Terapija matičnim stanicama za Alzheimerovu bolest: pregled eksperimentalnih modela i stvarnosti, 2. dio

2.1.3|hUCB-MSCS

Korisna svojstva hUCB-MSC uključuju neinvazivno skupljanje, hipoimunogenost, superiorni tropizam, visoke potencijale diferencijacije i parakrinu aktivnost.37,38 Stoga se hUCB-MSC pojavljuju kao alternativni izvor za terapiju posredovanu alogenim MSC-ima.

Niska imunogenost odnosi se na tvar koja uzrokuje slab ili nikakav imunološki odgovor u ljudskom tijelu. Tvari niske imunogenosti često se koriste u proizvodnji proizvoda kao što su medicinski uređaji i lijekovi. U ljudskom imunološkom sustavu, memorijske stanice su posebna vrsta stanica koje mogu očuvati brz i učinkovit imunološki odgovor na vanjsku tvar tako da može brže i učinkovitije odgovoriti na nju kada se tvar ponovno susretne u budućnosti. Mnogi ljudi vjeruju da tvari niske imunogenosti mogu imati negativne učinke na tjelesne memorijske stanice, ali zapravo ne postoji izravna veza između niske imunogenosti i pamćenja.

Iako niskoimunogene tvari same po sebi ne utječu izravno na pamćenje, mogu utjecati na imunološki odgovor na određene lijekove. Na primjer, medicinski uređaji ili lijekovi proizvedeni korištenjem niskoimunogenih tvari mogu smanjiti nelagodu pacijenata i imunološke odgovore tijekom liječenja, čime se poboljšava iskustvo i učinkovitost liječenja pacijenata.

Niskoimunogene tvari naširoko se koriste u medicini. Većina biorazgradive plastike, implantabilni uređaji i mnogi često korišteni lijekovi izrađeni su od niskoimunogenih tvari. Ovi proizvodi ne samo da se mogu bolje prilagoditi ljudskom tijelu i smanjiti stimulaciju imunološkog sustava, već također mogu učinkovito liječiti bolesti i poboljšati kvalitetu ljudskog života. Stoga su niskoimunogene tvari jedno od važnih dostignuća suvremene medicine i znanosti o životu. Naširoko se koriste u medicini i zdravstvu i dali su veliki doprinos ljudskom zdravlju.

Ukratko, ne postoji izravna veza između niske imunogenosti i pamćenja. U područjima medicine i znanosti o životu naširoko se koriste tvari niske imunogenosti koje mogu učinkovito liječiti bolesti i poboljšati iskustvo i učinkovitost liječenja pacijenata. Jedno su od važnih dostignuća moderne medicine i znanosti o životu. To pokazuje da moramo poboljšati pamćenje. Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje, jer ima antioksidativno, protuupalno i anti-age djelovanje, što može pomoći u smanjenju oksidacije i upalnih reakcija u mozgu, čime štiti zdravlje živčanog sustava. Osim toga, Cistanche deserticola također može potaknuti rast i popravak živčanih stanica, čime se poboljšava povezanost i funkcija neuronskih mreža. Ovi učinci mogu poboljšati pamćenje, učenje i brzinu razmišljanja, a također mogu spriječiti razvoj kognitivne disfunkcije i neurodegenerativnih bolesti. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje, jer Cistanche deserticola ima antioksidativno, protuupalno i anti-age djelovanje, što može pomoći u smanjenju oksidacije i upalnih reakcija u mozgu, čime štiti zdravlje živčanog sustava. Osim toga, Cistanche deserticola također može potaknuti rast i popravak živčanih stanica, čime se poboljšava povezanost i funkcija neuronskih mreža. Ovi učinci mogu poboljšati pamćenje, učenje i brzinu razmišljanja, a također mogu spriječiti razvoj kognitivne disfunkcije i neurodegenerativnih bolesti.

Kliknite znati načine poboljšanja funkcije mozga

Terapeutski učinci hUCB-MSC-a potvrđeni su u 5 × FAD miševa i netransgenih Sprague-Dawley štakora.37,39,40 Štoviše, njihova sigurnost i učinkovitost također su procijenjene kroz klinička ispitivanja faze I/IIa (NCT02054208) na pacijentima s Alzheimerovom bolešću. .37

Sekretom hUCB-MSC uključuje multifunkcionalne molekule, kao što je inhibitorni učinak galektina-3na aberantnu fosforilaciju taua, uloga ICAM-1 u uklanjanju A plakova i učinak faktora rasta/diferencijacije 15 (GDF15) o neurogenezi u modelima AD.39,41,42 hUCB-MSC-i mogu značajno smanjiti A-ovisnu AD patologiju, kao što je prikazano sustavom tekokulture hUCB-MSC-a i primarnih hipokampalneurona miša.

Parakrini trombospondin-1 (TSP-1) hUCB-MSC-a može spasiti neurone od gubitka sinaptičke gustoće izazvanog peptidom A, čime se poboljšava kognitivna funkcija u modelu miša sličnog AD-u.37

2.1.4|ESCS

Transplantirane mišje ESC-izvedene neuronske prekursorske stanice mogu se transplantirati u fenotip kolinergičkih stanica, poboljšavajući performanse prostornog pamćenja kod štakora sličnih AD-u izazvanih ibotenskom kiselinom.43 Kada se ljudski ESC-ovi transplantiraju u rez hipokampusa miša, stabilna generacija kolinergičkih neurona potiče formiranje sinapsi i rekonstrukciju funkcionalnog kruga .44

Druga studija izvješćuje da se ljudski ESC mogu transformirati u GABAergičke i kolinergičke podtipove neurona, što dovodi do poboljšanja prostornog pamćenja i sposobnosti učenja u modelima miševa.45 Kranijalna transplantacija ljudskih ESC može spasiti kognitivno oštećenje kod atimičnih golaća liječenih zračenjem.46

Iako je transplantacija ESC-a pokazala sposobnost poboljšanja kognitivnih funkcija u modelima glodavaca, njezino je kliničko značenje ograničeno zbog pluripotentnog nekontroliranog rasta stanica i tumorigeneze.47 Unatoč velikom broju pretkliničkih istraživanja, postoje inherentna etička i imunogena ograničenja u korištenju alogenih terapija temeljenih na ESC-u. 48

2.1.5|iPSCS

iPSC su proizvod autolognih izvora koji koriste suvremenu staničnu tehnologiju. Ljudski iPSC generirani su iz primarnih fibroblasta koji su izolirani od pacijenata s familijarnim AD-om ili od zdravih pojedinaca.49 U iPSC-ima iz sporadičnog AD-a, APOE4 se može pretvoriti u APOE3 za ublažavanje višestrukih patologija povezanih s AD-om, kao što su A agregati i hiperfosforilirani tau.50,51

Transplantacija iPSC-a pokazala je dugoročno preživljavanje i učinkovitost u pretkliničkim studijama, uključujući model ishemijskog moždanog udara na glodavcima i APP transgene miševe.52,53 Terapeutski učinak somatskih stanica izvedenih iz iPSC-a na pacijente s obiteljskim AD-om procjenjuje se putem kliničkog ispitivanja NCT00874783.

Prekursori izvedeni iz HumaniPSC-a mogu se diferencirati u zrele kolinergičke neurone i formirati sinaptičke mreže, poboljšavajući neurološku funkciju i ublažavajući oštećenje pamćenja.52,54 iPSC-NSC mogu smanjiti proupalne čimbenike putem promatračkog učinka povezanog s neurotrofinom nakon njihove implantacije u ipsilezijski hipokampus.53

Međutim, dobrobiti autolognih iPSC-a ograničene su fenotipskom neuropatologijom neurona nastalih od pacijenata s AD-om, uključujući abnormalne razine A, povećani p-tau, smanjenu duljinu neuritela i osjetljivost na upalne izazove.55-57

2.2|Metode dostave matičnih stanica

2.2.1|Intravenozno

Intravenska primjena je relativno prikladna metoda za isporuku matičnih stanica, koja se može primijeniti više puta kroz perifernu venu. Međutim, transfundirane matične stanice putuju sustavnom cirkulacijom i mogu se infiltrirati u različite organe, s posebno velikim nakupljanjem u plućima.

Matičnim stanicama ubrizganim kroz repnu venu treba vremena da prijeđu krvno-moždanu barijeru i uđu u hipokampus radi funkcionalnih aktivnosti. Stoga je potrebno poboljšati terapijsku učinkovitost intravenske metode.

2.2.2|Intrahipokampalni

Intrahipokampalna isporuka izbjegava krvno-moždanu barijeru, ali zahtijeva 3-uređaj za dimenzionalno pozicioniranje i sustav snimanja. Štoviše, stereotaktička injekcija je traumatična operacija koja zahvaća funkcionalno područje hipokampusa.

Stoga je neprikladno provoditi više injekcija, što ograničava njegovu kliničku primjenu. Osim toga, lokalni tlak se može povećati nakon što se matične stanice ubrizgaju u hipokampus.

Ova promjena tlaka može izazvati fizički utjecaj, ali njezin potencijalni utjecaj tek treba utvrditi. Nasuprot tome, porođaj perifernom venom nema ovu vrstu problema.

2.2.3|Intracerebroventrikularni

Intracerebroventrikularna metoda slična je intrahipokampalnoj primjeni i također zahtijeva 3-dimenzionalni uređaj za pozicioniranje i sustav za snimanje. Fizički tlak u moždanoj komori je povišen nakon ubrizgavanja matičnih stanica.

Prema tome, fizički pritisak moždanog tkiva proporcionalan je volumenu presađenih matičnih stanica i ovisi o načinu isporuke. Ponekad, čak i ako se koristi ista vrsta stanica (tj. BM-MSC), volumen matičnih stanica mora se prilagoditi zbog različitih postupaka isporuke.11

2.2.4|Intranazalno

Intranazalni put je neinvazivan i prikladan način koji može lako i opetovano isporučiti lijekove, egzosome i matične stanice u mozak.58,59 Ova metoda bez ozljeda pokazuje kliničku izvedivost i ima važne prednosti u odnosu na konvencionalnu injekciju ili intrakranijalnu transplantaciju.60 Intranazalna isporuka matičnih stanica provedeno je u APP/PS1 transgenim miševima, a funkcionalno poboljšanje je potvrđeno.59

Trenutno se nanotehnologija kombinira s intranazalnom primjenom matičnih stanica, što pokazuje sinergistički učinak na liječenje neuroloških bolesti.60,61 Terapijska učinkovitost intranazalne primjene još nije dokazana.

2.3|Funkcionalni mehanizam matičnih stanica

Pretkliničke studije pokazale su da postoji složena signalna mreža uključena u poboljšanje kognitivnih funkcija nakon terapije matičnim stanicama. Reprezentativni signalni putovi i potencijalni mehanizmi sažeti su kako slijedi.

2.3.1|Neurogeneza/Sinaptogeneza

Transplantirane matične stanice doprinose neurogenezi hipokampusa i sinaptičkoj plastičnosti (Slika 2). hUCB-MSC mogu se stereotaktički ubrizgati u hipokampus APP/PS1 transgenih miševa, što stimulira neurogenezu i sinaptičku plastičnost kroz parakrinGDF-15.39

AD-MSC poboljšavaju endogenu neurogenezu u subgranularnoj i subventrikularnoj zoni i smanjuju kognitivni pad kod APP/PS1 miševa.62 BM-MSC se transfuziraju u APP/PS1 miševe putem repne vene kako bi se potaknula hipokampalna neurogeneza.11,63

Transplantirane matične stanice mogu poboljšati ekspresiju galektina-3, aktivirati Wnt signalni put i olakšati izlučivanje autokrinih i parakrinih citokina kao što su BDNF i NGF, koji su područja povezani s poboljšanjem kognitivnih sposobnosti.39,64 –66

2.3.2|Amiloidne i tau patologije

Taloženje A agregata i stvaranje neurofibrilarnih čvorova povezani su sa smrću neurona i sinaptičkim gubitkom. Primjena hUCB-MSC ublažava hiperfosforilaciju oftau i ublažava oštećenje pamćenja kod miševa.

Nadalje, ovo lučenje esencijalnog galektina-3 sudjeluje u uklanjanju aberanttau zapetljaja moduliranjem interakcija protein-protein.42 Intrahipokampalna transplantacija hAM-MSC-a značajno smanjuje depozite A i poboljšava funkciju pamćenja kod APP/PS1 miševa.67

BMMSC ne samo da smanjuju proizvodnju A peptida u korteksu i hipokampusu, već također potiču razgradnju i transport A proteina. Štoviše, BM-MSC mogu smanjiti razinu fosforilacije tau proteina u APP/PS1 miševa.11

2.3.3|Upala i imunoregulacija

Terapeutski učinak BM-MSC na transgene miševe APP/PS1 uključuje imunoregulacijske mehanizme, uključujući regrutiranje perifernih monocita, mikroglijalnu M1/M2 polarizaciju, pro/protuupalne citokine, sinaptičku plastičnost posredovanu neurotrofinom, i tako dalje.68

BM-MSC mogu regulirati imunološku aktivnost mikrookoliša inhibicijom prekomjerne aktivacije mikroglije. Ekspresija proupalnog TNF-a i IL-1 je regulirana naniže, dok je razina protuupalnog IL-10 regulirana prema gore.

Štoviše, BM-MSC-i dramatično smanjuju broj astrocita i mikroglije.69,70 MSC-i dobiveni iz ljudske menstrualne krvi mogu smanjiti razinu nekoliko proupalnih citokina kao što su IL-1 i TNF-, koji su povezani s promijenjenom mikroglijom fenotip u APP/PS1 transgenih miševa.71 Upala/imunoregulacija ključna je osovina povezana s poboljšanjem sinaptičke funkcije i kognitivnog učinka.

2.3.4|Parakrini i autokrini citokini

Ubrizgani hUCB-MSC mogu lučiti parakrini GDF-15 u hipokampusu APP/PS1 transgenih miševa, što potiče neurogenezu i formiranje sinapsi.39 Također, hUCB-MSC proizvode galektin-3 kako bi se smanjila hiperfosforilacija taua, čime se smanjuje aberantne tau petlje.42 BM-MSC mogu stimulirati angiogenezu hipokampusa kroz ekspresiju faktora rasta vaskularnog endotela (VEGF).70

Štoviše, BM-MSC reguliraju ekspresiju Nrf2, smanjuju oksidativni stres i smanjuju apoptozu neurona.72,73 Regulacija neurotrofnih čimbenika kao što su BDNF i NGF povećava broj NeuN-pozitivnih neurona i pospješuje popravak neurona.63,74,75

2.3.5|Poboljšanje formiranja sinapsi

Transplantirani BM-MSC imaju učinke na formiranje sinapsi i endogenu neurogenezu. Potencijalni mehanizmi uključuju (i) stvaranje neurotrofnih čimbenika, s transplantacijom matičnih stanica koje poboljšavaju kognitivnu izvedbu, što može pridonijeti oporavku sinaptičke povezanosti putem oslobađanja neurotrofina (tj. proteina povezanog s rastom-43 [GAP{{3 }}], BDNF) 73,76; i (ii) proliferaciju regulatornih T stanica.

Imunoregulacija središnjeg živčanog sustava ovisi o interakciji između mikroglije i T stanica. Proliferacija A-reaktivnih Th2 stanica posredovana mikroglijom povezana je s ekspresijom citokina IL-4 i IL-10, koji mogu biti protuteža toksičnoj razini dušikovog oksida (NO) izazvanoj proteinom A.77,78

MSC mogu stimulirati proliferaciju regulatornih T stanica.79,80 T stanice posreduju u sinaptičkoj plastičnosti oblikujući preslušavanje različitih imunoloških stanica ili specijaliziranih imunoloških mreža.

For more information:1950477648nn@gmail.com