Poticanje pamćenja: pregled intervencija korištenjem ponavljajuće transkranijalne magnetske stimulacije za poboljšanje ili vraćanje sposobnosti pamćenja, 1. dio

Sažetak: Sustavi ljudskog pamćenja su nesavršeni uređaji za snimanje na koje utječu dob i bolesti, no nedavna otkrića sugeriraju da se funkcionalnost tih sustava može mijenjati intervencijama koje koriste neinvazivnu stimulaciju mozga kao što je ponavljajuća transkranijalna magnetska stimulacija (rTMS).

Kontinuiranim razvojem suvremene medicinske tehnologije, magnetska stimulacija lubanje postala je popularna metoda liječenja, posebice u poboljšanju pamćenja pacijenata. Kranijalna magnetska stimulacija je neinvazivna terapija koja stimulira aktivnost moždanih neurona primjenom slabe struje ispod moždane kore, čime se poboljšava povezanost i komunikacija između neurona. Ova metoda liječenja ne samo da je učinkovita, već nema nuspojava i boli, pa je sve više ljudi pozdravlja.

Neka nedavna istraživanja pokazala su da je magnetska stimulacija lubanje vrlo učinkovita u poboljšanju pamćenja. Medicinski stručnjaci otkrili su da je tretman magnetskom stimulacijom lubanje značajno poboljšao pamćenje pokusnih subjekata. Ova metoda liječenja posebno je učinkovita za pacijente s amnezijom, Alzheimerovom bolešću i drugim bolestima, a može pomoći i onima koji su pod stresom i preopterećenim poslom da se oslobode mentalnog umora i emocionalnog stresa jačanjem aktivnosti moždanih neurona.

Osim za poboljšanje pamćenja, magnetska stimulacija lubanje može se koristiti i za liječenje drugih neuroloških bolesti, kao što su depresija, anksioznost, Alzheimerova bolest itd. Iako ovu metodu liječenja tek treba dodatno istraživati ​​i prakticirati, sve više i više ljudi počelo je prihvaćati kranijalnu stimulaciju. magnetsku stimulaciju kao metodu liječenja i postigli dobre rezultate.

Općenito, magnetska stimulacija lubanje, kao metoda liječenja u nastajanju, ima vrlo važnu ulogu u poboljšanju pamćenja i liječenju neuroloških bolesti. Trebali bismo aktivno učiti o ovoj metodi liječenja kako bismo bolje iskazali njezinu učinkovitost. Istodobno, trebali bismo poštovati savjete liječnika i primiti tretman kranijalne magnetske stimulacije u stručnim medicinskim ustanovama, u nadi da ćemo time donijeti bolje zdravstvene učinke sebi i onima oko nas. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje. Cistanche može značajno poboljšati pamćenje jer je Cistanche tradicionalni kineski ljekoviti materijal s brojnim jedinstvenim učincima, a jedno od njih je poboljšanje pamćenja. Djelotvornost Cistanche dolazi od različitih aktivnih sastojaka koje sadrži, uključujući taninsku kiselinu, polisaharide, flavonoidne glikozide itd. Ovi sastojci mogu promicati zdravlje mozga na različite načine.

Pritisnite Know Short-term Memory kako poboljšati

Translacijski potencijal ovih rTMS intervencija je jasan: problemi s pamćenjem najčešća su kognitivna tegoba povezana sa zdravim starenjem, dok su patološka stanja poput Alzheimerove bolesti često povezana s teškim poremećajima pamćenja.

Terapije za poboljšanje pamćenja ili liječenje gubitka pamćenja mogle bi povećati neovisnost, a istovremeno smanjiti troškove za sustave javnog zdravstva. Unatoč ovom obećanju, nekoliko važnih čimbenika ograničava mogućnost generalizacije i translacijski potencijal rTMS intervencija za pamćenje. Heterogenost dizajna protokola, rTMS parametara i mjerenja ishoda predstavljaju značajne izazove za tumačenje i ponovljivost.

Međutim, nedavni napredak u kognitivnoj neuroznanosti, uključujući pristupe rTMS-u i nedavna saznanja o funkcionalnim moždanim mrežama, može ponuditi metodološke alate potrebne za dizajniranje novih intervencijskih studija s poboljšanom eksperimentalnom strogošću, poboljšanom ponovljivošću i većom vjerojatnošću uspješnog prijenosa u klinička okruženja.

U ovom pregledu prvo raspravljamo o trenutačnom stanju literature o modulaciji pamćenja s rTMS-om, zatim nudimo komentar o razvoju inkognitivne neuroznanosti koji je relevantan za intervencije rTMS-a, i na kraju završavamo nudeći nekoliko preporuka za dizajn budućih istraživanja koja koriste rTMS za modulaciju ljudskih performanse memorije.

Ključne riječi: TMS; rTMS; memorija; hipokampus; moždane mreže; neinvazivna stimulacija mozga; blago kognitivno oštećenje; Alzheimerova bolest.

1. Uvod

Sustavi ljudskog pamćenja smatraju se nesavršenim uređajima za snimanje, a na izvedbu tih sustava negativno utječu starost i bolesti.

Gubitak pamćenja najčešći je kognitivni problem kod starijih osoba, dok klinički značajni nedostaci pamćenja preuveličavaju trendove vezane uz dob i često se mogu pripisati neurodegenerativnim bolestima. Najčešći oblik patološkog pada pamćenja je demencija uzrokovana Alzheimerovom bolešću (AD) [1]. Nažalost, trenutačne farmakološke intervencije za oštećenje pamćenja povezano s AD-om, poput inhibitora kolinesteraze, nude ograničenu korist za gubitak pamćenja [2,3]; to vrijedi i za druge intervencije za AD kao što su promjene načina života [4-6].

Nedostatak učinkovitih tretmana za gubitak pamćenja, povezan s AD-om ili ne, ostavlja značajnu potrebu nezadovoljenom: gubitak pamćenja ima negativne posljedice za neovisnost, autonomiju i identitet. Učinkoviti tretmani za gubitak pamćenja mogli bi očuvati te sposobnosti [7-9].

Srećom, nedavna otkrića pokazuju da ciljana neinvazivna stimulacija mozga (NBS) može ponuditi značajne mogućnosti liječenja [10]. Konkretno, zabilježeno je da transkranijalna magnetska stimulacija (TMS), oblik NBS-a, poboljšava pamćenje kod zdravih mlađih odraslih osoba, zdravih starijih osoba i osoba s AD-om [11-14].

TMS stoga može obećavati kao potencijalno simptomatsko liječenje gubitka pamćenja. Ipak, pregled trenutne literature otkriva znatnu varijabilnost u metodama, mjerama ishoda i populacijama. U skladu s metodološkom varijabilnošću, nalazi iz intervencija koje koriste ponavljajući TMS (rTMS) za poboljšanje pamćenja nisu bili dosljedni.

Kako bismo to riješili, naš pregled nastoji sažeti rezultate nedavnih studija rTMS-a na pacijentima na ADkontinuumu, raspraviti potencijalne izvore heterogenosti i dati prijedloge o tome kako bi polje moglo poboljšati strogost i ponovljivost u budućem radu.

2. Pregled prethodnog rada

2.1. Organizacija smotre

Izveli smo narativni pregled na temelju pretraživanja često korištenih baza podataka za indeksiranje znanstvenih radova (PubMed, Google Scholar). Nakon primarne identifikacije literature, provedena su pretraživanja citata unaprijed i unatrag za studije u ovom izvorno identificiranom tijelu.

Primijetili smo da su istraživanja koja testiraju TMS kao alat za poboljšanje pamćenja ili tretman gubitka pamćenja uvelike varirala u svojim pristupima. Priznajući ovu heterogenost, identificirali smo dvije ključne neovisne varijable koje su korištene za organiziranje našeg pregleda: prvo mjesto stimulacije, a zatim ciljna populacija.

Kao i kod neovisnih varijabli, primijetili smo da se mjere ishoda mogu na sličan način podijeliti na promjene u kognitivnim sposobnostima (pamćenje, izvršne funkcije, itd.) i promjene u moždanim varijablama (struktura i/ili funkcija).

Za sažetak rTMS studija organiziranih i označenih prema ovim atributima, pogledajte tablicu 1. Što se tiče mjesta stimulacije, istraživači su najčešće odabirali rTMS ciljeve unutar frontalnih ili parijetalnih asocijacijskih područja. Važno je da su te regije smještene neposredno ispod lubanje i stoga unutar ograničenog raspona tipičnih TMS sustava (~2-3 cm ispod tjemena) [15].

Unutar frontalnog režnja mozga, studije su često ciljale na dorzolateralni prefrontalni korteks (dlPFC). Ova popularnost dlPFC-a kao mete stimulacije može se pripisati njegovim poznatim doprinosima mnogim kognitivnim procesima, uključujući radnu memoriju [16-19]. dlPFC je, naravno, također uobičajena meta rTMS za kliničko liječenje psihijatrijskih poremećaja kao što je velika depresija [20].

Šire gledano, dlPFC se općenito priznaje kao regija mozga koja je i izvediva i sigurna za rTMS [21]. Manje uobičajena alternativa za rTMS bio je parijetalni režanj, a unutar njega su studije rTMS-a najčešće ciljale posterolateralni parijetalni korteks ili kutni girus (AG) [13,22].

U studijama o rTMS-u i pamćenju, AG je često bio na meti zbog svoje povezanosti, i strukturne i funkcionalne, s regijama medijalnog temporalnog režnja koje podupiru procese deklarativnog/relacijskog pamćenja.

Nadalje, smatra se da je AG dio intrinzične moždane mreže velikih razmjera, mreže zadanog načina (DMN) koja je uključena u normalnu funkciju pamćenja [23-27]. Dodatno, AD posebno utječe na DMN [25,28,29], zbog čega je modulacija DMN pomoću rTMS potencijalno intrigantna terapija. Za informacije o TMS mehanizmima, pogledajte okvir 1.

Što se tiče ciljanih populacija, iako su se mnoge studije o učincima rTMS-a na pamćenje usredotočile na zdrave mlađe i zdrave starije osobe, postoji sve veći broj studija koje istražuju potencijal rTMS-a za liječenje gubitka pamćenja unutar kliničkih populacija (npr. [30-32]).

Studije koje su koristile rTMS također su regrutirale osobe s kliničkim stanjima koja često prethode AD-u, uključujući (amnestičko ili neamnestičko) blago kognitivno oštećenje (aMCI/MCI) [33-35].

U našem pregledu objavljenog rada, rTMS intervencije za pamćenje najčešće su uključivale stimulaciju frontalnog režnja usmjerene na zdrave pojedince, pa počinjemo sažimanjem nalaza tih studija.

2.2. rTMS mjesta frontalnog režnja

2.2.1. rTMS dlPFC-a: Zdravi mladi i zdravi stari

U trenutnoj literaturi, dlPFC je stimuliran raznim rTMS parametrima, a neka izvješća sugeriraju da lijevi i desni dlPFC mogu različito reagirati na rTMS.

U studijama usmjerenim na dlPFC kod zdravih odraslih osoba koje su razmatrane u ovom pregledu, lijeva je hemisfera bila češće ciljana. rTMS lijevog dlPFC-a proizveo je umjereno dosljedne učinke na funkcionalnu povezanost u stanju mirovanja (RSFC), ali manje dosljedne kognitivne ishode.

Što se tiče kognitivnih promjena povezanih s lijevim dlPFC rTMS, osam od dvanaest ovdje pregledanih studija izvijestilo je o značajnim kognitivnim poboljšanjima povezanim s visokofrekventnom stimulacijom [14,34,35,38,39,41,42,44–46,71,72]. Međutim, kao primjer heterogenosti ishoda u ovoj domeni, jedna studija koja je koristila niskofrekventni rTMS izvijestila je o akutnom kognitivnom oštećenju [43].

Heterogenost u rTMS metodama i ishodima može se uočiti čak i u ograničenoj domeni rTMS lijevog dlPFC zdravih odraslih osoba. U jednoj studiji, Chung i kolege primijenili su intermitentnu theta-burst stimulaciju (iTBS) rTMS ciljajući lijevi dlPFC [41]. rTMS na 50%, 75% i 100% motoričkog praga (MT) bio je povezan s različitim rezultatima za svaki intenzitet.

Njihovo istraživanje promatralo je odgovor sličan krivulji u obliku obrnutog slova U, s neznačajnim rezultatima od 50%, kognitivnim poboljšanjem od 75% i srednjim poboljšanjem od 100%.

U sličnoj studiji, Davis i kolege primijenili su 5 Hz rTMS na 120% MT na lijevi dlPFC, ali nisu primijetili značajne promjene u kognitivnim sposobnostima [42]. Zajedno, ove studije sugeriraju da veći intenzitet rTMS stimulacije ne odgovara striktno poboljšanim ishodima i da mogu postojati interakcije intenziteta i učestalosti stimulacije na ishode.

U dvije gore opisane studije [41,42], rTMS je bio povezan s promjenama u RSFCor EEG varijablama. Nadalje, Davis i kolege primijetili su da su RSFC promjene povezane s boljom kognitivnom izvedbom, uključujući povećanu sličnost u obrascima aktivacije mozga tijekom kodiranja i dohvaćanja tijekom zadatka pamćenja [42,44].

Intrigantno, prethodne rTMS studije usmjerene na dlPFC također sugeriraju da stanje mozga tijekom rTMS može utjecati na odgovor mozga i povezane kognitivne učinke. To jest, isti TMS protokol može dati različite učinke kada se primjenjuje tijekom izvođenja zadatka ili u mirovanju.

U jednoj studiji, Bakulin i kolege primijenili su rTMS na lijevi dlPFC tijekom različitih faza modificiranog Sternbergovog zadatka i uočili razlike u performansama n-leđa povezane s fazom stimulacije [39].

Konkretno, autori su otkrili da kada je rTMS primijenjen u odsutnosti modificiranog zadatka, 10 Hz rTMS na lijevom dlPFC-u je povezano sa značajno povećanim rezultatima na n-back zadatku.

Nasuprot tome, kada je rTMS primijenjen tijekom bilo koje faze modificiranog zadatka, nije primijećena značajna korist. Drugi su autori nagađali da rTMS tijekom zadatka može invertirati odgovore navodno povezane s visokofrekventnim i niskofrekventnim rTMS-om [62,73,74].

Iako postoje neki dokazi o razlikama u učinkovitosti između rTMS-a tijekom zadatka i odmora, bit će potrebna daljnja studija kako bi se temeljito procijenilo jesu li učinci uistinu obrnuti i je li ista inverzija prisutna za druge ciljeve stimulacije.

2.2.2. rTMS dlPFC: MCI i AD

Iako su AD i MCI (osobito aMCI) često povezani s kliničkim nedostatkom pamćenja, rTMS studije u ovim populacijama često su procjenjivale opće kognitivne ishode, a ne ishode specifične za pamćenje.

Ipak, studije rTMS-a kod osoba s MCI i AD dale su relativno dosljedne rezultate. Velik dio ove dosljednosti može proizaći iz veće homogenosti rTMS parametara odabranih za studije ovih populacija u odnosu na studije zdravih pojedinaca. Na primjer, u našem pregledu ove literature, visokofrekventni rTMS često se koristio u studijama pacijenata s MCI/AD.

U nekoliko studija koje su primijenile visokofrekventni rTMS na lijevom dlPFC-u, stimulacija je bila povezana s poboljšanim rezultatima na jednoj ili više uobičajenih kognitivnih procjena, uključujući MoCA, MMSE i/ili ADAS-Cog [14,34,36,45]. U manjem broju studija također su zabilježena značajna poboljšanja u procjenama sposobnosti pamćenja specifičnih za domenu kao što su asocijativna memorija i relacijska memorija [38,45,74,81].

Značajno je da su sve studije usmjerene na dlPFC kod osoba s kliničkim oštećenjem primijetile kognitivno poboljšanje u barem jednoj domeni.

Konkretno, poboljšanja u AVLT-u, uparenom pridruženom učenju, MMSE-u, ADAS-cogu, Rivermeadovom bihevioralnom testu pamćenja, sekvenciranju slova i brojeva, pamćenju asocijacija, prepoznavanju, logičkom pamćenju, MoCA i povezivanju riječi/slike uočena su nakon deset ili više sesija rTMS-a za kognitivno osobe s oštećenjem [11,14,34–36,38,45]. U drugoj studiji, Rutherford i kolege regrutirali su pacijente s AD-om i primijenili 20 Hz rTMS na 100% RMT na bilateralni dlPFC (serijski, jedna po hemisfera) kroz 13 sesija [ 11].

Posebno treba napomenuti da je longitudinalno praćenje sudionika pokazalo da su značajno smanjile stope pada u usporedbi sa sudionicima koji su nasumično raspoređeni u kontrolno stanje.

Replikacija ovog obećavajućeg otkrića bila bi važan korak prema generalizaciji kliničkog liječenja. Konačno, također je objavljeno da je niskofrekventni rTMS desnog dlPFC povezan s kognitivnim poboljšanjem [33,82-84].

Ovo otkriće može biti zanimljivo u kontekstu i zdravog i patološkog starenja, budući da postoje neki dokazi da desni dlPFC pokazuje hiperaktivnost povezanu sa smanjenom kognitivnom izvedbom [85,86].

2.2.3. rTMS drugih područja frontalnog režnja

Iako je dlPFC najčešća meta za rTMS u frontalnom režnju, nekoliko drugih mjesta u frontalnim regijama također je ciljano. Među tim mjestima su precentralgirus, srednji frontalni girus i desni medijalni frontopolarni korteks.

Jung i kolege istraživali su učinke 1 Hz rTMS-a na lijevi i desni precentralni girus, dva dodatna neasocijacijska područja [49]. Uočili su smanjenu povezanost između DMN-a i desne motoričke mreže, otočne mreže i vizualne mreže koja se može pripisati rTMS-u.

Uz to, rTMS tijekom angažmana na zadatku rezultirao je smanjenom povezanosti između DMN-a i dorzalne mreže pažnje i povećanom povezanosti između DMN-a i frontoparijetalne mreže.

Što se tiče desnog medijalnog frontopolarnog korteksa kao cilja, jedna je studija istraživala učinke jednokratne sesije 20 Hz ili 1 Hz rTMS [50].

U ovom slučaju, autori su izvijestili o RSFC promjenama povezanim s poboljšanom kognicijom za skupinu stimulacije od 20 Hz i promjenama povezanim sa slabijom kognicijom nakon rTMS od 1 Hz u skupini stimulacije s niskom frekvencijom. rTMS srednjeg frontalnog girusa (MFG) također su istražili Wang i kolege [48]. Ova grupa je primijenila 10 Hz rTMS na lijevi ili desni srednji frontalgirus cilj dva uzastopna dana.

Dok su poboljšanja u relacijskom pamćenju ovisnom o hipokampusu pronađena nakon stimulacije ciljne desne hemisfere, takve promjene nisu bile prisutne nakon rTMS-a na lijevoj strani.

Različiti učinci rTMS-a primijenjenog na lijevi i desni MFG mogli bi se pripisati lateralnosti, ali replikacija bi bila važan korak koji bi pomogao tumačenju ovih nalaza.

Zanimljivo je da je druga studija rTMS-a primijenjena na MFG koristila RSFC za određivanje cilja anrTMS-a. Lynch i kolege primijenili su pristup koji se temelji na povezivanju kako bi identificirali neovisne ciljeve za svakog subjekta unutar desnog MFG-a na temelju unutarmrežnog RSFC-a [47]. Autori su primijenili jednu sesiju cTBS rTMS-a na desni MFG i uočili smanjene performanse radne memorije povezane s stimulacija.

2.3. rTMS mjesta parijetalnog režnja

2.3.1. rTMS of AG: Zdravi mladi i zdravi stari

Izvan frontalnog režnja, veliki dio asocijacijskog korteksa dostupnog tipičnim TMS pristupima nalazi se u bočnim dijelovima parijetalnog režnja. U kontekstu TMS studija povezanih s pamćenjem, najčešće su ciljane lokacije u donjem parijetalnom režnju.

To je vjerojatno zbog povezanosti s izvedbom zadataka pamćenja na temelju neuropsiholoških i neuroimaging studija [87-90]. Konkretno, lijevi AG bio je popularan izbor za TMS modulaciju memorijske funkcije. rTMS AG pokazao se plodonosnim za istraživače pamćenja, što je najjasnije ilustrirano radom Vossa i kolega [12,22,54,61].

Angularni girus je kortikalno područje unutar učinkovitog raspona rTMS-a koje pokazuje snažan RSFC s hipokampusom. Ciljanjem aDMN komponente funkcionalno povezane s hipokampusom, mnogi su istraživači primijenili rTMS za mjerenje učinaka rTMS-a na funkciju pamćenja ovisnu o hipokampusu. Konkretno, Voss i kolege često su demonstrirali uspjeh u modulaciji performansi pamćenja, moždane aktivnosti ili oboje koristeći paradigmu koja uključuje 20 Hz rTMS da ostavi AG na 100% RMT [12,13,52-55,58,60].

Jedini značajan izvor heterogenosti unutar studija koje su koristile ovu paradigmu bio je broj sesija rTMS-a. Većina studija rTMS-a od 20 Hz od Vossa i njegovih kolega koje su ciljale lijevu AG koristilo je pet sesija rTMS-a [12,13,54–56,58].

Možda nije iznenađujuće, rTMS studije koje su koristile pet rTMS sesija sa sličnim parametrima često su uočavale slične ishode. Ove studije su izvijestile o poboljšanju i mjerenja memorije i RSFC-a. Točnije, RSFC promjene povezane s poboljšanom kognicijom opažene su u DMN-u. Oni su se sastojali od ojačanog RSFC-a između lijevog AG i lijevog hipokampusa.

Uz ove primarne nalaze, također je objavljeno da rTMS potiče hipokampalni RSFC s DMN komponentama izvan AG [12]. U skladu s mehaničkim objašnjenjem za rTMS učinke na pamćenje, ove promjene u RSFC-u također su bile popraćene značajnim kognitivnim promjenama [12,13,54-56,58].

Gore navedena poboljšanja u performansama relacijske memorije nakon rTMS-a bila su značajno veća u usporedbi sa sudionicima u placebo-sham uvjetima. Slična povećanja kognitivnih performansi i promjena u RSFC-u također su primijećeni pod nekoliko rTMS protokola koji potječu iz iste skupine [55,91,92].

Doziranje, operacionalizirano kao nekoliko sesija stimulacije, može biti ključni čimbenik u određivanju učinkovitosti AG rTMS kao terapije za poboljšanje pamćenja. Nekoliko je studija mijenjalo doziranje rTMS-a kako bi istražilo ovaj odnos. U jednoj studiji, Freedberg i kolege primijetili su da su tri, četiri ili pet sesija rTMS-a lijevom AG rezultirale sličnim RSFC promjenama, ali ti autori nisu procijenili promjene u pamćenju [60].

U studiji sa sličnim dizajnom, ali nedosljednim nalazima, Hendrikse i kolege izvijestili su da su pronašli nemalo značajnu kognitivnu korist nakon četiri rTMS sesije [52]. Kako bi istražili potencijalni minimalni prag, Freedberg i suradnici proveli su studiju utvrđivanja doze.

Ti su autori izvijestili da je najmanje 5 rTMS sesija bilo potrebno za pouzdanu, statistički značajnu promjenu u hipokampalnom-AG RSFC [51]. Dok ove studije pokazuju da bi minimalni broj sesija rTMS-a mogao biti neophodan za postizanje pouzdanih učinaka, Hermiller i kolege također su izvijestili da je jedna sesija cTBS-a rTMS bila primjerena za izazivanje usporedivih promjena u RSFC-u [53].

Dok studije o 20 Hz rTMS sugeriraju da bi za generiranje pouzdanih RSFC promjena moglo biti potrebno tri do pet sesija, intrigantna je nedavna cTBS studija koja navodno zahtijeva samo jednu sesiju.

Čini se mogućim da različite frekvencije stimulacije ili različiti skupovi parametara stimulacije mogu zahtijevati jedinstveni broj minimalnih rTMS sesija da bi se uočile značajne promjene. Zajamčena su buduća istraživanja koja će istražiti ovu mogućnost.

Right AG je također bio meta rTMS-a. U jednoj studiji, Tambini i kolege primijenili su cTBS rTMS na desni AG [61]. Nakon toga, primijećeno je značajno kognitivno poboljšanje u kombinaciji s RSFC promjenama.

Nažalost, ovo je bila jedina studija koja je ciljala pravu AG, a dodatno istraživanje pravog AG rTMS kod zdravih osoba je opravdano.

For more information:1950477648nn@gmail.com