Predviđanje potencijalnih aktivnih sastojaka i mehanizma djelovanja tradicionalnih kineskih medicinskih formulacija koje se koriste u borbi protiv starenja temeljeno na strukturnoj sličnosti

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pošta:audrey.hu@wecistanche.com

Qian Zhang, et al

Sažetak

Cilj:Predvidjeti potencijalaktivanSastojci(PAI) i mehanizam djelovanjatradicionalnikineskilijekformulacije koje se koriste za odgađanje starenja.

Metode: uključili smo korištenje kvantno-kemijskih izračuna i strojnog učenja za predviđanjeaktivanSastojcinekih kineskih biljnih lijekova koji se koriste za usporavanje starenja. Zatim je korišten pristup mrežne farmakologije kako bi se otkrilo kako ti PAIodgođenostarenje.

Rezultati:Dvanaest PAI saanti-starenjeotkriveni su učinci: androsteron, MHP, kortizon, propil metil trisulfid, retinol, retinal, kortizol, 11-cis-retinol (2R, 3R)-3-hidroksiprolin,4,5alfa-dihidrokortizon (2S){{ 9}}amonijak-6-ureidoheksanoat i 17alfa, 21-dihidroksi-5beta-pregnan-3,11,20-trion. Analize obogaćivanja pokazale su da su pretpostavljeni cilj spoja i cilj starenja značajno povezani s: regulacijom imunološkog sustava; signalni put inzulinskog receptora; regulacija mitotskog staničnog ciklusa; odgovor na razine hranjivih tvari; odgovor na oksidativni stres; oslobađanje citokroma c iz mitohondrija; učenje ili pamćenje; upalni odgovor.

Zaključci:Predložena je nova metoda za predviđanje PAI-aanti-starenjebiljne lijekove uključivanjem kvantno-kemijskih izračuna i strojnog učenja. Zatim je korišten mrežni farmakološki pristup kako bi se otkrilo kako ti PAI usporavaju starenje. Informacije dobivene našom studijom o PAI mogu pomoći u otkrivanjuanti-starenjedroge.

KLJUČNE RIJEČI: Izračuni kvantne kemije; Strojno učenje; Aktivni sastojci; Mehanizam; Starenje

Cistanche imaanti-starenjefunkcija

Uvod

Starenje se odnosi na postupno smanjenje funkcije organa. Obilježje starenja je progresivni gubitak fiziološkog integriteta što dovodi do povećanja rizika od smrtnosti. Propadanje izazvano starenjem glavni je čimbenik rizika za razvoj raka, šećerne bolesti i drugih bolesti povezanih s starenjem1 i veliko je opterećenje za društvo, obitelji i pojedince.2 Stoga je otkriće novogaktivanSastojciodgađanje starenja i sprječavanje bolesti povezanih sa starenjem važna je nezadovoljena potreba.

Prirodni proizvodi nude velike mogućnosti za otkrivanjeanti-starenjedroge. Zabilježeno je da mnogi spojevi i ekstrakti iz prirodnih proizvoda usporavaju starenje i produžuju život,3 poput polipeptida iz Fructus lycii (Lycium barbarum L.),4 i polisaharida iz plodova ginsenga (Solanum muricatum).5 U usporedbi sa zapadnom medicinom,tradicionalnikineskilijek(TCM) temelji se na višeciljnim mehanizmima i povezuje se s manje štetnih učinaka u pogledu odgađanja starenja.6 Studije su pokazale da formulacije TCM-a izazivaju svoje učinke na starenje jačanjem antioksidativnih učinaka, imunološke funkcije i neuroendokrine regulacije, kao i kao inhibiciju ozljede DNA unutar stanica.7e9 Međutim, bez obzira je lianti-starenjeučinak formulacija TCM-a je precizan mehanizam ili dio sinergističkog učinka nije poznat. Kliničke implikacije TKM-a uanti-starenjenisu poznati, aaktivanSastojciformulacija TCM mora se karakterizirati.6

IdentifikacijaaktivanSastojcilijekova obično uključuje korištenje životinjskih modela kao što su Drosophila melanogaster i Caenorhabditis elegans,3 testiranje stanične održivosti,10 strojno učenje i molekularno spajanje.11,12 Međutim, takve eksperimentalne metode su dugotrajne i skupe. Osim toga, na strojno učenje utječu problemi s prekomjernim opremanjem i negativni uzorci. Molekularno spajanje ne može uvijek pružiti točnu trodimenzionalnu (3D) strukturu proteinskih kristala.13

Mrežna farmakologija može se koristiti za identifikaciju cilja i predviđanje aktivnosti na sustavnoj osnovi.14 Ova strategija štedi vrijeme i pomaže u prevladavanju problema nedostatka točnih 3D struktura proteinskih kristala i negativnih uzoraka.13

Malo se studija usredotočilo na odnos između komponenti formulacija TCM-a i njihovih kemijskih struktura.6 Kvantna kemija jedna je od najuspješnijih primjena kvantne mehanike i može se koristiti za razumijevanje materijala od atomske do molekularne razine.15 Stoga, kvantna kemija izračuni, strojno učenje i mrežna farmakologija mogu se integrirati za proučavanje TCM formulacija.

U ovom radu, komponente i metaboliti nekolikoanti-starenjeTCM formulacije su prikupljene izTradicionalnokineskiLijekSystems Pharmacology Database (TCMSPD) i Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG). Također, nekianti-starenjelijekovi su prikupljeni iz Banke lijekova. Neka molekularna svojstva komponenti i metabolita TCM formulacija i lijekova protiv starenja izračunata su kvantnom kemijom. Zatim su ta molekularna svojstva korištena kao inputi za razvoj modela klasteriranja prema Wardovoj metodi. Komponente i metaboliti grupirani u jednu kategoriju s lijekovima protiv starenja odabrani su kao potencijalniaktivanSastojci(PAI). Na kraju, sveobuhvatna mrežna farmakološka metoda korištena je za razjašnjavanje mehanizma djelovanja ovih PAIanti-starenje. Cilj ove studije bio je korištenje nove metode za predviđanje PAI formulacija TCM-a i njihovog mehanizma djelovanja protiv starenja.

Cistancheimaanti-starenjefunkcija

Materijali i metode

Priprema podataka

Kompozitni spojevi i metaboliti svake formulacije TCM-a

Provjerili smo potencijalanti-starenjesastojci šest biljnih lijekova koji toniziraju Yang: cortex eucommiae (Eucommia ulmoides Oliv),16 komplanatnog sjemena astragala (Astragalus pritužbe R.Br.),17 ljudske posteljice (Hominis placenta),18 cistanches herba (Cistanche deserticoLa YC Ma/Cistanche tubulosa ( Schenk) Wight),19 cerci cornu pantotrichum (Cervus nipport Temminck/Cervus elaphus Linnaeus) 20 i cynomorii herba (Cynomorium songaricum Rupr.).21

Komponente i 2D strukture komponenti gore spomenutih biljnih lijekova potječu iz TCMSPD22, jedinstvene sistemske farmakološke platforme dizajnirane za kineske biljne lijekove. TheTradicionalnokineskiLijekBaza podataka (TCMD) 23 je temeljno-informacijska baza podataka koja se koristi za državnu upravu TKM.

Na kraju smo prikupili 119 komponenti u korteksu eucommiae, 41 komponentu u sjemenu astragali complanati, 10 komponenti u ljudskoj placenti, 75 komponenti u cistanches herba, 10 komponenti u cerci cornu pantotrichum i 3 komponente u cynomorii herba (dodatna datoteka 1).

Metaboliti i 2D strukture ovih šest biljnih lijekova preuzeti su iz KEGG-a (www.kegg.jp).24 Dobili smo metabolite ovih biljnih lijekova s ​​www.kegg.jp/kegg/reaction/. Ukupno je prikupljeno 29 metabolita u korteksu eucommiae, 11 metabolita u sjemenu komplanata astragala, 13 metabolita u ljudskoj placenti, 51 metabolita u cistanches herba i 22 metabolita u cerci cornu pantotrichum (dodatna datoteka 2).

Kemijske strukture i ciljevi lijekova protiv starenja

Pedeset lijekova prijavilo je da imaanti-starenjeučinci su zabilježeni.25e32 2D strukture ovih lijekova izvezene su iz baze podataka Banke lijekova v3.033 (www.drugbank.ca) (Supplementary File 3).

Složeni ciljevi svakoganti-starenjelijek (kemijska struktura tih lijekova bila je slična PAI) prikupljeni su iz baze podataka Banke lijekova. Među svim metama zadržane su samo one koje postoje u ljudskom tijelu. Tako je prikupljeno 69 meta (Dopunska datoteka 4).

Geni povezani sa starenjem

Human Aging Genomic Resources besplatna je baza podataka koja pruža informacije o biologiji i genetici starenja.34 U ovom su radu prikupljena 293 gena povezana sa starenjem iz HAGR-a (Supplementary File 5).

Interakcije proteina i proteina (PPI)

PPI podaci uvezeni su iz baze podataka hiPathDB (http://hiPathDB.kobic.re.kr).35 Ova baza podataka pruža informacije o biološkim reakcijama i signalnim putovima za izgradnju mreža molekularne interakcijeanti-starenjeTCM formulacije.

Cistanche imaanti-starenjefunkcija

PPAI predviđanje

Molekularni deskriptori

Računalni opis molekula neophodan je za in silico predviđanje, koje se često koristi za opisivanje strukturnih karakteristika molekula na kvantitativni način.36 U ovoj studiji izračunato je 209 molekularnih deskriptora37e39: 1 svojstvo molekularne polarizacije; 42 topološka svojstva; 11 geometrijska svojstva; 147 fragmenata svojstva djelotvornosti grupa; 8 svojstva elemenata u tragovima (Dopunska datoteka 6).

Izračun molekularne polarizabilnosti, topoloških svojstava i geometrijskih svojstava proveden je pomoću ChemAxona (https://www.chemaxon.com/). Ostala svojstva izračunata su pomoću Power MV v0.61 (www. niss.org/PowerMV).

Klaster analize

Koristili smo Wardovu metodu za analizu hijerarhijskog klasteriranja. Ovaj pristup koristi analizu varijance. Kriterij za odabir para klastera za spajanje u svakom koraku temelji se na optimalnoj vrijednosti funkcije cilja. Wardovom metodom može se maksimalno smanjiti zbroj kvadrata pogreške.40

Predviđanje PAI ciljeva

Molekularni deskriptori i analize klastera korišteni su za pregled formulacija TCM-a koje su slične lijekovima. Komponente i metaboliti grupirani u jednu kategoriju saanti-starenjelijekovi su odabrani kao PAI. Također, terapeutski ciljevi lijekova protiv starenja smatrani su ciljevima PAI biljnih lijekova.

Metoda mrežne farmakologije za otkrivanje mehanizma djelovanja PAI na usporavanje starenja

Gramatski sustavi TCM-a ilustriraju molekularni mehanizam djelovanja biljnih lijekova i mogu se prikazati pomoću GZ (V, F, P, S).41 U ovoj studiji, mehanizam djelovanja aktivnih komponenti uanti-starenjebiljni lijekovi objašnjeni su gramatičkim sustavima TCM-a.

V je sadržavao razne vrste čvorova (PAI, mete, bolest i srodne gene, spojeve). F je sadržavao različite vrste odnosa čvorova (npr. interakcija, aktivacija). P je pravilo zaključivanja između ciljeva PAI-a u TCM biljkama i proteina povezanih sa starenjem. Sve mreže su generirane korištenjem Cytoscape v3.2.142, koji je korišten za ilustraciju mehanizma djelovanja TCM formulacija.

Rezultati

Klaster analize

Rezultati klaster analize prikazani su na slici 1. U razmatranje je uzeto osam skupina. Grupa 1 sadržavala je kolin i propil metil trisulfid. Skupina 2 sastojala se od metformina i (2S)-2-amonijaka-6-ureidoheksanoata. Grupa 3 sadržavala je b-karoten, retinol, retinal i 11-cis-retinol. Skupina 4 sadržavala je lipoičnu kiselinu i (2R, 3R)-3- hidroksiprolin. Skupina 5 sadržavala je levodopu i MHP. Skupinu 6 činili su DHEA (dehidroepiandrosteron) i androsteron. Grupa 7 sadržavala je prednizon kortizon, 17alfa, 21-dihidroksi-5beta-pregnan-3,11,20-trion i 4,5alfa-dihidrokortizon. Skupinu 8 činili su hidrokortizon, prednizolon i kortizol (Tablica 1).

Dakle, na temelju sličnosti kemijskih struktura izmeđuanti-starenjelijekova te komponenti i metabolita biljnih lijekova, otkrili smo 12 PAI (retinol, retinal, kortizol, MHP, androsteron, kortizon, propil metil trisulfid (2S)-2-amonijak-6-ureidoheksanoat (2R,3R) -3-hidroksiprolin, 4,5alfa-dihidrokortizon, 11-cis retinol i 17alfa,21-dihidroksi-5beta-pregnan-3,11,20- triolein četiri biljke (eucommiae cortex, cistanches herba, ljudska placenta, cynomorii herba).

Slika 1. Klaster analize između spojevatradicionalnikineskilijekovii lijekovi na temelju strukturne sličnosti. Napomena: Izrazi "mol007647", "mol009052", "mol009019", "mol009018", "1170" i "4097" odnose se na propil metil trisulfid (2S)-2-amonijak{{ 8}}ureidoheksanoat (2R, 3R)-3-hidroksiprolin, MHP, androsteron, odnosno kortizon.

Navodni ciljevi za PAI

Na temelju predviđanja cilja, odgovarajućih 69 ciljeva ovih sličnih lijekova kao navodnih ciljeva PAI prikazano je u Dodatnoj datoteci 4.

Mehanizam djelovanja PAI u borbi protiv starenja

Konstrukcija PAIeputative cilja na gene povezane sa starenjem - drugu ljudsku PPI mrežu

PAIeputative cilja na gene povezane sa starenjem, konstruirana je druga ljudska PPI mreža (slika 2). Mreža se sastojala od 518 čvorova (12 PAI-ova, 16 pretpostavljenih ciljeva/poznatih ciljeva starenja, starenje, 123 poznata cilja starenja/gena povezanih sa starenjem, 366 drugih ljudskih proteina) i 2377 rubova.Obogaćivanjeanalize su pokazale da su pretpostavljeni cilj spoja i cilj starenja značajno povezani s: regulacijom imunološkog sustava; signalni put inzulinskog receptora; regulacija mitotskog staničnog ciklusa; odgovor na razine hranjivih tvari; odgovor na oksidativni stres; oslobađanje citokroma c iz mitohondrija; učenje ili pamćenje; in- upalni odgovor (Tablica 2).

Analize (2R, 3R)-3-hidroksiprolinskog navodnog spoja koji cilja ciljanu podmrežu

Temeljite analize cijele mreže bile su teške zbog njezine složenosti. Stoga smo analizirali odnos između ciljeva PAI-a i proteina povezanih s bolešću izdvajanjem podmreže. Posljedično, korištena je (2R, 3R)-3-hidroksiprolin pretpostavljena ciljana podmreža spoja da se pojasni kako (2R, 3R)-3-hidroksiprolin djeluje na starenje. U ovoj podmreži bilo je 8 čvorova i 15 rubova (slika 3).

Rasprava

Tablica 1 pokazuje da je kemijska struktura spojeva u svakoj skupini bila slična. Na primjer, u skupini 7, prednizon, kortizon, 17a,21-dihidroksi-5b-pregnan-3,11,20- trion i 4,5a-dihidrokortizon imaju hidroksil skupine, karbonilne skupine i identičan broj prstenova. PAI koje smo predvidjeli, kao što je androsteron, imaju anti-anksiozne učinke i učinke na poboljšanje kognitivnih sposobnosti, koji se smanjuju s godinama.43 Kortizon je jedna od komponenti ljudske placente za koju se navodi da produljuje život.44,45 Vitamin A je skupina nezasićenih hranjivih organskih spojeva koja uključuje retinol, retinal, retinoičnu kiselinu, koji mogu spriječiti oštećenje pamćenja povezano sa starenjem.46,47 Stoga smo zaključili da androsteron, kortizon, retinol i retinal mogu biti PAI uanti-starenjebilje, zaključak koji je u skladu s rezultatima klasteriranja.

Starenje je povezano s promjenama u broju i funkciji urođenih imunoloških stanica. Starenje smanjuje sposobnost receptora urođenih imunoloških stanica da odgovore na bakterijske i virusne patogene.48 Redoks neravnoteža izazvana oksidativnim stresom utječe na starenje i neurodegenerativne bolesti povezane sa starenjem.49,50 Povećan oksidativni stres može dovesti do starenja.51 Biološki odgovor na oksidativni stres, nedostatke u učenju21 i pozitivnu regulaciju imunološkog sustava19 korištenjem genske ontologije (tablica 2) bila je u skladu s literaturom, a koja je povezana sa starenjem.

Multivitaminski transporter ovisan o natriju (Q9Y289) može transportirati pantotenat, biotin i lipoat u prisutnosti natrija (slika 3). Biotin (AB171548) je u vodi topiv vitamin B-kompleksa (B7, B8 ili H) i bitan kofaktor za nekoliko reakcija karboksilacije. Nedostatak biotina ima štetne učinke na staničnu i humoralnu imunološku funkciju.52 A4 (P05067) je mali transmembranski lipoprotein koji može pomoći u ograničavanju visoke razine replikacije virusa.53 Također, sposobnost kontrole replikacije virusa usko je povezana sa starenjem.54 Stoga , zaključujemo da (2R, 3R)-3-hidroksiprolin može djelovati kao multivitaminski transporter ovisan o natriju za kontrolu replikacije virusa aktiviranjem amiloidnih prekursora proteina za odgodu starenja.

Slika 3 Mreža puta (2R, 3R)-3-hidroksiprolina do terapijskog cilja P05067. Napomena: narančasta, plava, žuta, siva, ružičasta i crvena točkasta strelica i puna linija T predstavljaju komponente eucommiae korteksa, pretpostavljenog cilj, spoj, biološki proces, cilj starenja, starenje, aktivacija i inhibicija.

Zaključak

Predložena je nova metoda za predviđanje PAI-aanti-starenjebiljne lijekove uključivanjem kvantnokemijskih izračuna i strojnog učenja. Zatim je korišten pristup mrežne farmakologije da se otkrije kako ti PAI usporavaju starenje. Takva metoda in silico mogla bi pomoći u otkrivanju i razvojuanti-starenjedroge. Podaci dobiveni našom studijom o PAI mogu pomoći u otkrivanju lijekova protiv starenja.

Financiranje

Ovaj rad podupire Zaklada za prirodne znanosti Kine (81373985).

Sukob interesa

Izjavljujemo da nema suprotstavljenih interesa.

Od: ' Predviđanje potencijala temeljeno na strukturnoj sličnostiaktivanSastojcii mehanizam djelovanjatradicionalnikineskilijekformulacije koje se koriste zaprotiv starenjapoQian Zhang, et al

---časopis zaTradicionalnokineskiMedicinske znanosti (2018) 5, 177e184