Terapija matičnim stanicama za Alzheimerovu bolest: Pregled eksperimentalnih modela i stvarnosti 3. dio

2.3.6|Nova teorija ravnoteže

Terapija matičnim stanicama za AD povezana je s integrativnim učinkom različitih mehanizama, kao što su upala, imunoregulacija, oksidativni stres, apoptoza, autofagija i angiogeneza (Slika 3).11

Odnos između imunološke regulacije i pamćenja je tema od velikog interesa. Istraživanja pokazuju da postoji bliska veza između imunološkog sustava i sustava pamćenja.

Imunološki sustav je obrambena sila u našem tijelu koja se odupire invaziji i napadu patogena. Međutim, kada se imunološki sustav slomi, to može dovesti do razvoja mnogih bolesti. Mnoga su istraživanja dokazala da postoji važna veza između imunološkog sustava i sustava pamćenja.

Imunološki sustav može održavati zdravlje tijela igrajući ulogu u imunološkoj regulaciji. Imunološka regulacija pomaže nam u borbi protiv bolesti, a istovremeno promiče zdravlje mozga. Mozak je vrlo osjetljiv na imunološku regulaciju, a kada imunološki sustav padne, zdravlje mozga je također pogođeno. Međutim, kada reguliramo naš imunološki sustav kako bismo održali svoje tijelo zdravim, također imamo pozitivan učinak na pamćenje našeg mozga.

Odnos između imunološke regulacije i pamćenja uzajamno se osnažuje. Aktivnom regulacijom imunološkog sustava možemo smanjiti pojavu bolesti i poboljšati pamćenje. S druge strane, kada poboljšamo svoje pamćenje stvarima poput vježbanja i održavanja zdrave prehrane, također imamo pozitivan učinak na naš imunološki sustav. Stoga možemo reći da je odnos između imunološke regulacije i pamćenja međuovisan.

Ukratko, održavanje zdravog načina života i aktivna regulacija imunološkog sustava u životu vrlo su važni za promicanje poboljšanja pamćenja. Uvijek trebamo paziti na svoje zdravlje i stanje našeg imunološkog sustava, a zdravlje održavati vježbanjem i zdravom prehranom. Na taj način ne samo da možemo održati zdravlje našeg tijela, već i pospješiti zdravlje našeg mozga i poboljšati pamćenje. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje, jer Cistanche deserticola također može regulirati ravnotežu neurotransmitera, poput povećanja razine acetilkolina i faktora rasta. Te su tvari vrlo važne za pamćenje i učenje. Osim toga, Cistanche deserticola također može poboljšati protok krvi i pospješiti opskrbu kisikom, što može osigurati da mozak dobije dovoljno hranjivih tvari i energije, čime se poboljšava vitalnost i izdržljivost mozga.

Kliknite znati suplemente za poboljšanje pamćenja

Ovi mehanizmi mijenjaju regionalnu homeostazu u hipokampusu i posreduju u funkcionalnoj rekonstrukciji uspostavljanjem nove ravnoteže.34 Nova teorija ravnoteže uključuje mnoge napredne teme, kao što su heterogenost i terapeutski učinak matičnih stanica, uloga izvanstaničnih vezikula ili egzosoma izvedenih iz matičnih stanica i sinaptička plastičnost posredovano preslušavanjem između T stanica i mikroglije.

3|TERAPIJSKA UČINKOVITOST MATIČNIH STANICA I ČIMBENICI UTJECAJA NA NJEZINU

3.1|Procjena terapijskog učinka

Matične stanice kao što su NSC, BM-MSC, hUCB-MSC, ESC i iPSC istraživane su na različitim životinjskim modelima sličnim AD. Nadalje, hUCB-MSC, hPD-MSC, hBM-MSC i hADSVF testiraju se u različitim kliničkim suđenja.

Procjena terapijske učinkovitosti uključuje (i) testove ponašanja na životinjskim modelima i (ii) biokemijske i patohistološke pokazatelje. Primjeri testova ponašanja uključuju Morrisov vodeni labirint, Barnesov labirint, Y-labirint, T-labirint, nulti labirint, {{3 }}arm maze, plusmaze diskriminativni zadatak izbjegavanja, shuttle box test, step downtest, open field test i mrak izbjegavanje.59,81 U kliničkim ispitivanjima, težina svih ispitanika povezana s bolešću procjenjuje se na temelju simptoma, kognitivnih funkcija, pamćenja, i kvalitetu života.

Biokemijske i patohistološke promjene trostrukog transgenog modela A PP/PS/tau informativne su u procjeni koevoluirajućih patologija amiloida i taua, koje su povezane s patomehanizmom Alzheimerove bolesti.82

Patofiziološke promjene A i tau u ljudskom mozgu događaju se prije pojave simptoma AD. Postoje visoke razine A 42, t-tau i p-tau u perifernim neurogenim egzosomima i cerebrospinalnoj tekućini, što je snažan dokaz za dijagnozu AD.83,84.

3.2|Odabir životinjskih modela

Mnogi životinjski modeli s Alzheimerovom bolešću oponašaju patološke karakteristike amiloidoze, kao što je injekcija A proteina (npr. A 1-42, A 1-40, A 25-35) i transgeni modeli.85– 88

Prednosti metode ubrizgavanja su visoka uspješnost, dobra stabilnost, brzina i mogućnost korištenja različitih životinjskih vrsta. Međutim, ova metoda neizbježno uzrokuje mehaničko oštećenje cerebralnog tkiva tijekom procesa ubrizgavanja, što rezultira nepredvidivom ozljedom. Upotrebom genetske modifikacije APP, PS1, PS2 i APOE4, prekomjerno proizvedeni A proteini talože se u mozgu kako bi izazvali kognitivnu disfunkciju.

Treba napomenuti da su amiloidne i tau patologije u završnoj fazi kod 3× transgenih AD miševa slične onima kod sporadične AD, ali sveobuhvatno istraživanje A PP, amiloida i tau otkriva ključne razlike u biokemijskoj i patološkoj karakterizaciji.82 Hiperfosforilirani tau eksprimira se zajedno s A PP/A od rane dobi, dok se obilni izvanstanični amiloidni plakovi i upareni spiralni filamenti uočavaju u kasnijoj fazi.82

Transgenski modeli korisni su u procjeni A proteopatije, ali ne i modeli sporadične AD jer slabo odražavaju patogenezu ljudske bolesti. Osim toga, životinjski modeli slični AD-u također se mogu uspostaviti drugim metodama, kao što je intraperitonealna injekcija d-galaktoze, izravna injekcija skopolamina za oštećenje kolinergičkih neurona, oštećenje hipokampusa posredovano gama nožem, i tako dalje.89-92.

Zanimljivo je da A proizveden u jetri također može potaknuti neurodegeneraciju, što je još jedan potencijalni uzrok Alzheimerove bolesti.93 Stoga će razumijevanje prednosti i ograničenja modela sličnih AD-u pomoći u odabiru prikladnog modela koji bolje odgovara sporadičnom AD kod ljudi.82 Od vrlo uspješnih rezultata u

životinjski modeli mogu odražavati samo ograničene aspekte patologije AD kod ljudi, rezultati kliničkih ispitivanja AD vrlo su loši.88,94.

3.3|Za optimizaciju tipova matičnih stanica

Terapija matičnim stanicama može poboljšati kognitivne nedostatke kao što je prikazano na različitim životinjskim modelima sličnim AD-u.11,42 Do sada nema zaključaka u vezi s usporedbom terapeutske učinkovitosti korištenjem različitih matičnih stanica. Svaki tip stanice ima svoje slabosti ili ograničenja. Na primjer, ESC i hUCB-MSC imaju etičke i imunogene probleme. Autologni NSC iz biopsije mozga mogu se suočiti s neprihvatljivim stavovima i tehničkim izazovima.

Relativno gledano, čini se da BM-MSC imaju određene prednosti, ali su još uvijek komplicirani raznim problemima, kao što su heterogenost, niska održivost i slabo područje tolezije za samonavođenje. Prema dostupnim podacima, terapijska učinkovitost matičnih stanica je promijenjena zbog (i) održivosti i heterogenosti, (ii) predkondicioniranja i (iii) manipulacije genima. Broj pasaža uzgojenih MSC ima značajan utjecaj na pluripotenciju. 

Mišji BM-MSC mogu održati funkcionalnu morfologiju i multipotentno stanje u 4. generaciji.95,96 Ekspresija CD29, CD44 i CD90 na membrani BM-MSC štakora postupno se povećava s brojem prolaza, dostižući vrhunac nakon{{8} } generacije.97,98 Općenito se vjeruje da BM-MSC prije7 prolaza imaju visoku sposobnost preživljavanja i da su prikladni za terapiju matičnim stanicama.

Opstojnost MSC-a može se poboljšati predkondicioniranjem, genetskom modifikacijom i sustavom kulture. Matične stanice predkondicionirane dimetiloksalilglicinom mogu poboljšati terapijsku učinkovitost A-induciranih životinjskih modela.73 Druge metode predkondicioniranja, poput hipoksije, lipopolisaharida (LPS), upalnih citokina, vitamina E, elektromagnetske stimulacije i lasera niske razine, također mogu poboljšati održivost i imunomodulatorni učinak matične stanice.79,99Mezenhimalne matične stanice mogu se modificirati manipulacijom gena kako bi se poboljšala terapijska učinkovitost.

Kada se BM-MSCs prekomjerno eksprimiraju VEGF transplantiraju u APP/PS1 miševe, nakupljanje amiloidnih naslaga se smanjuje, što može značajno poboljšati AD kognitivno oštećenje u srednjem i kasnom stadiju AD kod miševa.70 Transplantacija MSCs ekspresije antisnesemiR-937 smanjuje taloženje proteina A, stimulira izlučivanje BDNF-a i poboljšava nedostatke u ponašanju kao što je prikazano testom socijalnog prepoznavanja i zadatkom diskriminativnog izbjegavanja plus-labirinta kod APP/PS1 miševa.74

3.4|Za optimizaciju načina isporuke

Kao što je gore spomenuto, uobičajene metode za isporuku matičnih stanica uključuju intravenoznu, intrahipokampalnu, intracerebroventrikularnu i intranazalnu. Svaka metoda ima različite prednosti i slabosti. Ponekad je metoda isporuke ključni čimbenik u određivanju terapijske učinkovitosti transplantiranih matičnih stanica. Na primjer, potrebno je više puta presađivati ​​matične stanice da bi se postigao zadovoljavajući rezultat.

Pokazalo se da je ponovljena transplantacija učinkovitija od jednog režima liječenja u modelu štakora.81,100 U kliničkom ispitivanju NCT03117738, autologni MSC-ovi dobiveni iz masnog tkiva (AdMSC-i) bit će intravenski transfuzirani 9 puta u 2-tjednim intervalima. U kliničkoj primjeni, nepraktično je da pacijenti primaju više injekcija intrahipokampalnom ili intracerebroventrikularnom metodom.

4|PERSPEKTIVA I IZAZOV

4.1|Biološka sigurnost matičnih stanica

Transplantirane matične stanice mogu promijeniti svoj fenotip i funkciju nakon implantacije u različita tkiva. Rana studija je otkrila da transplantacija ESC može inducirati stvaranje teratoma in vivo.

Štoviše, tumorigeneza je prijavljena kao autologna kao i njezina učinkovitost. Zanimljivo je da egzosomi izvedeni iz matičnih stanica (SC-Exos) djeluju kao posrednici bez stanica za međustaničnu razmjenu informacija.29,76,101 Intracerebroventrikularna injekcija SC-Exos može smanjiti A plakove i tau zapetljanja kako bi se poboljšala kognitivna funkcija kod transgenih APP/PS1 miševa. 101 Terapeutske prednosti matičnih stanica i SC-Exos će se utvrditi kroz paralelne komparativne studije u budućnosti.

4.2|Standardizacija kulture matičnih stanica

Bez obzira na podrijetlo tkiva matičnih stanica, specifikacija brojeva prolaza predstavlja važan parametar prije nego što se matične stanice mogu iskoristiti s većom sigurnošću. Do sada ne postoji standardizirani protokol za kulturu matičnih stanica. Na primjer, neke studije su transplantirale BM-MSC na prijelazima 1-2, ali druge su studije koristile BM-MSC na prolazima 4-6 ili prolazima 7-10.63,102 Ovo može objasniti zašto su terapeutski učinci tako nedosljedni. Osim vrste matičnih stanica, na terapijsku učinkovitost utječu i drugi čimbenici, kao što su koncentracija stanica, vrsta primatelja i metode dostave. Stoga je nužno standardizirati protokol za terapiju matičnim stanicama.

4.3|Daljnja procjena isporuke matičnih stanica

Uobičajene metode isporuke u pretkliničkim studijama uključuju stereotaktičku injekciju u mozak i intravenoznu injekciju u perifernu venu. Stereotaktička injekcija u mozak je traumatična procedura, uglavnom jedan tretman. Stoga su njegova klinička primjena i terapijski učinak ograničeni. Višestruke injekcije kroz periferne vene također mogu do određene mjere poboljšati kognitivnu sposobnost modela sličnih AD-u, ali optimizacija ove metode zahtijeva daljnju procjenu. Nedavno se nazalna primjena koristi za isporuku matičnih stanica, što može ublažiti kognitivno oštećenje kod miševa sličnih AD-u.58 Međutim, ovo je nova alternativna metoda čija se učinkovitost i stabilnost moraju utvrditi budućim studijama.

4.4|Perspektive terapije matičnim stanicama

Autologne matične stanice najčešće su korištena vrsta stanica zahvaljujući jednostavnoj izolaciji i intravenoznoj transplantaciji, bez imunogenih i etičkih problema.103 Ipak, neke probleme treba riješiti, kao što su dugoročna sigurnost, optimalan izvor stanica i postupak dostave, odgovor davatelja stanica na AD-patogeno mikrookruženje i mehanizme djelovanja (Slika 3). Ipak, matične stanice se desetljećima koriste u liječenju životinjskih modela sličnih AD-u, a skupljanje velike količine istraživačkih podataka postavilo je temelj za kliničko ispitivanje AD. Predvidljivo, terapija matičnim stanicama postat će dobar kandidat za liječenje AD i drugih neuroloških bolesti.

5|SAŽETAK

Terapija matičnim stanicama za AD ima golema obećanja, ali ostaje u razvoju. Sada, pretkliničke studije pokazuju dokaz koncepta i otkrivaju temeljne terapijske mehanizme. Terapija matičnim stanicama testirana je u kliničkim ispitivanjima. Akumulacija istraživačkih podataka postavila je temelje za buduće kliničko liječenje bolesnika s AD-om. Možda se sinergija različitih metoda može upotrijebiti u terapijskoj strategiji koja uključuje modifikaciju stanica, manipulaciju genima i farmakološku intervenciju. Što se tiče učinkovitosti terapije matičnim stanicama kod bolesnika s AD-om, bit će potrebno više vremena da se zaključi.

ZAHVALA

Ovaj je rad podržao Grant Nacionalne zaklade za prirodne znanosti Kine (81941012), inicijativa CAMS za inovativnu medicinu Kine (2021-I2 M-1-034) i Nacionalni ključni istraživački i razvojni projekt (2017YFA0105200).

SUKOB INTERESA

Autori ove recenzije članovi su uredničkog odbora AMEM-a, ali su isključeni iz procesa recenziranja i svih uredničkih odluka vezanih uz objavu ovog članka.

REFERENCE

1. Jia L, Du Y, Chu L, et al. Prevalencija, čimbenici rizika i upravljanje demencijom i blagim kognitivnim oštećenjem u odraslih u dobi od 60 godina ili starijih u Kini: studija presjeka. Lancet Public Health.2020;5(12):e661-e671. doi:10.1016/S2468-2667(20)30185-7

2. Masters CL, Bateman R, Blennow K, Rowe CC, Sperling RA, Cummings JL. Alzheimerova bolest. Nat Rev Dis Prim. 2015;1:15056.doi:10.1038/nrdp.2015.56

3. Lane CA, Hardy J, Schott JM. Alzheimerova bolest. Eur J Neurol.2018;25(1):59-70. doi:10.1111/ene.13439

4. Larson EB, Shadlen MF, Wang L, et al. Preživljenje nakon početne dijagnoze Alzheimerove bolesti. Ann Intern Med. 2004;140(7):501-509.doi:10.7326/0003-4819-140-7-200404060-00008

5. Boche D, Nicoll JAR. Pozvani pregled - Razumijevanje uzroka i posljedica u patofiziologiji Alzheimerove bolesti: implikacije za klinička ispitivanja. Neuropathol Appl Neurobiol. 2020;46(7):623-640. doi:10.1111/nan.12642

6. Sheppard O, Coleman M. Alzheimerova bolest: etiologija, neuropatologija i patogeneza. U: Huang X, ur. Alzheimerova bolest: Otkriće lijeka [Internet]. Exon Publications; 2020:1-21.doi:10.36255/exon publikacije. Alzheimerova bolest.2020.ch1

7. Ghai R, Nagarajan K, Arora M, Grover P, Ali N, Kapoor G. Trenutne strategije i novi pristupi lijekovima za Alzheimerovu bolest. Ciljevi lijekova za neurološke poremećaje CNS-a. 2020;19(9):676-690.doi:10.2174/1871527319666200717091513

8. Alexander GC, Emerson S, Kesselheim AS. Evaluacija Aducanumaba za Alzheimerovu bolest: znanstveni dokazi i regulatorni pregled koji uključuje učinkovitost, sigurnost i uzaludnost. JAMA.2021;325(17):1717-1718. doi:10.1001/jama.2021.3854

9. Long JM, Holtzman DM. Alzheimerova bolest: Ažuriranje patobiologije i strategija liječenja. Ćelija. 2019;179(2):312-339.doi:10.1016/j.cell.2019.09.001

For more information:1950477648nn@gmail.com