Zoccai G i sur. Urinarni Dickkopf-3 i oštećenje bubrega povezano s kontrastom. J Am Coll Cardiol 2021; 77: 2667-2676

6. Bolesti bubrega: Radna skupina za poboljšanje globalnih ishoda CKD. KDIGO 2012 kliničke smjernice za procjenu i liječenje kronične bubrežne bolesti. Kidney Int Suppl 2013; 3: 1–150

7. Federico G, Meister M, Mathow D, et al. Tubularni Dickkopf-3 potiče razvoj atrofije i fibroze bubrega. JCI Insight 2016; 1: e84916

8. Zhou D, Fu H, Xiao L i sur. Signalizacija beta-katenina specifična za fibroblast diktira ishod AKI. J Am Soc Nephrol 2018; 29: 1257–1271 9. Lin SL, Li B, Rao S, et al. Makrofag Wnt7b je kritičan za popravak i regeneraciju bubrega. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107: 4194–4199 10. Zhou D, Li Y, Lin L, et al. Ablacija endogenog beta-katenina specifična za tubule pogoršava akutnu ozljedu bubrega kod miševa. Kidney Int 2012; 82: 537–547