Modulacija sirtuina: strategija koja obećava za neurokognitivna oštećenja povezana s HIV-om, 1. dio

Sažetak:

Neurokognitivni poremećaj povezan s HIV-om (HAND) jedan je od glavnih problema jer postoji u 40% ove populacije. Danas se smatra da HAND neuropatogenezu uzrokuju zaražene stanice koje prelaze moždano-krvnu barijeru i proizvode virusne proteine ​​koji se mogu lučiti i internalizirati u neurone što dovodi do poremećaja staničnih procesa.

Posljednjih godina studije su pokazale da su virusni proteini usko povezani s pamćenjem.

Prvo, virusni proteini mogu stimulirati rast i razvoj moždanih neurona, poboljšati povezanost i plastičnost neurona i tako poboljšati pamćenje.

Drugo, virusni proteini mogu aktivirati neurone u mozgu, stimulirati više neurona da budu uzbuđeni, promicati vezu i prijenos informacija između neurona te pomoći u jačanju pamćenja i sposobnosti učenja.

Osim toga, virusni proteini također mogu utjecati na ljudski imunološki sustav, promovirati normalan metabolizam tijela i pomoći u održavanju tjelesne ravnoteže, čime utječu na mentalno stanje ljudi i poboljšavaju pamćenje.

No valja istaknuti i da su ljudi koji su dugo pod visokim pritiskom skloni padu imuniteta. Stoga su razumna kontrola stresa i održavanje dobrih životnih navika također važni čimbenici u poboljšanju pamćenja.

Ukratko, utjecaj virusnih proteina na ljudsko tijelo je višestruk, ali općenito, ima pospješujući učinak na ljudsko pamćenje. U svakodnevnom životu trebali bismo obratiti pozornost na održavanje dobrog zdravlja, jačanje otpornosti i postizanje najboljeg stanja uloge virusnih proteina. Istodobno, moramo zadržati pozitivan stav, suočiti se sa životom i radom s optimističnim stavom i vjerovati da možemo poboljšati svoje pamćenje i postići bolje rezultate. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche može značajno poboljšati pamćenje jer je Cistanche tradicionalni kineski lijek s brojnim jedinstvenim učincima, a jedan od njih je i poboljšanje pamćenja. Učinak Cistanche proizlazi iz različitih aktivnih sastojaka koje sadrži, uključujući taninsku kiselinu, polisaharide, flavonoidne glikozide itd. Ovi sastojci mogu promicati zdravlje mozga na mnogo načina.

Kliknite Znajte kako poboljšati kratkoročno pamćenje

Dokazi upućuju na virusne proteine ​​kao što je Tat kao uzročnike neuronskih promjena, a time i HAND. Obilježja neurodegeneracije izazvane Tatom su stres endoplazmatskog retikuluma i mitohondrijska disfunkcija.

Sirtuini (SIRT) su deacetilaze ovisne o NAD+- uključene u biogenezu mitohondrija, odgovor nesmotanog proteina i intrinzični put apoptoze. Ta interakcija s ovim deacetilazama uzrokuje inhibiciju SIRT1 i SIRT3. Studije su otkrile da aktivacija SIRT potiče neuroprotekciju kod neurodegenerativnih bolesti kao što su Alzheimerova i Parkinsonova bolest.

Stoga se ovaj pregled fokusira na mehanizme neurotoksičnosti izazvane Tatom koji uključuju SIRT kao ključne regulatore i njihovu modulaciju kao terapijsku strategiju za rješavanje HAND-a i time poboljšanje kvalitete života ljudi koji žive s HIV-om.

Ključne riječi: sirtuin; SIRT1; SIRT3; SIRT2; HIV; resveratrol; ER-stres; mitohondrijska disfunkcija; neurodegeneracija; RUKA.

1. Uvod

Godine 2020. virusom humane imunodeficijencije (HIV) zaraženo je više od 37 milijuna ljudi diljem svijeta, a 73% te populacije bilo je pod antiretrovirusnom terapijom [1]. Ovo kombinirano antiretrovirusno liječenje (cART) produžilo im je životni vijek.

Međutim, pojavili su se komorbiditeti koji izazivaju promjene u središnjem živčanom sustavu (SŽS). Tehnike neuroimaginga pružile su dokaze o morfološkim promjenama u mozgu osoba koje žive s HIV-om (PLWH).

Osim toga, izvješća su pokazala prisutnost HIV-a u cerebrospinalnoj tekućini i postmortalnom moždanom tkivu čak i kada je virusno opterećenje bilo nemjerljivo u krvi [2].

Zajedno, ove promjene su označene kao neurokognitivni poremećaji povezani s HIV-om (HAND) i kategorizirani su ovisno o težini prema Frascaticriteria kao asimptomatsko neurokognitivno oštećenje (ANI), blagi neurokognitivni poremećaj (MND) ili demencija povezana s HIV-om (HAD) [3] . Globalna prevalencija HAND-a procijenjena je na oko 40%, pri čemu je blaži oblik najčešći među pacijentima s HAND-om [4,5].

Frascatijevi kriteriji opsežno su korišteni za identifikaciju svake razine HAND; primjenjuju neuropsihološke testove i isključuju svako komorbiditetno stanje koje bi moglo uzrokovati kognitivna oštećenja.

ANI i MND se dijagnosticiraju kada je izvedba najmanje dvije kognitivne domene najmanje 1 SD ispod prosjeka, procjenjujući ne manje od pet kognitivnih domena, koje mogu uključivati ​​pažnju, jezik, izvršnu i motoričku funkciju, radnu memoriju, brzinu obrade informacija i učenje. Usprkos tome, kod ANI dnevne aktivnosti nisu pogođene, dok pacijenti s MND-om pokazuju blaga oštećenja u svakodnevnim aktivnostima.

Konačno, ljudi s dijagnozom HAD-a imaju učinak 2 SD ispod prosjeka u dvije kognitivne domene i evidentne poteškoće u ostvarivanju svakodnevnih aktivnosti [3,6].

RUKA uzrokuje niz kognitivnih oštećenja, motoričke disfunkcije te poremećaja ponašanja i emocionalnih poremećaja [7-14]. Rizik za razvoj RUKE ovisi o broju CD4+, vremenu infekcije, količini virusa u plazmi i povijesti AIDS-a -definiranje bolesti [15]. Danas se smatra da je HAND uzrokovan ili neurotoksičnošću cART-a, virusnih proteina koje luče zaražene stanice, ili kombinacijom oba [2].

HIV ne može zaraziti neuron, ali može prijeći BBB kroz zaražene monocite koji proizvode virusne proteine ​​koji izazivaju neurotoksičnost [16]. U životinjskim modelima i staničnim linijama primijećeno je da transaktivator transkripcije (Tat) izaziva promjene u CNS-u [17]. –21].

Obilježje neurodegeneracije izazvane Tatom je stres endoplazmatskog retikuluma (ER) [22,23] i mitohondrijska disfunkcija, koju karakteriziraju poremećaji u mitofagiji [18], mtDNA [20], fuziji i fisiji [24] i metabolizmu energije [25, 26]. SIRT, NAD+-ovisne deacetilaze, uključene su u molekularne mehanizme ovih mitohondrijskih procesa [27,28].

Nadalje, podaci su otkrili unakrsnu interakciju između Tat i SIRT, uzrokujući njihovu inaktivaciju [29-31]. U ovom pregledu usredotočili smo se na pristupe koje virusni protein Tat koristi za induciranje neurotoksičnosti prekidom putova reguliranih SIRT-ovima.

Suprotno tome, predlažemo upotrebu SIRT modulatora kao što su NAD+ prekursori, te prirodni i sintetski spojevi, kao moguću terapijsku strategiju, zajedno s ART-om, za poboljšanje kognitivnih nedostataka u osoba koje žive s HIV-om; stoga trenutno ne postoji učinkovit tretman za rješavanje ove bolesti (Slika 1).

2. RUKA i dugotrajna izloženost UMJETNOSTI

Prevalencija HAND-a, čak iu eri ART-a, usmjerila je pozornost prema antiretrovirusnim lijekovima s većom učinkovitošću prodiranja u CNS (CPE), očekujući da bi ova klasifikacija riješila problem [32].

Usprkos tome, pokazalo se da su liječenja s ovom karakteristikom povezana s HAND-om, osobito efavirenzom [33-35]. Nadalje, drugi antiretrovirusni lijekovi s različitim CPE prijavljeni su kao neurotoksični agensi [36-38].

Mehanizmi koji upravljaju neurotoksičnošću izazvanom ART-om ovise o klasi lijeka. U početku je otkriveno da nukleozidni analogni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI) uzrokuju mitohondrijske aberacije smanjenjem mtDNA zbog analogije aktivnog mjesta HIV reverzne transkriptaze i DNA polimeraze gama (PolG) koja uzrokuje inhibiciju replikacije mtDNA [39]. ], što može biti povezano s poremećajem mitohondrijske biogeneze. Osim toga, izloženost inhibitorima proteaze kao što je lopinavir pokazala je povećanje inoksidativnog stresa posredovanog visokim razinama ROS-a u neuralnim stanicama i aktivacijom endogenog antioksidativnog odgovora [38].

U slučaju ritonavira, utvrđeno je da izaziva stres endoplazmikretikuluma (ER) i permeabilizaciju vanjske membrane mitohondrija (MOMP) [40]. Konačno, podaci koji upućuju na poboljšanje kognitivnih performansi posredovanih ART-om još uvijek su kontroverzni [38,41,42] ; stoga neke studije nisu pronašle korisnu povezanost, dok Siangphoe et al. [42] zaključili su u meta-analizi da ART smanjuje rizik od razvoja neuronskih poremećaja kao što je HAND. Unatoč tome, studija nije uključila u analizu vrstu ART-a svakog pacijenta, što postavlja pitanje uzrokuje li neki specifični antiretrovirusni lijek ili njihova kombinacija bilo kakav neurokognitivni deficit.

Dodatno, dijagnoza HAND-a nije provedena istom skalom, što je rezultiralo mogućim varijacijama u trenutku identifikacije ovih stanja i osjetljivosti kognitivnog testa za otkrivanje ANI [42].

Kao što je gore razmotreno, čini se da vrijeme života s HIV-om pridonosi razvoju neurokognitivnog oštećenja, što se čini povezanim s izloženošću ART-u i njegovoj toksičnosti. Stoga se posebna pažnja mora posvetiti adjuvantnim lijekovima za pravilnu prevenciju ili liječenje HAND-a, uzimajući u obzir ne samo nuspojave ART-a, već i popratne stanične promjene izazvane virusnim proteinima, kao što je Tat.

3. Transaktivator transkripcije Tat

Tat, mali regulatorni protein, kodiran je u genu HIV genoma s dva odvojena egzona koji se nakon alternativnog spajanja i proteina mogu u potpunosti generirati. Duljina ovisi o soju virusa, koji se kreće od 86 do 101 aminokiseline. Sastoji se od N-terminalne kisele ili hidrofobne jezgre bogate prolinom, cisteinom; bazične domene i domene bogate glutaminom; i RGD motiv.

To ima varijabilnost ostataka, uzrokujući niz aktivacijskih i inhibicijskih rezultata na proteine ​​domaćina i ekspresiju gena. Samo su ostatak W11 i sekvenca 49RKKRRQRRR57 dobro očuvani ostaci zbog bitne funkcije lučenja i unosa Tat stanica promatrača [43].

Sekrecija i internalizacija Tat

Zaražene stanice koje prodiru kroz krvno-moždanu barijeru (BBB) ​​mogu otpustiti virusne proteine ​​Tat na nekonvencionalan način jer im nedostaje signalni peptid za prolaz kroz Golgijev aparat ili endoplazmatski retikulum [44].

Nakon što se Tat regrutira na staničnu membranu, njegova osnovna domena i ostatak W11 stupaju u interakciju s fosfatidilinozitol-4,5-bifosfatom (PI(4,5)P2) [45]. Naknadni mehanizmi nisu u potpunosti razjašnjeni. S jedne strane, izvješća su pokazala da Tat može oligomerizirati i formirati pore u plazma membrani.

S druge strane, vezanje na PI(4,5)P2 omogućuje umetanje ostatka W11 u staničnu membranu; zatim se premješta u izvanstanični matriks nejasnim procesom [44-46]. Konačno, studije su pokazale da egzosomi sadrže Tat [44,47]; unatoč tome, čini se da je egzosomski Tat izgubio svojstvo neurotoksičnosti [19].

Izvanstanični Tat ulazi u stanicu endocitozom. Nakon internalizacije, Tat se translocira u staničnu citoplazmu. Konformacijska promjena odvija se kao rezultat niskog pH, što omogućuje izlaganje ostatku W11, koji je u interakciji s endosomskom membranom [48].

Osim toga, kalcij koji dolazi iz kanala s dvije pore koji se nalaze u endolizosomu pomaže Tatu u izlasku endolizosoma [49]. Nadalje, Ruiz et al. otkrili su smanjenje od 70% u preuzimanju Tat-a od strane promatračkih stanica posredovano supstitucijom u osnovnoj domeni (R57S), dokazujući ključni odnos ostatka R57 u staničnoj internalizaciji Tat-a [50].

Tanget al. pripisuje Tat-inducirano sinaptičko oštećenje njegovoj sposobnosti prodiranja u stanične membrane [19]. Doista, kratka sekvenca Tat-a koristi se kao peptid koji prodire u stanicu za isporuku lijekova u drugim bolestima poput raka [51].

Čini se da Tat koristi različite strategije za ulazak u stanicu i iz nje, što ga čini značajnom metom za prevenciju neuronalteracija. Stoga smo u sljedećim odjeljcima detaljno opisali uključene mehanizme.

4. Tat i mitohondriji

Mitohondriji su organele uključene u nekoliko staničnih procesa, uključujući proizvodnju energije na način oksidativne fosforilacije, signalizaciju apoptoze, homeostazu kalcija [52] i regulaciju staničnog starenja [53].

Studije su se usredotočile na ulogu mitohondrija u neuronskim poremećajima ne samo kod Parkinsonove bolesti (PD) ili Alzheimerove bolesti (AD) [54] već i kod HAND [55]. Sanna i sur. [56] pokazali su prisutnost mitohondrijske disfunkcije posredovane visokim opterećenjem HIV RNA, što je određeno niskim razinama TCAciklusa i proteina oksidativne fosforilacije u regijama mozga pacijenata s HIV-om [56].

Uočeno je da je Tat ostao u blizini mitohondrija [57,58], što sugerira da je stanična distribucija povezana s promjenama organela. Sukladno tome, drugi nalazi su otkrili da stanice izložene Tatexu predstavljaju oštećenje mtDNA [20,59] i promjenu u obrascima njezine metilacije [60], smanjenje potencijala mitohondrijske membrane [23] promjene u veličini i morfologiji organela, okidanje fuzije-fisije [24], povećanje mitohondrijski ROS [61,62], poremećaj mitofagije [17,57], disregulacija mitohondrijskih funkcija [17,61] poremećaj homeostaze kalcija [61,63,64] i aktivacija apoptoze [23,58,61,65,66].

4.1. Tat i dinamika fuzije-fisije

Mitohondriji su vrlo dinamične organele koje prolaze kroz fuziju i fisiju kako bi održale funkcionalne procese. U neuronima, energetska potražnja pokreće fuziju mitohondrija/fisijom posredovanu distribuciju do aksona i dendrita.

Fuziju OMM-a reguliraju GTPaze mitofuzina 1 i 2 (MFN1, MFN2), dok fuziju unutarnje mitohondrijske membrane (IMM) kontrolira protein optičke atrofije 1 (OPA1).

U međuvremenu, događaji diobe mitohondrija posredovani su proteinom 1 (DRP1), GTPazom iz superobitelji dinamina. Primijećeno je kod Drp1 i Mnf2 nokautiranih miševa da stanice nisu mogle pravilno rasporediti mitohondrije [67].

Tat-Tg miševi pokazali su male fragmentirane mitohondrije, a kortikalni neuroni izloženi Tat-u pokazali su povećanje DRP1 i kalcineurina, što sugerira da Tat inducira fragmentaciju mitohondrija disregulacijom homeostaze Ca2+, što pokreće aktivaciju DRP1 posredovanu kalcineurinom [24].

4.2. Poremećaj mitofagije

Mitohondriji su elektrana stanice i stoga je njihovo održavanje ključno za staničnu fiziologiju. Oštećeni mitohondriji pokreću putove kontrole kvalitete za obnovu mitohondrijske mreže i metabolizma energije.

Kada disfunkcionalni mitohondriji opstanu, stanice prolaze kroz mitofagiju, koja uključuje degradaciju aberantnih organela [68]. Pretpostavljena kinaza 1 (PINK1) inducirana fosfatazom i tenzinskim homologom (PTEN) ključni je regulator mitofagije. Tijekom bazalnih uvjeta, PINK1 se premješta u unutarnju mitohondrijsku membranu i razgrađuje.

Unatoč tome, pod gubitkom membranskog potencijala mitohondrija, PINK1 se nakuplja u OMM-u, gdje pokreće stvaranje mitofagosoma. Kako bi označio nefunkcionalne mitohondrije, PINK1 autofosforilira i regrutira parkin na površinu mitohondrija.

Zatim, sveprisutnost proteina u OMM-u odvija se aktivnošću parkin E3 ligaze, nakon čega slijedi mobilizacija receptora za autofagiju kao što je sekvestoma 1 (SQSTM1) kako bi se oštećeni mitohondrij zatvorio u mitofagosom [68]. U mišjoj mikrogliji, Tat povećava ekspresiju PINK, što ukazuje na aktivaciju mitofagije.

Osim toga, podaci su pokazali ne samo više razine senzorskih proteina mitofagije, već i njihovu aktivnu translokaciju u mitohondrije u ljudskim primarnim neuronima izloženim Tatu [57]. U obje istraživačke skupine utvrđeno je povećanje SQSTM1, što ukazuje na oštećenje mitofagijskog toka, što je također potvrđeno nakupljanje mitofagosoma promatrano fluorescentnim reporterskim sustavom [57].

Pretpostavlja se da bi moglo doći do nepotpune mitofagije jer je spajanje lizosoma s mitofagosomima blokirano zbog formiranja nezrelih fagosoma ili stanice ne mogu uravnotežiti njihovu degradaciju istom brzinom kojom se formiraju [17]. Čini se da su potrebna daljnja istraživanja kako bi se razjasnio uzrok opstrukcije čišćenja oštećenih mitohondrija.

Blokada kontrole kvalitete mitohondrija dovodi do proizvodnje proupalnih citokina, što pridonosi neuroupali. Međutim, utišavanje gena pink1 uzrokuje prevenciju mitofagije izazvane HIV-om, a time i nakupljanje mitofagosoma, ali je neuspješno u obnavljanju stope proizvodnje ATP-a [17].

U tom smislu, potraga za ključnim regulatorom proteina mitofagije koji bi mogli biti disregulirani je nužna budući da manipulacija markerima mitofagije nije rezultirala obnavljanjem funkcija mitohondrija, što je zauzvrat izazvalo neurodegeneraciju.

4.3. Tat-inducirana apoptoza

Prijavljeni podaci pokazuju da stanice izložene Tat-u prolaze vanjske [65] i intrinsikapoptoze [23]. U prvom, signalni proces započinje u staničnoj membrani i pokreće ga stimulacija receptora smrti, nakon čega slijedi aktivacija kaspaza za pokretanje stanične smrti.

Unutarnji put apoptoze također se naziva mitohondrijsko-apoptotički put jer je MOMP potreban za pokretanje signalizacije kaspaze koja inducira sapoptozu [54].

Nedavno je većina studija potvrdila značajnu ulogu njimatohondrijskog puta u apoptozi izazvanoj Tat-om i njegovom preslušavanju s ER stresom i odgovorom na nesloženi protein (UPR) [23,69,70]. Stanica, u prisutnosti apoptotičkih podražaja, translocira BCL{ {4}}povezani X protein (BAX) iz citoplazme u OMM, gdje oligomerizira i stupa u interakciju s BCL-2 antagonistom/ubojicom (BAK) djelujući kao pore nakon vezanja s pro-apoptotičkim aktivatorima [71].

BH{0}}jedini proteini kao što su BCL-2- posrednik stanične smrti (BIM), BH3-agonist smrti domene interakcije (BID) i p53-pojačano regulirani modulator apoptoze ( PUMA) su pro-apoptotski članovi obitelji B-staničnog limfoma 2 (Blc-2) koji stupaju u interakciju s BAK i BAX dovodeći do oslobađanja proteina intermembranskog prostora kao što je citokrom c, a time i MOMP [71].

Posljedično, ti proteini iniciraju aktivaciju kaspaze koja dovodi do apoptoze. Imajte na umu da MOMP nije uključen samo u inicijaciju apoptotičkog puta, već je također povezan s otpuštanjem mtDNA i proupalnim signaliziranjem. Mehanizam preživljavanja reguliran je anti-apoptotskim proteinima iz iste obitelji Bcl-2 kao što su BCL-2 i ekstra veliki B-stanični limfom (BCL-XL).

Te se molekule vežu za proapoptotičke proteine, izbjegavajući njihovu interakciju s BAX/BAK i stvaranje pora [71]. Stoga je disregulacija BCL-2 proteina pokazatelj intrinzičnog apoptotskog puta kao i mitohondrijske disfunkcije.

U eritroleukemijskoj staničnoj liniji (K562) izloženoj Tat-u [58], mikrovaskularnim endotelnim stanicama humane retine [69], stanicama astroglioma [66] i stanicama humanog neuroblastoma [18], razine mRNA BCL-2 bile su niže u usporedbi s kontrole. Che i sur. također je otkrio da su razine proteina BAX, BAK i citokroma c povećane pomoću Tat nehumanih retinalnih pigmentnih epitelnih stanica (ARPE-19) [69].

Prema ovim nalazima, Tat djeluje kao pro-apoptotička molekula, povećavajući MOMP uzrokujući stvaranje makropora u OMM-u, što je također potvrđeno u izvješćima o poremećaju mitohondrijskog membranskog potencijala [23,58,70].

For more information:1950477648nn@gmail.com