Inhibitori kotransportera-2 natrija glukoze: U središtu pozornosti povoljni učinci na kliničke ishode izvan dijabetesa Ⅲ

10. Štetni učinci

SGLT 2 inhibicijaili odsutnost također može imati znatne rizike. Miševi bez SGLT2 imali su bolju kontrolu dijabetesa od kontrolnih miševa divljeg tipa, ali su imali neizmjerno povećanu smrtnost i stopu infekcije. To je bilo proporcionalno gubitku gena; heterozigoti su imali povoljniji ishod od homozigota. Također je došlo do povećanih gubitaka magnezija i kalcija mokraćom u ovih miševa sa slatkom mokrenjem i određenog trenda prema povećanom izlučivanju fosfata [142]. Razlika između ishoda kod ovih miševa i pacijenata s inhibicijom SGLT2 je upečatljiva; međutim, ovi miševi imaju vrlo dobre rezultate osim ako im nije dat streptozotocin da bi postali dijabetičari. Ovo stanje nije usporedivo sdijabetes tipa 2. Homozigotni miševi izlučivali su ogromnu količinu urina i glukoze. Takav izazov homeostazi očito se ne može dugo održati. Kod ljudi postoji vrlo malo nuspojava opasnih po život, s dehidracijom [40],dijabetička ketoacidoza(često euglikemično),rizik od amputacijegenitourinarne infekcije i prijelomi su najistaknutiji.

KOLIKO JE POTREBNO DA CISTANCHE DJELUJE KOD BUBREŽNIH PACIJENATA?

SGLT2 povećavakoncentracija ketonskih tijelai može dovesti doeuglikemična dijabetička ketoacidoza, osobito kod pacijenata kojima nedostaje dovoljno inzulina u tijelu [143]). Budući da to nije slučaj u bolesnika bez dijabetesa, u ovoj populaciji nije prijavljen nijedan događaj ketoacidoze [10]. Osim poznatih rizika, postoji još jedna, vjerojatno nedovoljno prijavljena, nuspojava ketoacidoze: može izazvati aritmije. Međutim, tome se vjerojatno suprotstavlja smanjena simpatička aktivnost koja je posljedicaliječenje gliflozinima. Nedavno je objavljen vrlo temeljit prikaz na ovu temu [144]. Pregled izvještaja za sustav za prijavu štetnih događaja Uprave za hranu i lijekove otkrio je manjefibrilacija atrijadogađaja u bolesnika na inhibitorima SGLT2 u usporedbi s drugim antidijabeticima [145].

Genitourinarne infekcijesu češći u bolesnika liječenih inhibitorima SGLT2, što ne iznenađuje [38,41,42,146]. Malo je studija koje nisu prijavile ovu nuspojavu. Također su značajno češći u bolesnika bez dijabetesa [10]. Međutim, to su obično nekomplicirane i uglavnom pojedinačne epizode [147,148]. Također postoji zabrinutost oko homeostaze kostiju. Utvrđeno je da je povećan rizik od prijeloma značajan nakon više klasa antidijabetika, uključujući SGLT2 inhibitore [53]. Međutim, u većini velikih studija nije zabilježen porast prijeloma. Meta-analize nisu potpuno uvjerljive. Jedan od njih otkrio je značajan porast prijeloma nakon kanagliflozina [149]; novija studija nije pronašla nikakvu statističku značajnost u usporedbi s placebom [150].

Veći rizik od amputacije udova prijavljen u studiji CANVAS [5] izazvao je zabrinutost. Međutim, većina velikih studija nije otkrila povećani rizik, a nedavna meta-analiza potvrdila je da nema povećanja amputacija u kombiniranoj kohorti od 63 716 pacijenata [151]. Ovi su dokazi bili dosljedni u različitim vrstama inhibitora SGLT2, osnovnim populacijama i duljinama liječenja. U analizi koja uključuje CANVAS program i ispitivanja CREDENCE, povijest prethodne amputacije bila je najjači prediktor buduće amputacije [152]; prema tome, povezanost s liječenjem nije nužno bila uzročna. S druge strane, poremećen oporavak od ishemije stražnjih udova pronađen je u pokusnih dijabetičkih miševa liječenih kanagliflozinom [69], tako da ovaj rizik zahtijeva stalnu pozornost i više eksperimentalnih istraživanja.

Neki zanimljivi i neintuitivni nalazi zabilježeni su kada su gliflozini kombinirani s vježbanjem i drugim modifikacijama načina života. Dapagliflozin je ublažio poboljšanje inzulinske osjetljivosti izazvano vježbom izdržljivosti [153]. Učinak dijetetskog savjetovanja također je bio onemogućen istim lijekom [154]. S druge strane, u drugoj studiji, intenzivno vježbanje + dapagliflozin smanjilo je masnu masu trupa [155]. Međutim, kontrolne skupine primale su samo terapiju dapagliflozinom, a nije bilo kontrole s obukom bez liječenja.

Opisani štetni učinci nisu bili brojni i nisu bili dovoljno ozbiljni da ponište korisne rezultate u gore navedenim studijama.

11. Zaključci

Gliflozini smanjuju količinu soli i vode u tijelu, čime se smanjuje opterećenje srca. Povećana dostupnost ketonskih tijela i prebacivanje potrošnje energije s glukoze na druge izvore poboljšava njegovu ishranu. Theopterećenje bubregatakođer se smanjuje jer je hiperfiltracija ukinuta, a reapsorpcija natrija i glukoze manja, što dovodi do smanjenih energetskih potreba. Oba organa imaju koristi od poboljšanog protoka krvi i bolje opskrbe kisikom s povećanim hematokritom. Bolja funkcija mitohondrija pridonosi i boljem iskorištavanju energije i kisika u stanicama. Smanjena simpatička aktivnost može značajno pridonijeti i jednom i drugomkoristi za bubrege i srce. Ti su učinci brzi i mogu djelomično objasniti korisne učinke uočene tijekom kratkoročnog praćenja.

Poboljšana kompenzacija dijabetesa ili krvnog tlaka vjerojatno je povezana s boljim dugoročnim ishodima nakon inhibicije SGLT2. Osim toga, gliflozini također mogu ublažiti teret "štedljivog genotipa" [156]. Tijelu je dostupno manje kalorija i soli, čak i bez promjene prehrambenih navika. Taj se učinak razlikuje od onog dijete s niskim udjelom ugljikohidrata jer gliflozini pomažu izlučiti ne samo unesenu glukozu, već i glukozu koja potječe iz drugih vrsta hranjivih tvari i glukoneogeneze. Povećana lipoliza bijele masnoće ima dodatne prednosti za druge organe, poput jetre. Pojednostavljeni grafički sažetak korisnih učinaka inhibitora SGLT2 prikazan je na slici 1.

Slika 1. Blagotvorni učinci SGLT2 inhibitora na bubrege, kardiovaskularni sustav i jetru.

Nije očito doprinosi li svaka od gore opisanih metaboličkih promjena povoljnom učinku i u kojoj mjeri. Smanjena upala i ateroskleroza vjerojatno će dati još više koristi kada bude dostupno dugoročno praćenje. Međutim, može se povećati i dugoročni rizik od prijeloma. Kao i kod svih novih lijekova, potrebno je temeljito i pažljivo praćenje nuspojava. Inhibitori SGLT2 privukli su ogromno zanimanje, koje je vjerojatno trenutno na vrhuncu. Njihovi brojni blagotvorni učinci poboljšavaju naše naoružanje protiv tereta civilizacijskih bolesti. Ako se nuspojave pažljivo provjeravaju i kontroliraju, njihove su koristi goleme. Kako svaki funkcionalni ljudski bubreg filtrira glukozu, od učinka ove skupine lijekova mogu profitirati i ljudi bez dijabetesa, što se više puta pokazalo.

Autorski doprinos: V. ˇC.C. i OZ jednako su planirali rad, izvlačili informacije iz dostupnih dokaza i procjenjivali njihovu relevantnost za rad. V. ˇC.C. napisao rad. Svi su autori pročitali i složili se s objavljenom verzijom rukopisa.

Financiranje: Ovo istraživanje financirao je istraživački projekt Opće sveučilišne bolnice RVO-VFN64165.

Sukob interesa: Autori izjavljuju da nema sukoba interesa relevantnih za sadržaj ovog rada.