Inhibitori kotransportera-2 natrija glukoze: U središtu pozornosti povoljni učinci na kliničke ishode izvan dijabetesa Ⅱ

3. Smanjenje tjelesne težine

Prve studije koje su ispitivale učinkovitost i sigurnost gliflozina obično su također izvještavale o agubitak tjelesne težine[38–41], čak i ako ne svi [42]. Gliflozini stimulirajulipoliza,oksidacija lipida, iketogeneza, koji pomaže smanjiti tjelesnu masnoću [43]. Promjena u crijevnoj mikrobioti mogla bi djelomično utjecati na smanjenje tjelesne težine. To je dokazano kod miševa [44], ali ne i kod ljudi [45].Gubitak glukozesmanjujekalorijadostupan tijelu. Ovo bi moglo dovesti dohiperfagijanadoknaditi, kako je navedeno u Referenci [18]. Međutim, nije svaki eksperiment u skladu s tim. Sawada i sur. izvijestili su da nema hiperfagije u usporedbi s netretiranim štakorima kada su štakori bili hranjeni na visokomasnoj prehrani. U njihovom eksperimentu, objašnjenje sporijeg povećanja tjelesne težine bila je neuralna osovina jetra-mozak-adipoza. Tofogliflozin je smanjio masnu masu u netaknutih miševa, ali je taj učinak oslabljen jetrenom vagotomijom [46]. Inhibicija SGLT2 kanagliflozinom pospješuje termogenezu masnog tkiva, mitohondrijsku biogenezu i lipolizu putem -adrenoceptor-cikličkog adenozin30 5 0 -monofosfat-protein kinaze A puta [47]. Štoviše, inhibitori SGLT 2 induciraju lipolizu bijelog masnog tkiva. Ovaj učinak nije jako poželjan jer bi mogao potaknuti dijabetičku ketoacidozu [48], ali može spriječiti nakupljanje masti potaknuto inzulinom. Budući da i američke i europske smjernice preporučuju liječenje pretilosti kod osoba s dijabetesom tipa 2 (T2D) [49], smanjenje tjelesne težine može biti još jedan put do boljih ishoda kod liječenih bolesnika.

KOLIKO JE POTREBNO DA CISTANCHE DJELUJE KOD BUBREŽNIH PACIJENATA?

4. Snižavanje krvnog tlaka

Inhibitori SGLT2 snižavaju krvni tlak, kao što je utvrđeno u ranijim studijama [40,41] i objedinjenim podacima [50], a potvrđeno je u nedavnim metaanalizama [51,52]. Međutim, stvarno smanjenje je samo nekoliko mmHg u usporedbi s uobičajenom njegom. Kanagliflozin je inducirao natriurezu, ali ne i izlučivanje urina, tako da nije primijećena osmotska diureza [53]. Međutim, kod akutnog zatajenja srca nađena je osmotska diureza, ali nije povećano frakcijsko izlučivanje natrija [54]. Utvrđeno je da dapagliflozin smanjuje procijenjeni volumen plazme za približno 10%, što bi moglo pomoći u smanjenju krvnog tlaka [55]. Izvanstanični i volumen plazme također su smanjeni nakon empagliflozina [56]. Sadržaj natrija u koži smanjen je nakon 6 tjedana dapagliflozina [57]. Niži volumen plazme i tjelesni sadržaj natrija vjerojatno su primarni mehanizmi koji smanjuju krvni tlak. Kod životinja, noćno uranjanje također se može obnoviti gliflozinima; kod ljudi se obrazac održao [58]. Taj se učinak pojačava u kombinaciji s inhibitorima RAAS. Korist je također pronađena u kombinaciji s beta-blokatorima ili blokatorima kalcijevih kanala [59], ali nije potencirana tiazidnim diureticima ili furosemidom, vjerojatno zato što gliflozini izazivaju značajno povećanje renina i aldosterona u plazmi [29]. Međutim, nije svaka studija pronašla korelaciju s drugim antihipertenzivima [60]. Smanjenje simpatičke aktivnosti koju pokreću bubrezi može biti jedan od glavnih mehanizama koji dovode do smanjene učestalosti zatajenja srca, kao što je sažeto u nedavnom pregledu [61]. Po našem mišljenju,zaštita bubregane može se objasniti samo učinkom na krvni tlak, jer su glomerularna i intersticijska fibroza i upalni infiltrati oslabljeni empagliflozinom, bez ikakvog učinka na krvni tlak kod hipertenzije ovisne o angiotenzinu II u štakora [62]. Na temelju dostupnih dokaza, kliničke smjernice preporučuju liječenje hipertenzije i održavanje normalnog krvnog tlaka u populaciji dijabetičara i nedijabetičara.spriječiti kardiovaskularne i bubrežne komplikacije[63–66]. Doprinos SGLT2 inhibitora sniženju krvnog tlaka mogao bi biti još jedna korist koja vodi do boljih ishoda.

5. Vaskularni učinci i upala

Kardiovaskularni ishodi, kao i gore spomenuti ishodi bubrega, mogu biti potaknuti vaskularnim, upalnim i substaničnim promjenama. Doista, ovaj je lijek utjecao na upalu, angiogenezu, aterosklerozu i ukočenost arterija.

Aktivacija obitelji NLR, upale 3 (NLRP3) koja sadrži domenu pirina i naknadno oslobađanje interleukina (IL) -1 izaziva aterosklerozu i zatajenje srca [67]. Bolesnici s T2D i visokim kardiovaskularnim rizikom primali su inhibitor SGLT2 empagliflozin ili sulfonilureju tijekom 30 dana, uz analizu aktivacije inflamasoma NLRP3 u makrofagima. Dok je sposobnost snižavanja glukoze inhibitora SGLT2 usporediva sa sulfonilurejom, pokazao je veće smanjenje lučenja IL-1 u usporedbi sa sulfonilurejom, popraćeno povećanjem serumskog hidroksibutirata i smanjenim serumskim inzulinom [67].

Canagliflozin je smanjio leptin, povećao adiponektin i smanjio proinflamatorni IL-6. U ovoj studiji također je pronađeno određeno povećanje faktora nekroze tumora (TNF) alfa; međutim, uzrok i značaj toga su nepoznati [68].

Kanagliflozin je smanjio angiogenezu kod dijabetičkih miševa [69]. Međutim, ovo je dvosjekli mač. Može smanjiti oporavak nakon ishemije, kao u citiranoj studiji. Ispitivanje CANVAS također je izvijestilo o većoj učestalosti amputacija kod ljudi, čak i ako to nije potvrđeno u drugim studijama. S druge strane, inhibicija angiogeneze može dovesti do sporijeg napredovanja dijabetičke retinopatije [70]. Druga studija koristila je isti model dijabetičkih miševa, ali drugačiji lijek, tofogliflozin. Oba lijeka smanjila su faktor rasta vaskularnog endotela. Pilot ispitivanje na ljudima također ukazuje na korisne učinke kod retinopatije [71].

Drugi uobičajeni put koji vodi do boljih ishoda može biti poboljšana funkcija mitohondrija [72,73]. Poboljšana proizvodnja energije i biogeneza mitohondrija pronađeni su u eksperimentalnim studijama [74].

Trenutno nema dostupnih dugoročnih ispitivanja s razvojem ateroskleroze kao ishodom na ljudima. Čimbenici rizika za aterosklerozu, kao što su metabolizam glukoze, koncentracija mokraćne kiseline, normalizacija krvnog tlaka i smanjenje tjelesne težine, svi su pod utjecajem gliflozina. Također su detaljnije istražene promjene lipidnog profila, kao i parametri vaskularne krutosti i endotelne funkcije. Dokazano je da dapagliflozin smanjuje razvoj ateroskleroze i endotelnu disfunkciju u dijabetičkih miševa s nedostatkom apo-E [75]. U drugom modelu, empagliflozin je ubrzao regresiju ateroskleroze [76]. Sniženi sadržaj triglicerida i povećanje HDL kolesterola također su pronađeni u hipertrigliceridemičnih miševa [77]. Nedavna meta-analiza otkrila je da inhibitori SGLT2 povećavaju ukupne razine kolesterola, kolesterola lipoproteina visoke gustoće (HDL) i kolesterola lipoproteina niske gustoće (LDL). Gliflozini su također smanjili koncentraciju triglicerida, što je u skladu s ispitivanjima na životinjama [28]. Povišeni LDL kolesterol nije poželjan učinak. Međutim, studija s dapagliflozinom otkrila je povećanje manje aterogenog, velikog plutajućeg LDL-kolesterola i supresiju aterogenog, malog gustog LDL-kolesterola [27], što ukazuje na povoljniji profil. Vaskularni parametri također su proučavani kod ljudi. Ukočenost arterija utvrđen je čimbenik rizika za kardiovaskularni rizik. U post hoc analizi studije faze III s em pagliflozinom, indeks ambulantne arterijske krutosti pokazao je trend pada, a pulsni tlak i dvostruki umnožak (sistolički AT * broj otkucaja srca) bili su značajno niži [50]. U združenoj analizi pet randomiziranih studija s kanagliflozinom, pulsni tlak i dvostruki umnožak također su bili smanjeni [78]. Međutim, dvostruki umnožak nije vrlo koristan prediktor kardiovaskularnih ishoda [79]. Akutna primjena dapagliflozina smanjila je vazodilataciju ovisnu i neovisnu o endotelu brahijalne arterije i brzinu pulsnog vala [80]. Dilatacija posredovana protokom također je poboljšana u drugoj studiji [81]. Poboljšano vaskularno zdravlje i manje upale mogu biti još jedna prednost inhibitora SGLT2. Međutim, još uvijek nedostaju dugotrajna istraživanja na ljudima.

6. Ostale posljedice metabolizma i sastava krvi

Kao što je ranije spomenuto, gliflozini također imaju značajne učinke na parametre koji nisu izravno povezani s njihovom glavnom antidijabetičkom ulogom [82,83]. Neki od njih mogu pridonijeti blagotvornim učincima gliflozina. Drugi mogu posredovati u neželjenim događajima povezanim s ovim lijekom. Glikozurija povećava izlučivanje mokraćne kiseline [84]. Ovo najvjerojatnije nije posredovano SGLT2 jer SGLT2 ne prenosi fruktozu, a fruktozurija ima isti urikozurični učinak kod miševa [85]. Vezni transporter može biti transporter glukoze tipa 9 (GLUT9), koji prenosi i heksoze i mokraćnu kiselinu u suprotnom smjeru. Ako postoji velika količina glukoze u lumenu, povećava se izlučivanje mokraćne kiseline iu proksimalnom tubulu i u sabirnom kanalu, gdje se nalaze različiti izoformi GLUT-a 9 [86]. Međutim, u nedavnoj studiji na miševima, prijenosnik urata URAT1, a ne GLUT9, bio je neophodan za urikozurični učinak kanagliflozina [87]. Početne razine mokraćne kiseline bile su povezane s lošijim ishodima u pod-analizi studije EMPA-Reg, a empagliflozin je poboljšao te ishode [88]. U skupnim podacima iz četiri studije s kanagliflozinom, pronađeno je smanjenje koncentracije mokraćne kiseline od 13% [25]. Nedavna mrežna meta-analiza [26] potvrdila je ove nalaze. Urikozurija je učinak klase; međutim, pojedinačni spojevi nisu pronađeni jednaki u ovoj studiji. Japanska analiza triju studija s luseogliflozinom otkrila je i smanjenu i povećanu mokraćnu kiselinu nakon 12 tjedana, a taj je učinak ovisio o osnovnoj koncentraciji mokraćne kiseline, glikoziliranom hemoglobinu i glomerularnoj filtraciji [89]. Stoga su potrebna dodatna istraživanja koja bi razjasnila te razlike.

Nedostatak magnezija povećava kardiovaskularne rizike, a dijabetičari često imaju hipomagnezijemiju [90]. Liječenje gliflozinom povećava razinu magnezija u plazmi [22]. U skupnim podacima iz 10 studija, pronađena je korekcija hipomagnezijemije dapagliflozinom [23].

Hiperkalemija je česta u bolesnika sa smanjenom glomerularnom filtracijom i dijabetesom. Lijekovi koji inhibiraju sustav renin-angiotenzin-aldosteron značajno povećavaju ovaj rizik. S druge strane, hipokalemija također predstavlja rizik, uglavnom kod pacijenata sa zatajenjem srca. Povećani distalni protok nefrona povećava gubitke kalija. Post-hoc analiza ispitivanja CREDENCE pokazala je nižu incidenciju hiperkalemije ili inicijacije vezača kalija [20]. Prema recenziji Fillipatosa i sur., u nekim je studijama zabilježen vrlo mali porast koncentracije kalija, ali nije pronađena značajna promjena [21].

Inhibitori SGLT2 povećavaju hematokrit, a taj učinak malo ovisi o dozi [30]. Djelomično se može pripisati smanjenju volumena plazme, kao što je ranije spomenuto. Međutim, u analizi studije EMPA-REG također je primijećeno prolazno povećanje retikulocita, što ukazuje na povećanu proizvodnju eritrocita [91]. Povećana proizvodnja eritrocita također je pronađena u drugoj studiji s empagliflozinom: transferin je bio povišen, dok su se feritin, ukupno željezo i zasićenje transferina smanjili. Postojao je trend povećanja eritropoetina [92].

Dokazi o promjenama metabolizma kostiju donekle su proturječni. Neka mala istraživanja nisu otkrila nikakve promjene u parametrima formiranja ili resorpcije kosti [39,93]. S druge strane, kod zdravih dobrovoljaca kanagliflozin je povećao fosfat, faktor rasta fibroblasta 23 (FGF-23) i parathormon (PTH), a smanjio 1,25-OH vitamina D, u unakrsnoj studiji, a vrlo slični nalazi prikazani su nakon liječenja dapagliflozinom [22,24]. U post hoc analizi ispitivanja IMPROVE, dapagliflozin je povećao serumski fosfat, PTH i FGF- 23 i imao tendenciju smanjenja 1,25-OH vitamina D, bez ikakve korelacije s promjenama u procijenjenoj brzini glomerularne filtracije (eGFR) i albuminurija [24].

Neke promjene u laboratorijskim parametrima povezane su s boljim ishodima, a neke s povećanim rizikom od komplikacija, kao što je gore spomenuto. Međutim, budući da mogu biti pomiješani kod pojedinih bolesnika, teško je predvidjeti ishod samo na temelju toga.

7. Zaštita bubrega

Kako se SGLT 2 nalazi u bubrezima, tamo bi se trebao naći i prvi pozitivni učinak na organ. Zapravo, hemodinamski, glomerularni i tubulointersticijski mehanizmi djeluju usklađeno i svi oni doprinose povoljnom učinku, što se pokazalo kao sporije pogoršanje glomerularne filtracije [94] i bolje bubrežno preživljenje u kliničkim studijama, zajedno sa smanjenom albuminurijom [3, 95]. Bolesnici bez dijabetesa imali su koristi u istoj mjeri kao i bolesnici sa smanjenom funkcijom bubrega [96]. Ovaj učinak nije oslabljen značajno nižom osnovnom glomerularnom filtracijom, a dobrobiti za bolesnike s CKD stupnja 4 bile su u skladu s ostalim bolesnicima u DAPA-CKD [97]. Post hoc analiza EMPA-REG ishoda pronašla je dosljedno smanjenje bubrežnog ishoda u KDIGO kategorijama rizika [98].

Pacijenti bez dijabetesa sa zatajenjem srca također su pokazali manje bubrežnih ishoda tijekom 16 mjeseci liječenja [9].

Zaštita glomerula je glavni put do boljih rezultata. Već je spomenut niži sistemski krvni tlak i smanjenje hiperfiltracije. Međutim, na početku liječenja pojavljuje se pad brzine glomerularne filtracije, kojeg vjerojatno nema u osoba s normalnom brzinom glomerularne filtracije [99] i ne održava se. Kod umjerenog oštećenja bubrega došlo je do smanjenja glomerularne filtracije na početku liječenja, ali je utvrđeno da je to reverzibilno nakon povlačenja lijeka nakon 24 tjedna liječenja [100]. U studiji DECLARE-TIMI smanjenje je bilo veće nakon godinu dana, isto nakon 2 godine, a niže nego u kontrolama nakon 3 ili 4 godine [3], što pokazuje bolje očuvanje bubrežne funkcije nakon liječenja dapagliflozinom. Slični su nalazi pronađeni s kanagliflozinom u studiji CREDENCE. Taj se učinak održao u skupinama s nižim GFR [101,102].

Smanjenje omjera albumin/kreatinin u onih koji počinju s albuminurijom je značajno i, za razliku od smanjenja glomerularne filtracije, obično se održava [96,103]. Proteinuria/albuminurija je surogat marker, a njegovo smanjenje ne može zamijeniti teške ishode. Međutim, u ispitivanju CREDENCE, smanjenje albuminurije uzrokovano kanagliflozinom bilo je neovisno povezano s nižim rizikom odprimarni bubrežni ishod, veliki kardiovaskularni događaji i hospitalizacija zbog zatajenja srca ili kardiovaskularne smrti. Rezidualna albuminurija nakon 26 tjedana bila je neovisni faktor rizika za bubrežne i kardiovaskularne događaje [101]. U nedijabetičara, smanjenje albuminurije je smanjeno u usporedbi s dijabetičarima, ali je učinak na ishode usporediv [104].

Smanjena apsorpcija natrija u proksimalnom tubulu povećava isporuku natrija u macula densa. Tubuloglomerularna povratna sprega zatim povećava aferentni arteriolarni vaskularni tonus i smanjuje glomerularnu filtraciju, ukidajući hiperfiltraciju koja dovodi do albuminurije i oštećenja glomerula, što je također pronađeno u bolesnika s dijabetesom tipa 1 (T1D) [105]. Međutim, kod dijabetičara tipa 2 nađena je postglomerularna, a ne preglomerularna vazodilatacija [106].

Tubularne stanice su također zaštićene inhibicijom SGLT2. Gilbert je u svom pismu uredniku [107] predložio temeljni mehanizam ovoga: reapsorpcija natrija i glukoze u proksimalnom tubulu troši energiju i kisik. Ako je ovaj transport blokiran, smanjeno radno opterećenje i potreba za kisikom smanjuju tubulointersticijska oštećenja. Međutim, u studiji na ljudima nije pronađena razlika u kortikalnoj ili medularnoj oksigenaciji. Proksimalna reapsorpcija natrija se smanjila, ali je obnovljena nakon 1 mjeseca zbog porasta renina i aldosterona [29].

U eksperimentu je utvrđena zaštita podocita obnavljanjem autofagije nakon liječenja empagliflozinom [108]. Autofagija je proces staničnog recikliranja koji uključuje samorazgradnju i rekonstrukciju oštećenih organela i proteina. Ovaj proces je vitalan za podocite [109]. Dapagliflozin je smanjio mezangijalnu ekspanziju, tubulointersticijsku fibrozu bubrežnog kolagena i nakupljanje fibronektina. Također modulira odgovor tubularnih stanica na hipoksiju kod dijabetesa izazvanog streptozotocinom u štakora [110].

Inhibicija SGLT2 smanjuje O-povezanu N-acetilglukozamin-acilaciju megalina, što dovodi do ubrzane internalizacije. Ovo je poboljšalo proteinsko preopterećenje proksimalnih tubularnih stanica, mitohondrijske morfološke abnormalnosti, bubrežni oksidativni stres i tubulointersticijsku fibrozu [111]. U tubulima je inhibicija SGLT2 smanjila apoptozu i taloženje lipidnih kapljica u tubularnim stanicama [112].

Postoje dodatni učinci na tkivo i stanice u bubrezima. Li et al. su pokazali smanjenu dostupnost mitohondrijske deacetilaze sirtuin 3 u stanicama proksimalnih tubula dijabetičkih miševa [113]. To dovodi do nenormalnog metabolizma glukoze i povećanog endotelno-memenhimalnog prijelaza u susjednim žilama, što povećava količinu intersticijske fibroze. Empagliflozin, ali ne inzulin, uspio je obnoviti te promjene i, u isto vrijeme, poboljšati oštećenje glomerula.

Ukratko, liječenje SGLT2 poboljšava funkcionalne i strukturne parametre bubrega višestrukim mehanizmima, što je potvrđeno iu eksperimentima i na ljudima. Funkcionalne promjene, uglavnom smanjenje hiperfiltracije i preopterećenja tubularnim proteinima, događaju se brzo i mogu biti temeljni uzrok kratkoročnih ishoda. Nadamo se da će strukturna poboljšanja pokazati dugoročne učinke na ljude u budućnosti.

8. Zaštita srca i kardiovaskularnog sustava

Liječenje gliflozinom smanjilo je rizik od zatajenja srca kod dijabetičara, što je pokazano u više kliničkih ispitivanja i potvrđeno u metaanalizi [114]. Pacijenti s utvrđenim zatajenjem srca sa smanjenom ejekcijskom frakcijom također su imali koristi od liječenja, kao što su pokazala brojna istraživanja: EMPA-HEART kod dijabetičara [115], Define-HF kod dijabetičara i nedijabetičara [116] ili DAPA-HF [4,117]. Nalazi su bili dosljedni u velikoj studiji na pacijentima iz stvarnog života u registrima [6]. Rezultati DAPA-HF pokazuju da se povoljni rezultati održavaju u starijim dobnim kategorijama [118]. Empagliflozin ne samo da je smanjio rizik od pogoršanja, već je bio povezan i s poboljšanom kardiorespiratornom kondicijom [119]. Došlo je do značajnog smanjenja mase lijeve klijetke indeksirane prema površini tijela u studiji EMPA-HEART [115]. Međutim, ispitivanje REFORM, koje je uključivalo pacijente s dijabetesom i zatajenjem srca sa smanjenom ejekcijskom frakcijom (HFrEF), nije uspjelo vidjeti nikakvo značajno preoblikovanje lijeve klijetke. Međutim, studija je imala samo 56 pacijenata i većina njih je imala klasu I-II New York Heart Association (NYHA), tako da je ovo vjerojatno bila slaba studija. Naprotiv, studija ATRU-4 regrutirala je pacijente bez dijabetesa s HFrEF NYHA klase II-III. Nakon 6 mjeseci praćenja, uspjeli su pokazati značajno remodeliranje srca. Došlo je do smanjenja krajnjeg sistoličkog i krajnjeg dijastoličkog volumena, smanjenja intracelularnog matriksa i količine epikardijalnog masnog tkiva, te smanjene arterijske krutosti [120]. Također su pokazane značajne kliničke koristi, kao i poboljšana kvaliteta života [121]. U ispitivanju na 244 bolesnika s 12 tjedana dapagliflozina, došlo je do smanjenja udarnog volumena srčanog minutnog volumena i vaskularne krutosti, zajedno s srednjim krvnim tlakom. Sistemske promjene nisu bile u korelaciji s bubrežnim hemodinamskim promjenama. [122]

Pojedinačna istraživanja nisu pokazala promjenu N-terminalnog natriuretskog propeptida tipa B (NT proBNP) u bolesnika sa zatajenjem srca sa smanjenom ejekcijskom frakcijom [116]. Međutim, kliničke krajnje točke su poboljšane kod akutnog zatajenja srca [123]. Analiza sudionika u CANVAS programu, nakon 1 godine i 6 godina, pokazala je dosljedno smanjenje NT-BNP u bolesnika s kanagliflozinom u odnosu na one bez kanagliflozina [124]. Studija EMPEROR-REDUCED također je otkrila smanjenje srčanih i bubrežnih štetnih ishoda kod osoba koje nemaju dijabetes [9]. U maloj studiji s empagliflozinom poboljšana je dijastolička, a ne sistolička funkcija [125]. Međutim, druga studija s istim lijekom također je pronašla poboljšanja u sistoličkoj funkciji i smanjenju mase lijeve klijetke kod pacijenata sa HFrEF nakon 6 mjeseci liječenja [126]. Empagliflozin smanjuje izvanstanični volumen u srcu, čime se poboljšava volumen aktivnog tkiva [127]. Dvanaest tjedana terapije dapagliflozinom također je smanjilo volumen plućne tekućine [128]. Međutim, rezerva protoka miokarda nije poboljšana nakon 13 tjedana empagliflozina [129].

Mehanizmi koji leže u pozadini ovih učinaka nisu u potpunosti istraženi. Smanjeni energetski zahtjevi i poboljšani metabolizam mitohondrija i iskorištavanje ketonskih tijela vjerojatno su najprihvatljivija objašnjenja za to [130,131]. Također je utvrđeno da dapagliflozin djeluje protektivno kod ishemijsko-reperfuzijske ozljede u pokusima na životinjama [132]. Luseogliflozin smanjuje perikardijalnu masnoću i mišićnu masu [133]. Zaključno, inhibitori SGLT2 poboljšavaju funkcionalne i strukturne karakteristike srca te energetske potrebe i iskorištavanje. Osim strukturnih promjena, sve ostale mogu biti kratkoročno korisne i mogle bi objasniti kratkoročne kardiovaskularne dobrobiti.

9. Steatoza jetre

U studijama se često nalazi poboljšanje koncentracije jetrenih enzima. Prema nedavnim meta-analizama, gliflozini smanjuju koncentracije alanin aminotransferaze (ALT) i gama-glutamil transferaze (GGT) te smanjuju sadržaj jetrene masti [134]. U drugoj metaanalizi rezultati su bili slični, ali je aspartat aminotransferaza (AST) također bila značajno niža [135]. Ovaj učinak vjerojatno ne ovisi samo o gubitku težine [135]. Mala studija u Indiji otkrila je smanjenu masnoću jetre na magnetskoj rezonanciji nakon 20 tjedana uzimanja empagliflozina [136], a sličan je učinak pronađen u europskoj populaciji [137]. Međutim, ne postoje kliničke studije koje bi uključivale histologiju jetre; stoga promjene u strukturi jetre nisu izravno dokumentirane.

Postoje još neki dokazi iz eksperimentalnih podataka. Utvrđeno je da empagliflozin smanjuje steatozu jetre slično metforminu i mijenja jetreni transkriptom u štakorskom modelu T2D [138]. Nealkoholni steatohepatitis (NASH) također je poboljšan, ali usporedno s metforminom u pokusima na glodavcima [139]. Ne-pretili predijabetični model štakora s nasljednom hipertrigliceridemijom i liječenje empagliflozinom korišten je u drugom eksperimentu. Hepatokini faktor rasta fibroblasta 21 (FGF21) i fetuin-A smanjili su se u kontrolnih i hipertrigliceridemičnih štakora nakon tretmana. Glikogen u jetri također je značajno smanjen [140]. Budući da je nealkoholna masna bolest jetre (od koje je NASH najteži stadij) čimbenik rizika za kardiovaskularne ishode [141], poboljšanje funkcije i strukture jetre može dovesti do poboljšanih ishoda nakon inhibicije SGLT2.

Služba podrške Wecistanchea

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/telefon:+86 15292862950

Kupite za više pojedinosti o specifikacijama:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop