Sulfatirani polisaharidi dobiveni iz morskih algi; Kemopreventivna sredstva novog doba: Opsežan pregled
Sep 22, 2023
Jednostavan sažetak: Sulfirani polisaharidi su snažni kemoterapeutski ili kemopreventivni agensi koji imaju svojstva protiv raka povećavajući imunitet i potičući apoptozu u nekoliko staničnih linija raka. Sulfatirani polisaharidi imaju značajne antioksidativne i imunomodulatorne potencijale, koji doprinose njihovoj učinkovitosti u prevenciji bolesti s niskom citotoksičnošću i dobrim terapijskim ishodima učinkovitosti kod raka putem dinamičke modulacije apoptoze. Nadalje, može se koristiti kao dodatak prehrani ili kao adjuvantno liječenje raka.
Prednosti cistanche tubulosa-Antitumor
Sažetak: Bioaktivni spojevi dobiveni iz morskih algi redovito se koriste za liječenje ljudskih bolesti. Sulfirani polisaharidi su moćni kemoterapijski ili kemopreventivni lijekovi otkad su otkriveni. Pokazali su svojstva protiv raka jačanjem imuniteta i poticanjem apoptoze. Kroz dinamičku modulaciju kritičnih unutarstaničnih signalnih putova, kao što je kontrola stvaranja ROS-a i očuvanje bitnih procesa preživljavanja i smrti stanica, antioksidativni i imunomodulatorni potencijali sulfatiranih polisaharida doprinose njihovoj učinkovitosti u prevenciji bolesti. Sulfatirani polisaharidi osiguravaju nisku citotoksičnost i dobre terapijske rezultate putem dinamičke modulacije apoptoze kod raka. Razumijevanje načina na koji sulfatirani polisaharidi utječu na ljudske stanice raka i njihovu molekularnu uključenost u puteve stanične smrti pokazat će novi način kemoprevencije. U ovom pregledu naglašen je značaj sulfatiranih polisaharida koji moduliraju apoptozu i autofagiju, kao i budući smjer poboljšane nanoformulacije za veću kliničku učinkovitost. Štoviše, ovaj se pregled usredotočuje na nedavna otkrića o mogućim mehanizmima kemoterapeutske upotrebe sulfatiranih polisaharida, njihovom potencijalu kao lijekova protiv raka i predloženim mehanizmima djelovanja za poticanje apoptoze kod različitih zloćudnih bolesti. Zbog svojih jedinstvenih fizikalno-kemijskih i bioloških svojstava, sulfatirani polisaharidi su idealni za svoje bioaktivne sastojke, koji mogu poboljšati funkciju i primjenu u bolestima. Međutim, postoji praznina u literaturi u pogledu fizikalno-kemijskih svojstava i funkcionalnosti sulfatiranih polisaharida i upotrebe sustava za isporuku na bazi sulfatiranih polisaharida u funkcionalnom karcinomu. Nadalje, predklinička i klinička ispitivanja će otkriti učinkovitost lijeka u liječenju raka.
Ključne riječi: apoptoza; Rak; kemoprevencija; sulfatirani polisaharidi
1. Uvod
Trenutačna globalna populacijska eksplozija i izmijenjena prehrana i način života smatraju se kritičnim čimbenicima za pojavu bolesti. Brojne bolesti uzrokovane infekcijama, uz Alzheimerovu, Parkinsonovu, dijabetes, rak i druge neurološke poremećaje, predstavljaju ozbiljan rizik za životni vijek čovjeka [1]. Rak, skup brojnih patoloških problema izazvanih nekontroliranim rastom stanica, ima štetne učinke na zdravstvenu skrb pojedinca [2]. Prema procjenama iz 2019., postoji više od 200 smrtonosnih vrsta raka koje uzrokuju više od 9,6 milijuna smrti godišnje u svijetu [3]. Vodeći uzroci smrti su rak kože, želuca, dojke, pluća, prostate i kolorektalni rak [4]. Slučajevi smrtnosti u zemljama s niskim i srednjim prihodima dokumentirani su u oko 70% slučajeva [5]. Na temelju epidemioloških studija, Svjetska zdravstvena organizacija (WHO) predvidjela je 9,6 milijuna smrtnih slučajeva povezanih s rakom i 18 milijuna novih slučajeva u 2018. [6]. Nekoliko homeostatskih sustava poremećeno je nekontroliranom proliferacijom stanica raka što dovodi do njihove invazivnosti i metastaza uslijed genetskih promjena [7]. Metode liječenja raka uključuju operaciju, kemoterapiju, terapiju zračenjem i imunoterapiju; kemoterapija je najčešće korištena [7-9]. Kemoterapija je uobičajeno i učinkovito liječenje raka koje oštećuje nekoliko važnih organa uzrokujući citotoksičnost i u kancerogenim i nekanceroznim stanicama [10]. Tolerancija na lijekove glavna je briga u liječenju raka kako bi se uklonile nuspojave i ozbiljne reakcije [11,12]. Stoga je ključno razvijati i tražiti lijekove protiv raka s manje nuspojava i većom tolerancijom. Kemoterapija ponekad stvara nepovoljnu okolinu i ireverzibilno oštećenje organa koji okružuju ciljno mjesto. Osim toga, stanična popustljivost prema lijekovima predstavlja dodatne terapijske poteškoće. Stoga je poželjno pronaći svježa terapeutska sredstva s niskim nuspojavama kako bi izdržala sve nepovoljne uvjete [13]. Prirodni bioaktivni spojevi koji se koriste kao lijekovi imaju različite terapeutske primjene [14-18]. Osim toga, većina lijekova su ili prirodni spojevi ili sintetski ekvivalenti [19]. Zbog njihovog različitog kemijskog sastava i bioraspoloživosti, morski prirodni proizvodi (MNP) nedavno su ispitivani zbog njihovog potencijala kao terapeutskih kandidata [20-25]. Bioraznolikost algi je bogata morskim i slatkovodnim okruženjima i pridonosi glavnim bioaktivnim metabolitima [24, 26-36]. Morske alge nalaze se i u slatkoj i u slanoj vodi, a igraju značajnu ulogu u očuvanju ekologije i bioraznolikosti morskih ekosustava [37,38]. Antikoagulantna, antikancerogena, antidijabetička, antivirusna, imunomodulirajuća, antiangiogena, protuupalna, antiadhezivna i antineurodegenerativna svojstva sulfatiranih polisaharida koriste se kao potencijalna terapeutska sredstva [39-44]. Fukoidan, porfirin, karagenan i ulvan su sulfatirani polisaharidi koji se često ekstrahiraju iz smeđih, crvenih i zelenih algi i sadrže sulfatne skupine koje imaju mogućnost terapeutskog djelovanja protiv mnogih malignih bolesti [45-47]. Očekuje se da će se sulfatirani polisaharidi koristiti kao kemoterapijska farmakološka sredstva u kliničkoj praksi zbog svoje ogromne strukturne raznolikosti i snažnog antioksidativnog kapaciteta [48]. Dodatno, njegova visoka apsorpcija, jeftini troškovi održavanja, poboljšana proizvodnja i upotreba kao dodataka prehrani čine ga traženijim lijekom za kemoterapiju [49]. Prethodni izvještaji raspravljali su o antikancerogenim svojstvima sulfatiranih polisaharida izvedenih iz algi [50-52]. Međutim, točan mehanizam nije u potpunosti shvaćen niti se o njemu raspravlja. Štoviše, ne raspravlja se o ciljevima lijekova specifičnim za kontekst, podtipovima raka i mikrookruženju tumora [52-54]. Sadašnji oblik rukopisa raspravlja o mehaničkoj uključenosti ovih sulfatiranih polisaharida izvedenih iz algi u indukciji puteva stanične smrti. Također se raspravljalo o višeciljnoj specifičnoj terapiji jednim lijekom imajući na umu heterogenost tumora. Sustavna analiza podrijetla i pregled mehanizma regulacijskih putova sulfatiranih polisaharida koji se koriste u prevenciji raka glavne su teme ovog pregleda. Kako bismo razumjeli terapijsku intervenciju u kontekstu prevencije raka, također smo se usredotočili na kemijsku složenost i izvore sulfatiranih polisaharida. Ovaj pregled predlaže buduću kliničku i nano primjenu lijekova, koja također uzima u obzir potencijalnu funkciju sulfatiranih polisaharida u prevenciji raka.
Kineska biljka cistanche - Antitumor
2. Zamršena uloga apoptoze u liječenju raka: programirana stanična smrt
Razumijevanje patogeneze bolesti izazvanih disfunkcijom apoptoze zahtijeva razumijevanje mehanizama apoptoze. Stvaranje lijekova koji specifično ciljaju apoptotičke gene ili puteve može imati koristi od toga. Budući da djeluju i kao inicijatori i kao izvršitelji, kaspaze su bitni dijelovi mehanizma apoptoze. Postoje tri različita puta kojima se kaspaze mogu aktivirati. Intrinzični (ili mitohondrijski) i ekstrinzični dva su puta inicijacije apoptoze o kojima se najčešće raspravlja (ili receptor smrti) (Slika 1). Oba puta u konačnici vode do faze izvršenja apoptoze, što je uobičajeni put. Intrinzični put endoplazmatskog retikuluma je treći, manje poznati inicijacijski put [55].
Slika 1. Uloga apoptoze u liječenju raka
Tijekom faze izvršenja apoptoze aktiviraju se brojne kaspaze. Kaspaza 9 posreduje u unutarnjem putu, dok kaspaza 8 posreduje u vanjskom putu. I unutarnji i vanjski putovi konvergiraju na kaspazi 3 kako bi se dovršila apoptoza. Nuklearna apoptoza uzrokovana je razgradnjom kaspazom aktiviranog inhibitora deoksiribonukleaze pomoću kaspaze 3 [56]. Dodatno, protein kinaze, citoskeletni proteini, proteini za popravak DNA i inhibicijske podjedinice endonukleaze cijepaju se nizvodno kaspazama. Dodatno, oni utječu na citoskelet, stanični ciklus i signalne putove, a svi oni pomažu u oblikovanju specifičnih morfoloških promjena koje se odvijaju tijekom apoptoze [56]. Apoptoza je programirana stanična smrt ovisna o energiji koju karakterizira stvaranje mjehurića na membrani, kondenzacija kromatina u citoplazmi koja se smanjuje i dezintegracija jezgre. Apoptoza je proces u kojem stanice umiru bez izazivanja upale [57,58]. Dodatno, može se pokrenuti mitohondrijskim mehanizmima ili površinskim receptorima smrti (DR; ekstrinzična apoptoza) (intrinzična apoptoza) [59-62]. Oba puta uzrokuju aktiviranje izvršnih kaspaza, koje cijepaju molekule povezane sa strukturnim i regulatornim molekulama mreže apoptotičkih stanica [46,63,64]. Nakon patogenih stresora, apoptoza je mehanizam stanične smrti koji pomaže u održavanju stanične homeostaze [65]. Maligne stanice obično prolaze kroz niz genetskih mutacija kako bi preživjele patogene podražaje. Otpornost na apoptozu ili smanjena apoptoza potiče karcinogenezu [66-68]. Stanice raka često izbjegavaju apoptozu rebalansom pro- i anti-apoptotičke ravnoteže proteina. Stanice raka također mogu izbjeći apoptozu ako je njihova aktivnost kaspaze niska i njihovo DR signaliziranje ugroženo [62,69,70]. Proteini obitelji Bcl-2, inhibitori proteina apoptoze (IAP), p53, egzekutorske kaspaze i DR često su pogođeni stanicama raka. Ovi molekularni geni i njihovi povezani putovi kritični su u terapiji raka jer uzrokuju apoptotičku smrt stanica [71-75]. Prikazana je tipična uloga apoptoze u liječenju raka (Slika 1).
3. Morske alge: glavni doprinositelj sulfatiranih polisaharida
Zbog svoje ogromne bioraznolikosti i upotrebe kao hrane i tradicionalne medicine diljem svijeta, morske alge se smatraju dobrim izvorom bioaktivnih kemikalija [76-78]. Istraživani su terapeutski učinci niza bioaktivnih kemikalija dobivenih iz morskih algi, njihovih neprerađenih ekstrakata i djelomično pročišćenih polisaharida na niz ljudskih bolesti [54,79,80]. Njihova antioksidativna svojstva pomažu fitoproizvodima od morskih algi da se odupru bolestima. Smeđe morske alge imaju različite fizičke i funkcionalno različite polisaharide, uključujući alginske kiseline i fukoidane [81,82]. U biotehnologiji, medicini i pripremi hrane često se koriste sulfatirani polisaharidi [83,84]. Polifenoli, slobodne aminokiseline, tvari koje sadrže jod, vitamini i lipidi izolirani iz morskih algi primjeri su niskomolekularnih metabolita koji se koriste u preradi hrane i medicini [81,85]. Sulfirani polisaharidi su fiziološki aktivni, jako razgranati, različitog sastava od monosaharida i imaju veću molekulsku masu. Dugi lanci povezanih molekula šećera čine fukoidan, koji je ukrašen sulfatnim skupinama [86]. Sposobnost sulfatiranih polisaharida da se bore protiv mnogih zloćudnih bolesti uglavnom se pripisuje njihovoj antioksidativnoj sposobnosti [87-89]. Dobro je poznato da su sulfatirani polisaharidi dobiveni iz morskih algi učinkoviti lijekovi protiv raka. Morske alge sadrže niz sulfatiranih polisaharida. Prema njihovom kemijskom sastavu, polisaharidi su kategorizirani kao galati i sulfatirani ksilani, polisaharidi sumporne kiseline (općenito se nalaze u zelenim algama). Smeđe alge također sadrže fukoidan [90]. Crvene alge često sadrže agar, karagenane, ksilane i floridean. Nekoliko sulfatiranih polisaharida algi moglo bi se koristiti kao terapeutski kandidati za rješavanje raznih nejednakosti u ljudskom zdravlju [91]. Sulfatirani galaktani poznati kao karagenani često se koriste u industriji hrane i lijekova. topiva vlakna, poput fukana, nalaze se u smeđim morskim algama. S druge strane, crvene morske alge obiluju topivim vlaknima poput ksilana, floridijskog škroba i sulfatiranih galaktana (agara i karagenana) [92]. Zelene alge također sadrže ksilozu, galaktozu, uronske kiseline, arabinozu i ramnozu, kao i manane, ksilane, škrob i polisaharide s ionskim sulfatnim skupinama. Postoje mnoge vrste topivih i netopivih vlakana u polisaharidima [93,94]. U usporedbi sa svojom suhom težinom, morske alge sadrže značajniji postotak dijetalnih vlakana (između 25% i 75%) od onih koje nalazimo u voću i povrću [95]. Konzumacija dijetalnih vlakana iz algi ima mnoge pozitivne zdravstvene učinke budući da djeluju kao antitumorsko, antikancerogeno, antikoagulantno i antivirusno sredstvo. U smeđim makroalgama, sulfatirani polisaharidi su opsežno raspoređeni u stjenkama stanica [80]. Između ostalih bioloških djelovanja, sulfatirani polisaharidi djeluju kao antioksidans, protuupalno, antikoagulans, antikancerogeno, antivirusno, antidijabetičko i antitrombotičko sredstvo. Oni također mijenjaju ljudski imunološki sustav [7]. Dodatno, fukoidan, koji je bogat smeđim morskim algama i drugi je najveći izvor sulfatiranih polisaharida, potiče crijevni metabolizam u ljudskom zdravlju [94].
Strukturna složenost sulfatiranih polisaharida dobivenih iz morskih algi
Istraživanja se sve više usredotočuju na polisaharide koji se nalaze u morskim algama i imaju antikancerogena, antioksidativna, antikoagulantna i protuupalna svojstva [7,96]. Polisaharidi su velike molekule klasificirane prema monomernoj jedinici kao homopolisaharidi, homoglikani, heteropolisaharidi ili heteroglikani. Polisaharidi se također klasificiraju prema njihovom porijeklu iz morskih algi kao smeđi, crveni, zeleni ili plavi. Fukoidan (sulfirani polisaharid), glavna je komponenta smeđe morske alge. Agari, ksilani, karagenani, floridijski škrob (glukan koji nalikuje amilopektinu), sulfatirani galaktan topiv u vodi i porfirin neki su od proizvoda napravljenih od crvenih algi. Zelene morske alge sadrže sulfatirane galaktane, ksilane i polisaharide. Morske alge sadrže različite polisaharide, a neki rodovi — uključujući Ascophyllum, Porphyra i Palmaria — sadrže do 76% polisaharida po suhoj težini [97].
4. Preventivna aktivnost sulfatiranih polisaharida u prevenciji bolesti: čarobni meci
Brojna su istraživanja pokazala da na biološku aktivnost polisaharida utječu njihova molekularna težina, konformacijsko stanje, kemijski sastav i glikozidne veze [98]. Razumijevanje odnosa između molekularne težine i bitnih svojstava, kao što su viskoznost polisaharida, konformacija, topljivost u vodi i druga, važno je kod raka [99,100]. Porfirini s nižom molekularnom težinom (LMW) imaju snažnija antioksidativna svojstva [101,102]. Budući da porfiran ima nižu srednju molekularnu masu, on ima značajniju aktivnost vezanja ROS [103]. Osim toga, nusprodukt hidrolize porfirinske kiseline, oligo-porfirin, ima potencijal za prevenciju i liječenje brojnih vrsta raka. Bili su potrebni veća doza izloženosti zračenju i porfirin s nižom molekularnom težinom jer je gama zračenje oštetilo antikancerogeni odgovor porfirina dobivenog iz P. yezoensis [45]. Suprotno ranijim istraživanjima koja su tvrdila da porfirin niže molekularne težine ima snažnije djelovanje protiv raka, porfirin je snažnije inhibirao stanične linije raka HeLa i Hep3B od razgrađenih proizvoda. Sastav monosaharida ili sulfata nije se značajno promijenio [100]. Stoga bi se buduća istraživanja trebala usredotočiti na to kako su molekularna težina porfirina povezana i njegovo djelovanje protiv raka. U azijskim zemljama poput Japana, Kine, Tajlanda i Južne Koreje, jestive morske alge cijenjene su kao zdrav izvor hrane. Borba protiv raka zahtijeva upotrebu polifenola, terpena, fikobiliproteina, karotenoida, florotanina, pigmenata i polisaharida [104]. Antioksidansi koji se nalaze u antikancerogenim svojstvima morske trave pomažu u zaustavljanju širenja raka. Kako rak napreduje, antioksidansi su ključni jer inhibiraju rast tumora bez izazivanja citotoksičnosti [105]. Na primjer, mišji model sarkoma 180 uspješno je tretiran imunostimulirajućim sulfatiranim polisaharidom iz Champia feldmannii bez citotoksičnosti [106]. Polisaharidi iz Gracilaria lemaneiformis inducirali su proliferaciju splenocita, fagocitozu makrofaga i inhibiciju tumora. Miševi s transplantiranim stanicama hepatoma H22 imali su više razine IL-2 i CD8+ T limfocita u krvi [107]. Sulfirani polisaharid iz C. feldmannii pokazao je učinkovitost protiv raka kod švicarskih miševa in vitro i in vivo. Povećanje proizvodnje OVA-specifičnih protutijela poboljšava imunitet [106]. Antikancerogena svojstva fucoidana potvrđena su u različitim vrstama raka, uključujući rak želuca, dojke, pluća i jetre [7]. Fucoidan je dobio više pažnje od porfirina i drugih sulfatiranih polisaharida. Sulfatirani polisaharidi iz zelenih, smeđih i crvenih algi izazvali su veliko zanimanje u ovom kontekstu zbog svojih antikancerogenih svojstava. Fizikalno-kemijska svojstva različitih sulfatiranih polisaharida i njihov široki raspon terapeutskog potencijala (Tablica 1) bit će vodeći u ovom istraživanju. Zabilježena su neka fizikalno-kemijska svojstva sulfatiranih polisaharida, uključujući ionsku topljivost, umrežavanje, biokompatibilnost, netoksičnost, reološka svojstva i biorazgradivost [108-110]. Ova svojstva važna su svojstva sulfatiranih polisaharida koja su izazvala veliki interes za njihovu primjenu. Primarna svojstva fukoidana su ionsko umrežavanje i topljivost [109]. Sulfirani polisaharidi topivi u vodi olakšavaju razvoj fukoidana i drugih sustava za dostavu baziranih na pozitivno nabijenim molekulama. Fucoidanove negativno nabijene sulfatne skupine, na primjer, mogle bi biti zajedničke s amonijevim skupinama hitozana kako bi tvorile nanočestice, hidrogelove i jestive filmove za isporuku nutraceutika [111,112]. Netoksičnost je važno svojstvo uz ionsko umrežavanje i topljivost. Osim kako je prethodno navedeno, biorazgradivost i biokompatibilnost su ključni čimbenici u olakšavanju upotrebe sulfatiranih polisaharida u terapeutskim sustavima i sustavima za dostavu lijekova. Istraživači su se nedavno zainteresirali za sulfatirane polisaharide zbog njihove izvrsne biokompatibilnosti i biorazgradljivosti. Biorazgradivost sulfatiranih polisaharida može povećati bioraspoloživost i učinkovitost isporuke bioaktivnih sastojaka. Depolimerizacija i pročišćavanje općenito mogu povećati biorazgradljivost sulfatiranih polisaharida smanjenjem njihove molekularne težine, ali ova je metoda preskupa za široku primjenu [113].
Tablica 1. Fizikalno-kemijska svojstva sulfatiranih polisaharida i njihov terapeutski potencijal s drugim funkcijama.
Sulfatirani polisaharidi izvedeni iz morskih algi koji moduliraju apoptozu
Kao antikancerogeni antiangiogeni i protuupalni lijekovi, sulfatirani polisaharidi imaju niz bioloških učinaka [43,114]. Sulfatirani polisaharidi izolirani iz različitih morskih staništa opsežno su proučavani i utvrđeno je da su učinkoviti medijatori protiv raka protiv različitih staničnih linija raka modulirajući brojne puteve preživljavanja stanica i inducirajući apoptozu [43,46]. Stoga su sulfatni polisaharidi izdvojeni iz raznih zelenih, smeđih i crvenih morskih algi iz raznih morskih staništa opsežno proučavani zbog svoje sposobnosti da dinamički reguliraju puteve stanične smrti. Ovi polisaharidi su učinkovita sredstva protiv raka jer moduliraju brojne puteve preživljavanja stanica i induciraju apoptozu. Sulfirani polisaharidi naširoko se koriste u terapijama raka, kao iu preciznoj medicini za razvoj lijekova sljedeće generacije. Zelene morske alge: zelene alge, također poznate kao Chlorophyta, utjecajna su skupina morskih algi koje su izvor polisaharida [115]. Međutim, polisaharidi stanične stijenke zelenih algi dobili su manje pažnje nego polisaharidi crvenih (agarani i karagenan) i smeđih algi (fukoidan) [96]. Usprkos tome, proučavanje sulfatiranih polisaharida dobivenih iz zelenih morskih algi posljednjih je godina pobudilo interes znanstvene zajednice, prvenstveno zbog njihove strukturne raznolikosti te bioloških i fizikalno-kemijskih svojstava [116]. Nadalje, zbog njihove raznolikosti glikozidnih veza koje rezultiraju razgranatim strukturama i pričvršćenim sulfatnim skupinama s različitim posebnim distribucijama, sulfatirani polisaharidi su bioaktivniji i najperspektivniji kandidati [117]. Ulvan su sulfatirani polisaharidi koji su topivi u vodi i potječu od staničnih stijenki zelenih algi. Prisutni su u biljkama koje pripadaju rodovima Ulva, Enteromorpha, Monostroma, Caulerpa i drugima. Sastoje se od ponavljajućih disaharidnih dijelova poput sulfatirane ramnoze i uronske kiseline (glukuronske ili iduronske). Glikozaminoglikani, koji su prisutni u izvanstaničnom matriksu životinjskog vezivnog tkiva, imaju strukturu koja je usporediva s onom disaharidnih jedinica Ivana. Neki čak imaju i vidljive ostatke ksiloze (Slika 2) [118]. Visoko piruvat 1,3-D-galaktan sulfat iz Codium rashoda i polisaharid sličan njemu iz Codiuma je thmocladium dvije su druge vrste polisaharida pronađenih u zelenim algama [119,120]. Također su otkriveni sulfatirani -D-manani, poput onih izoliranih iz Codium vermilara [121]. Molekularna struktura van sulfatiranog polisaharida prikazana je na slici 2.
Slika 2. Molekularna struktura Ivana nacrtana je u ChemDraw 12.0 Ultra.
Nedavno je otkriveno da sulfatirani polisaharidi izolirani iz raznih tropskih zelenih algi imaju antioksidativna i antiproliferativna svojstva. Nakon 72 sata inkubacije, proliferacija HeLa stanica smanjena je za 36,3% do 58,4% polisaharidom izoliranim iz Caulerpa prolifera [122]. Dvije frakcije polisaharida iz Caulerpa racemosa, zelene alge, pokazale su antitumorsko djelovanje u dozi od 100 mg/kg/dan, sa stopama inhibicije H22 tumora presađenog u miševa od 59,5-83,8% (48 h) i 53,9% (14 dana). ), odnosno [123]. Kroz in vivo i in vitro pokuse, utvrđeno je da vodotopive frakcije sulfatiranih polisaharida Enteromorpha prolifera stimuliraju imunitet. Ovi su polisaharidi značajno povećali proliferaciju splenocita izazvanu ConA-om i proizvodnju citokina kroz povećanu ekspresiju m-RNA [124]. Ulvan iz Ulva rigida stimulirao je izlučivanje i aktivnost mišjih makrofaga, povećao ekspresiju COX-2 i NOS-2 i više nego udvostručio ekspresiju nekih citokina [125]. Ulvani iz Ulva pertusa stimulirali su dušikov oksid i proizvodnju citokina, dok su uzrokovali malu citotoksičnost protiv tumorskih stanica [126]. Objavljeno je nekoliko studija o antioksidativnoj aktivnosti Ivana kod eksperimentalnog hepatitisa izazvanog D-galaktozaminom kod štakora [127,128]. Polisaharidi dobiveni iz zelenih algi imaju snažna imunomodulacijska i antioksidativna svojstva, što znači da bi se mogli koristiti za prevenciju raka. Ulvanovo antikancerogeno djelovanje nedavno je otkriveno u U. australis, U. lactuca, U. ohnoi i U. rigita [129]. Nekoliko je studija istraživalo toksičnost i vitalnost stanica ulvana kako bi se ispitalo njegovo djelovanje protiv raka, posebno za djelovanje protiv raka dojke, debelog crijeva i raka vrata maternice [129-132]. Ulvan sadrži sulfatirane polisaharide koji inhibiraju proliferaciju hepatocelularnog karcinoma i induciraju apoptozu. Smanjivanjem oksidativnog stresa sulfatirani polisaharidi štite jetru od oštećenja izazvanih DNEA [133]. Osim toga, oni pospješuju apoptozu, smanjuju oksidativni stres i upalu te jačaju antioksidativni obrambeni sustav kod miševa liječenih DMBA [130]. Ulvan je bio manje toksičan za stanice A459 i LS174 (IC50 > 200 mg/mL), ali je bio učinkovitiji protiv Fem-x i K562 stanica (IC50 74.73 odnosno 82,24 mg/mL) kada je došao za sprječavanje umjerene citotoksičnosti [134]. S vrijednostima IC50 u rasponu od 21 do 99 µg/mL, čini se da čak i smanjeni rast tumora u MCF-7 i HCT-116 stanicama [132] i jake veze liganda povezuju ovo sa sulfatiranim polisaharidima [135]. Ulvan je inhibirao rast hepatocelularnog karcinoma (IC50 29.67 ± 2.87 µg/mL), raka dojke kod ljudi (IC50 25.09 ± 1.36 µg/mL) i raka grlića maternice (IC{{65 }}.33 ± 3.84 µg/mL) [131]. Međutim, proliferacija ili diferencijacija Caco-2 stanica može biti inhibirana polisaharidima niske molekularne težine (5000 Da), obično oligosaharidima [129]. Sulfatirani polisaharidi imaju antiproliferativno djelovanje, ali to ovisi o tipu stanice. Sulfatirani polisaharidi TP (precipitirani u alkoholu) ekstrahirani iz zelene alge Codium Bernabei pokazali su nisku citotoksičnost na HCT-116 i MCF-7 stanične linije u usporedbi s AP-ovima (precipitirani u kiselom mediju). S druge strane, HL-60 stanične linije pokazale su malu citotoksičnost kada su bile izložene AP [51]. Zbog snažnog antioksidativnog djelovanja, Enteromorpha spp. ekstrakt ima antiproliferativne učinke na stanične linije raka kao što su Fem-x, A549, LS174 i K562 [136]. Osim toga, različiti ekstrakt ekstrakta komprese Enteromorpha u otapalu inducira antikancerogeno djelovanje putem apoptoze u staničnim linijama raka usne šupljine Cal33 i FaDu [38]. Smeđe morske alge: Smeđe morske alge su izvori sulfatiranih polisaharida koji najviše obećavaju i pokazale su antikancerogeno djelovanje koje najviše obećava protiv različitih staničnih linija raka. Prikazana je tipična sulfatirana struktura polisaharida dobivena iz smeđih morskih algi (Slika 3). Otkriveno je da su Lewisove stanice raka pluća (LCC) i stanice melanoma B16 osjetljive na fukoidan izoliran iz Sargassum sp. [137]. Smanjio je staničnu proliferaciju i ovisno o dozi pospješio apoptozu, kao što pokazuju morfološke promjene. Fukoidani iz S. hemiphylluma inhibirali su rast raka dojke pojačanom regulacijom miR-29c i nižom regulacijom miR-17-5p. Nadalje, bilo je jasno da je nakon primjene fukoidana progresija EMT-a usporena pojačanim E-kadherinom i smanjenom ekspresijom N-kadherina. Nadalje, aktivacija puta fosfoinozitid 3- kinaze/Akt pospješuje apoptozu u stanicama raka dojke [138]. Fucoidan iz L. gurjanovae pokazao je antineoplastični učinak u epidermalnim JB6 Cl41 stanicama štakora odgađanjem fosforilacije EGFR. Kontrolirao je c-jun signalizaciju izazvanu EGF-om i inhibirao djelovanje proteina aktivatora -1 (AP-1) [139].
slika 3. Molekularna struktura različitih tipova sulfatiranih polisaharida kao što je fukoidan, s potencijalnim terapeutskim učincima, prikazana je u ChemDraw 12.0 Ultra.
Fucoidan izveden iz F. vesiculosus inhibirao je staničnu proliferaciju i zaustavio stanični ciklus u stanicama raka jajnika (ES2 i OV90). Također je proizvodio ROS, koji je regulirao intrinzičnu apoptozu. Suzbijanjem signalnih putova PI3K i MAPK, ER stres također potiče apoptozu. Također je pokazao antikancerogene učinke na ljudski mukoepidermoidni karcinom modificiranjem putova p-38 MAPK, ERK1/2 i JNK (MC3) [140]. Nadalje, smanjio je količinu kalcija u citosolu i mitohondrijima kako bi podržao apoptotičku staničnu smrt. Slične tehnike ekstrakcije za fukoidan proizveden iz F. vesiculosus pokazale su in vivo antikancerogenu učinkovitost u ksenograftu zebrice i fli1 Tg modelu [141]. U HepG2 i HeLa G-63 stanicama, fucoidan iz Fucus vesiculosus pokazao je snažno antikancerogeno djelovanje. Otkriveno je da je fucoidan učinkovitiji kod stanica raka ljudske jetre (HepG2) [142]. Fucoidan iz Fucus vesiculosus povećao je MMP, što je induciralo kaspazu-3-ovisnu apoptozu u stanicama ljudskog Burkittovog limfoma (HS-Sultan). Nadalje, izvješća o apoptotskoj staničnoj smrti neovisnoj o kaspazi u stanicama HS-Sultan primijećena su nakon primjene fukoidana. Dodatno, fukoidan je spriječio fosforilaciju ERK i GSK putova, koji su bili neophodni za aktivaciju apoptoze [143]. Njegov nizak IC50 (34 µg/mL) aktivira pro-kaspazu-3, pro-kaspazu-9 i kaspazu-3/7 dok smanjuje Bcl-2 u HCT{{28 }} stanica [144]. Sposobnost anti-apoptotskih proteina kao što su Bcl-xl, Bcl-2 i Mcl-1 da izazovu apoptozu u MDA-MB231 stanicama inhibirana je fukoidanom na IC50 (820 µg/mL) [46]. Terapija fukoidanom (IC50; 20 µg/mL) dovela je do sličnih fluktuacija u ekspresiji Bad, Bcl-2, Bim, Bcl-xl i Bik u staničnim linijama raka debelog crijeva [144]. Fucoidan izveden iz C. okamuranus kombiniran je s Con A i pospješio je intrinzičku apoptozu indukcijom kaspaze-3/7 u stanicama HL60 [145]. Osim toga, smanjenje glutationa i proizvodnja NO bili su značajni medijatori apoptoze u stanicama ljudske leukemije, kao i aktivacija MEKK1, ERK1/2, MEK1 i JNK [146]. Fucoidan iz C. novaecaledoniae ekstrahiran je i korišten za induciranje unutarnje apoptoze u stanicama HeLa, MCF-7, MDA-MB-231 i HT1080. Ova intrinzična apoptoza bila je popraćena MMP-om, fragmentacijom DNA, nuklearnom kondenzacijom i eksternalizacijom fosfatidilserina [147]. C. okamuranus fucoidan inducira apoptozu ovisnu o kaspazi u stanicama U937 inducirajući puteve kaspaze-3 i -7 [148]. Dodatno, pojačao je imunost posredovanu mišjim stanicama, fagocite i proliferaciju imunoloških stanica u in vivo modelu [149].
koristi dodatka cistanche-povećavaju imunitet
Dodatno, u normalnim stanicama želuca (Hs 677. St), fukoidan izoliran iz C. okamuranus smanjio je stanično oštećenje uzrokovano 5-fluorouracilom (5- FU) [150]. U ovom okruženju primijećena je značajna antiproliferativna aktivnost u MCF-7 stanicama, bez citotoksičnosti za epitelne stanice ljudske dojke. Došlo je do povećanja aktivnosti kaspaza-7, kaspaza-8 i kaspaza-9, internukleosomske fragmentacije DNA i kondenzacije kromatina u obje stanične linije [151]. Terapija fukoidanom također je prijavljena za staničnu smrt neovisnu o kaspazi u MCF-7 [152]. Hidrolize povećavaju luminalni sadržaj fukoidana, koji je snažan kemopreventivni medijator raka debelog crijeva jer ne probavljaju te fukoidane [153]. Terapija fukoidanom (0-20 µg/mL) pospješuje smrt mitohondrija u HT-29 i HCT116 stanicama putem regulacije kaspaze-3. Nedavno je također prijavljena vanjska apoptoza u HT-29 stanicama [144]. Antikancerogena svojstva fukoidana niske molekulske mase (LMWF; 6,5-40 kDa), fukoidana velike molekulske mase (HMWF; 300-330 kDa) i fukoidana srednje molekularne težine (IMWF; 110-138 kDa) C. okamuranus dokazana su u model štakora s tumorom karcinoma debelog crijeva [154]. Fucoidan (MW 5100 kDa) iz U. pinnatifida inducirao je apoptozu u stanicama ljudskog raka prostate (PC-3) putem indukcije ERK1/2 MAPK, inhibicije p38 MAPK i PI3K/Akt puta. Nadalje, smanjena regulacija Wnt/-katenin puta pomogla je napredovanju apoptoze [155]. Fucoidan je također pojačao p21Cip1/Waf puteve u PC-3 stanicama. Nadalje, smanjio je E2F-1 proteine povezane sa staničnim ciklusom dok je povećao puteve Wnt/-katenina. Aktivacija GSK-3 smanjila je ekspresiju c-MYC i ciklina D1, što je pomoglo antiproliferativnoj aktivnosti [156]. Utvrđeno je da ovi fukoidani imaju antikancerogeno djelovanje u stanicama HeLa, A549 i HepG2 mijenjanjem prethodno spomenutih kritičnih staničnih signalnih putova [157]. Fucoidan iz F. vesiculosus inducirao je apoptozu u staničnim linijama raka uključujući NB4, THP-1 i HL-60. Davanje fukoidana aktiviralo je kaspaze-3, -8 i -9, cijepalo Bid i mijenjalo MMP u HL-60 stanicama. Pokretanje apoptoze imalo je usporediv učinak u stanicama U937. Štoviše, u stanicama U937 terapija fukoidanom povećala je MMP (potencijal mitohondrijske membrane) i oslobađanje citokroma C u citosolu, kao i omjer Bax/Bcl-2. Inhibitori kaspaze, s druge strane, odgodili su početak apoptoze, pokazujući da je aktivnost kaspaze regulirana fukoidanom odgovorna za indukciju apoptoze. Nadalje, liječenje SB203580, specifičnim p38 MAPK inhibitorom, bilo je odgovorno za smanjenje apoptoze, pokazujući važnost MAPK u aktiviranju apoptoze [158]. Terapija fukoidanom inhibirala je G1 stanični ciklus u EJ stanicama utječući na ciklin D1, ciklin E i Cdks (kinaze ovisne o ciklinu). Nadalje, inhibira fosforilaciju Rb, što rezultira starenjem stanica [159]. Fucoidan iz F. vesiculosus inhibirao je rast stanica MCF-7 zaustavljanjem staničnog ciklusa u G1 fazi i snižavanjem razine CDK-4 i ciklina D1. Nadalje, cijepanjem PARP-a i Bid-a, smanjenjem Bcl-2 i povećanjem Bax-a, inducirao je apoptozu ovisnu o ROS-u. MCF-7 stanice pokazale su početak intrinzičke apoptoze putem regulacije kaspaze-7, -8 i -9 i citosolnog otpuštanja citokroma C [160,161]. Nadalje, fucoidan iz terapije F. vesiculosus smanjio je migraciju i invaziju stanica, kao i EMT u MCF-7 stanicama regulacijom MMP-9 i prekomjernom ekspresijom E-kadherina [162]. Fukoidani izvedeni iz F. vesiculosus inhibirali su rast MDA-MB-231 i 4T1xenograft ženskih Balb/c mišjih stanica, što je rezultiralo manjim razvojem metastatskih plućnih nodula. Učinkovito usporavanje EMT-a izazvanog TGFR-om postignuto je mehanički smanjenjem TGFRII i TGFRI. Svi gore spomenuti slučajevi povezani su s regulacijom epitelnih markera i njihovom fosforilacijom ekspresije Smad2/3 Smad4, fosforilacijom ekspresije Smad2/3 Smad4 i nizvodno signalizirajućih molekula [163]. Nadalje, aktivacija kaspaze-3, citosolno oslobađanje citokroma C, niža regulacija Bcl-2 i povećana ekspresija Baxa izazvali su apoptozu. Osim toga, regulacija ekspresije VEGF, Survivina i ERK-a pomogla je u početku apoptoze [164]. U staničnoj liniji MDS/AML i SKM1, liječenje fukoidanom koji se nalazi na tržištu (100 µg/mL tijekom 48 sati) uzrokovalo je zaustavljanje staničnog ciklusa (G1 faza) i Fas poticanje za induciranje vanjske apoptoze putem modulacije kaspaze 8 i 9. Nadalje, utjecao je na put PI3K/Akt na način ovisan o ROS-u, potičući tako apoptozu [165]. Promijenio je p-Akt, p-PI3K, p-P38 i p-ERK kako bi modulirao MAPK i PI3K/Akt signalne putove u DU-145 stanicama (rak prostate). Nadalje, povećao je ekspresiju Baxa dok je smanjio Bcl-2, PARP cijepanje i ekspresiju kaspaze-9 na način ovisan o koncentraciji [166]. Primjena fukoidana inducirala je apoptozu u stanicama osteosarkoma (MG-63) (što se očituje staničnim brbljanjem, dezintegracijom jezgre i kondenzacijom kromatina) [167]. Liječenje stavljenim na tržište sintetskim fukoidanom povećalo je apoptozu reguliranu ROS-om u stanicama ljudskog raka mokraćnog mjehura (5637) aktiviranjem mitohondrijskog membranskog potencijala (MMP), povećanjem omjera Bax/Bcl-2 i povećanjem citosolnog oslobađanja citokroma C. Nadalje, inhibicija PI3K/Akt signalizacije i aktivnosti antitelomeraze pospješuje apoptotičku staničnu smrt u 5637 stanica raka mokraćnog mjehura ljudi putem regulacije aktivnosti telomeraze [168]. Nadalje, tvrdi se da je aktivacija AKT signala ključna u inhibiciji proliferacije i suzbijanju sposobnosti stanica raka mokraćnog mjehura da migriraju i invaziju [169]. Fucoidan je inhibirao stanični ciklus u 5637 i T-24 stanicama (karcinom ljudskog mjehura) mijenjajući ekspresiju p21/WAF1, ciklina i CDK. Nadalje, inhibicija MMP-9 putem AP-1 i NF-kB smanjila je proliferaciju stanica raka mokraćnog mjehura [169]. Sulfirani polisaharidi iz smeđih algi kao moćni antikancerogeni agensi prikazani su u tablici 2.
Tablica 2. Sulfatirani polisaharidi iz smeđih algi kao jaka sredstva protiv raka. ↑: regulacija naviše, ↓: regulacija naniže, ⊥: inhibicija
Crvene morske alge: Porfiran je polimer koji se nalazi u Porphyra sp., crvenoj morskoj algi. Porfiran je galaktoza koja je u velikoj mjeri zamijenjena L-galaktozom 6-O-sulfacijom i 6-O-metilacijom [100]. Prikazana je tipična ponavljajuća struktura porfirana (Slika 4). Porfiran se ekstrahira iz crvenih morskih algi ekstrakcijom vrućom vodom, ultrazvučnom obradom i razgradnjom radikala. Studije na ljudima pokazale su antikancerogena, hipolipidemijska i protuupalna svojstva porfirana [170]. Kada se konzumira oralno, porfiran štiti jetru ICR miševa od učinaka prehrane bogate mastima, što sugerira da bi se mogao koristiti kao hipolipidemijska komponenta prehrane [171].
Slika 4. Molekularna struktura različitih vrsta porfirana s potencijalnim terapeutskim učincima prikazana je u Chemdraw 12.0 Ultra.
Slika 5. Molekularna struktura različitih tipova karagenana s potencijalnim terapijskim učincima prikazana je u ChemDraw 12.0 Ultra. Polimerne strukture različitih molekularnih struktura karagenana kao Υ-karagenana (a); -karagenan (b); δ-karagenan (c); -karagenan (d); µ-karagenan (e); κ-karagenan (f); ν-karagenan (g); ι-karagenan (h); λ-karagenan (i); i θ-karagenan (j).
Poznato je da rak ubrzavaju slobodni radikali i ROS (reaktivne vrste kisika). Sintetski kemopreventivni lijekovi obično stvaraju neželjene nuspojave u okruženju tumora zbog svoje niske selektivnosti i opsežne biodistribucije [173]. Porfirin je snažan kemopreventivni agens zbog svog utjecaja na staničnu proliferaciju, stanični ciklus i indukciju apoptoze [174]. Crvena alga Porphyra yezoensis može potaknuti apoptotičku smrt stanica u staničnim linijama raka in vitro, a pritom ne uzrokuje citotoksičnost za normalne stanice. Općenito govoreći, porfirin nije toksičan za zdrave stanice, ali je toksičan za stanice raka, što dovodi do stanične smrti ovisno o dozi [175]. Dodatno, dokazano je da porfirin inhibira ukupni rast stanica dok inducira apoptozu u AGS stanicama raka ljudskog želuca [175]. U AGS stanicama, inzulinu sličan receptor faktora rasta I/Akt put povećava PARP cijepanje i aktivaciju kaspaze-3, što potiče staničnu smrt [175]. Brojne studije su pokazale antitumorska i antikancerogena svojstva porfirina i njegovih oligosaharida. Porfirin može potaknuti cijepanje poli (ADP-riboza) polimeraze i aktivaciju kaspaze 3 u stanicama raka želuca. Smanjenjem razine ekspresije u AGS stanicama (rak želuca), porfirin može usporiti rast stanica raka. To bi tada spriječilo fosforilaciju IGF-IR i aktiviralo kaspazu 3 [175]. Sirovi i pročišćeni porfirin ima antiproliferativno djelovanje u HT-29 i AGS stanicama in vitro. Apoptozu inducira sirova porfirin polisaharidna komponenta, kao što je prikazano povećanjem aktivacije kaspaze-3 [176]. Porfirin inhibira proliferaciju HT-29 stanica aktiviranjem kaspaze-3 [176]. Porfirin se pokazao učinkovitim protiv karcinoma Ehrlichovih stanica (EAC) i Meth-A fibrosarkoma u modelima mišjih tumora [177].
Pustinjska živa cistančatubuloza
Kliknite ovdje za pregled Cistanche proizvoda
【Tražite više】 E-pošta:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Utvrđeno je da prirodni porfirin nema učinka na MDA-MB-231, dok su dva produkta razgradnje imala utjecaj kada su porfirin i dva OP (Oligo-porfirin) stvoreni gama zračenjem testirani na antikancerogeno djelovanje. Sprječavanjem staničnog ciklusa da uđe u G2/M fazu, OP imaju sposobnost smanjiti rast stanica [45]. Kao rezultat toga, MW porfirana je pokazao značajan utjecaj na njegovu učinkovitost protiv raka. OP s niskim MW posebno su učinkoviti protiv raka; međutim, makromolekularni porfirin nema antitumorsko djelovanje. Nadalje, otkriveno je antikancerogeno djelovanje porfirina, pri čemu porfirin uglavnom djeluje kao lijek protiv raka sprječavajući rast stanica i izazivajući apoptozu [180]. U brojnim studijama dokazano je da karagenani imaju antiproliferativno djelovanje na stanične linije raka in vitro i inhibiciju rasta tumora kod miševa [181-183]. Također imaju antimetastatski učinak sprječavajući stanice raka da se povežu s bazalnom membranom i ograničavaju propagaciju tumorskih stanica i adheziju na različite supstrate; međutim, točni mehanizmi djelovanja još su nepoznati. Utvrđeno je da karagenani iz Kappaphycus alvarezii sprječavaju rast stanica raka jetre, debelog crijeva, dojke i osteosarkoma [184]. Yamamoto i sur. (1986.) otkrili su da oralno uzimanje raznih morskih algi značajno smanjuje pojavu karcinogeneze in vivo [185]. Hagiwara i sur. (2001.) [186] ispitivali su učinke karagenana na karcinogenezu debelog crijeva kod mužjaka štakora. Liječenje nije imalo učinka na kliničke simptome ili tjelesnu težinu. Prema histološkim istraživanjima, karagenan nema djelovanje koje potiče kolorektalnu karcinogenezu pri maksimalnom prehrambenom unosu od 5,0% u postojećim eksperimentalnim postavkama [186]. Nekoliko je studija pokazalo da karagenan ima specifične citotoksične učinke na stanice raka. U takvim studijama, doze od 250-2500 µg/mL i k-karagenana i λ-karagenana inhibirale su ljudske stanice raka vrata maternice zaustavljanjem staničnog ciklusa u određenim fazama i odgađanjem njegovog završetka [47]. k-karagenan je odgodio stadij staničnog ciklusa (stadij G2/M), dok je λ-karagenan odgodio stadij G1 i G2/M. Međutim, k-selenokaragenan (selenokaragenan koji sadrži selen) inhibira staničnu propagaciju u stanici ljudskog hepatoma. Stanični ciklus završava tijekom S faze staničnog ciklusa [187]. Studije in vivo i in vitro, međutim, otkrile su da prirodni karagenan nije imao zamjetan učinak protiv proliferacije u staničnoj liniji ljudskog osteosarkoma. Zbog smanjenja Wnt/-katenin signalnog puta, degradirana apoptoza izazvana karagenanom inhibirala je rast tumora i zaustavila G1 fazu staničnog ciklusa, što je sve povećalo postojeće stope miševa s tumorom [188]. Angiogeneza je kritičan korak u napredovanju raka. Kao rezultat toga, opsežno se istražuje antiangiogeno djelovanje u liječenju raka. Karagenani su inhibitori angiogeneze zbog svoje veće antiangiogene aktivnosti od suramina [189,190]. U modelu CAM (pileća korioalantoička membrana), dokazano je da anti-angiogenetski učinak k-karagenan oligosaharida na stanice ECV304 ograničava staničnu proliferaciju, migraciju i stvaranje cjevčica [191]. Nadalje, negativnom regulacijom humanih bFGFR, bFGF, CD105 i VEGF, oligosaharidi su inhibirali stvaranje novih krvnih žila u MCF-7 tumorima ksenografta. Endotelne stanice ljudske pupčane vene tretirane su λ-karagenan oligosaharidima u relativno niskim koncentracijama (150-300 µg/mL), što je imalo negativan učinak na razvoj tumorskih endotelnih stanica krvnih žila [192]. Količina i položaj sulfatiranja, kao i molekularna težina, utječu na biološku aktivnost sulfatiranih polisaharida. Kemijske promjene, drugim riječima, mijenjaju biološku aktivnost ugljikohidrata [193]. Na primjer, λ-karagenan se može rastaviti na pet različitih spojeva s različitim molekularnim težinama, od kojih svi imaju svojstva protiv raka, najvjerojatnije zbog imunomodulacije. Proizvodi niže molekularne težine, poput onih s molekularnom težinom od 15 i 9,3 kDa, pokazali su superiorna svojstva protiv raka i imunomodulatorna svojstva [193]. Sulfacija, acetilacija i fosforilacija poboljšali su antikancerogena i imunomodulirajuća svojstva k-karagenan oligosaharida iz Kappaphycus striatum. Kemijske modifikacije također su povećale oksidacijsku aktivnost k-karagenan oligosaharida [194]. Sulfatirani polisaharidi iz crvenih algi i njihova modulacija apoptoze u terapiji raka prikazani su u tablici 3. Indukcija apoptoze je mehanizam usvojen od strane kemopreventiva. Različiti sulfatirani polisaharidi dobiveni iz različitih morskih algi pokreću apoptozu u različitim staničnim linijama raka (Slika 6). Sulfatirani polisaharidi pokazali su različite kemopreventivne uloge u raku (Slika 7).
Slika 6. Modulacija apoptoze različitim sulfatiranim polisaharidima dobivenim iz različitih morskih korova u prevenciji raka.
Slika 7. Sulfatirani polisaharidi pokazali su različite kemopreventivne uloge u raku.
Tablica 3. Sulfatirani polisaharidi iz crvenih algi i modulacija njihove apoptoze kod karcinoma
5. Sinteza nanočestica korištenjem sulfatiranih polisaharida i njezin utjecaj na terapijsku učinkovitost protiv raka
Tri glavna trenutno dostupna tretmana raka su kirurgija, kemoterapija i terapija zračenjem; kemoterapija, međutim, posljednjih godina nije glavni oslonac liječenja raka zbog razine do koje može oštetiti zdrave normalne stanice. Nanočestice su se pojavile kao alternativne tehnike za rješavanje samo stanica raka, povećavajući dostupnost lijekova stanicama raka, dok zdrave stanice štede od oštećenja [195]. Morske alge čest su izvor prirodnih sulfatiranih polisaharida, no postoje i drugi izvori. Brojne biološke i biomedicinske primjene istražene su za Ivan, karagenan, porfirin, fukoidan i njihove druge derivate u liječenju rana, tkivnom inženjerstvu, isporuci lijekova i biosenzorima [196]. Polisaharidi morskih algi lako stupaju u interakciju s biološkim tkivom jer imaju hidrofilne površinske skupine poput karboksilne, hidroksilne i sulfatne [197]. Pripremne tehnike koje proizvode sulfatirane polisaharidne nanočestice sa željenim svojstvima za učinkovite sustave za isporuku lijekova dobile su mnogo pozornosti [198,199]. Ionsko geliranje obično je jednostavan i nježan postupak za stvaranje sulfatiranih nanočestica polisaharida. Međutim, za stvaranje nanočestica na bazi ulvana, fukoidana, porfirina i karagenana željenog oblika, optimizacija procesa je ključna. Optimizacija se može provesti podešavanjem pH, temperature, koncentracije kalcijevih iona, koncentracije sulfatiranog polisaharida, brzine dodavanja i brzine miješanja. Proliferaciju stanica MCF7 i HepG2 inhibira van u albuminu nanočestica zbog povećanja razina kaspaze-8 i kaspaze-9, što označava indukciju apoptoze [129]. Pri stvaranju nanočestica zlata (AuNps), koje se koriste kao sustavi za isporuku lijekova za liječenje raka, porfirin se također može koristiti kao redukcijsko sredstvo. Na primjer, stanična linija ljudskog glioma toksičnija je za AuNps obložene porfirinom (LN-229). Kao rezultat toga, AuNps s porfirinom su razvijeni i korišteni kao nosači lijekova protiv raka doksorubicin hidroklorida [200]. Inhibitor timidilat sintaze pod nazivom 5-fluorouracil (5-FU) već se dugo koristi za liječenje raka, ali je njegova uporaba bila ograničena zbog nuspojava [201]. Za stvaranje makromolekule topljive u vodi za predlijek 5-FU, AuNps s porfirinom može se koristiti kao nosač lijeka, odgađajući otpuštanje 5-FU i minimizirajući nuspojave [202]. U studiji citotoksičnosti in vitro utvrđeno je da su AuNP-ovi prekriveni porfiranom sigurni, što sugerira da bi se mogli koristiti kao sustavi za isporuku lijekova [203]. Zbog toga korištenje porfirina kao nosača redukcijskog sredstva za isporuku lijeka nema nepovoljnih učinaka i može omogućiti brže djelovanje lijekova protiv raka. Fukoidan porfiran, a posebno nanočestice na bazi karagenana, temeljito su istražene za isporuku lijekova protiv raka (Tablica 4).
Tablica 4. Sinteza nanočestica korištenjem sulfatiranih polisaharida i njezin utjecaj na terapijsku učinkovitost raka.
6. Ograničenja istraživanja sulfatiranih polisaharida i buduća ekspanzija u prevenciji raka
Iako sulfatirani polisaharidi imaju brojne medicinske namjene, njihova niska bioraspoloživost čini ih nepraktičnima za korištenje u svakodnevnom životu. Različite strukture sulfatiranih polisaharida utječu na to koliko se dobro apsorbiraju u različitim organima [7]. Osim toga, stalna fluktuacija u učinkovitim dozama u in vitro i in vivo primjenama ugrožava njihovo kliničko ispitivanje [7]. In vitro učinkovitost sulfatiranih polisaharida često nije ponovljena u pretkliničkim ili kliničkim studijama [215]. Dodatno, njihov spor unutarstanični metabolizam i ograničena topljivost čine kliničku primjenu još izazovnijom [216]. Što je još važnije, njihova široka terapijska primjena rezultat je njihove stanične specifičnosti i selektivnosti molekularne mete. Ovisno o staničnim, tkivnim i tumorskim postavkama, ove bioaktivne kemikalije imaju različite načine izazivanja stanične smrti [216]. Nadalje, kliničke studije su uspješnije kada se razumiju mono-specifične i multi-specifične funkcije djelovanja [216]. Sintetski analozi sulfatiranih polisaharida mogli bi biti bioraspoloživiji ako su stvoreni i ispitani [217]. Kako bi se povećala bioraspoloživost i ciljana specifičnost, sulfatirani polisaharidi i njihovi sintetski ekvivalenti mogu imati koristi od upotrebe mikro-emulzija, nano-nosača, polimera, liposoma i micela [218]. Ove će se tehnike, po našem mišljenju, češće koristiti u budućnosti za stvaranje nanočestica na bazi polisaharida. Što se tiče isporuke lijekova protiv raka s povećanom bioraspoloživošću, nanočestice na bazi polisaharida morskih algi pokazale su obećavajuće rezultate [170]. Ove će tehnike također poboljšati njihov metabolizam u sustavima domaćina i topljivost [170]. Dodatno, pretklinička i klinička učinkovitost apoptoze bit će poboljšana njezinom ciljnom specifičnošću. Kombinacija sulfatiranih polisaharida s lijekovima koje je odobrila FDA mogla bi značajno povećati kliničku učinkovitost [170]. Dodatno, sulfatirani polisaharidi, kada se dodaju ili koriste kao pomoćna sredstva u hrani, poboljšavaju terapijsku učinkovitost modernih lijekova [170].
Prednosti cistanche tubulosa-Antitumor
7. Zaključci i buduće perspektive
Trenutačni sustav terapije raka identificirao je sulfatirane polisaharide kao pouzdan izvor za otkrivanje bioaktivnih molekula koje se daju lijekovima s različitim kemoterapijskim učincima u raznim zloćudnim bolestima. Više od polovice lijekova koje je odobrila FDA posljednjih godina izravno je izvađeno iz morskih izvora ili je stvoreno korištenjem kemijskog dvojnika. Izolacija i upotreba ovih sulfatiranih spojeva iz morskih izvora ima veću bioraspoloživost, raznolik kemijski sastav i nereduktivnu citotoksičnost. Zahvaljujući ovim karakteristikama, sulfatirani polisaharidi dobiveni iz morskih algi djeluju kao mogući vodeći farmakofori u liječenju raznih zloćudnih bolesti. Međutim, značajna prepreka njihovoj farmaceutskoj upotrebi je njihova bioraspoloživost, poboljšano odvajanje, čistoća izolata i ciljna selektivnost kao specifičnost jednog lijeka za više ciljeva i kontekst stanice/tkiva/raka. Osim toga, oni igraju značajnu ulogu kao posrednici koji se mogu liječiti zbog svoje široke palete terapijskih intervencija, niske cijene komercijalne proizvodnje i obećavajuće pretkliničke i kliničke primjene. U međuvremenu, postoji određeni optimizam za komercijalizaciju ovih sulfatiranih polisaharida iz morskih morskih algi zbog opsežnog sakupljanja organizama na licu mjesta i izvan njega i niskobudžetnog održavanja uzgoja. Dodatno, velika proizvodnja ovih sulfatiranih polisaharida za kemoterapiju je učinkovitija primjenom kemijske sinteze ovih polisaharida izvan raspona. S pojavom novih mogućnosti za izolaciju i probir sulfatiranih polisaharida iz morske trave kao inovativnih farmakoloških sredstava protiv raznih vrsta raka, kemoterapijska upotreba takvih potencijalnih sredstava vjerojatno će uskoro procvjetati. Štoviše, nanočestice na bazi sulfatiranih polisaharida posredovane nanočesticama sposobne su za kontinuirano oslobađanje lijeka, visoku stabilnost i biokompatibilnost, a sve će se to koristiti u kliničkim ispitivanjima u budućnosti. Ciljane jedinice će povećati terapeutsku učinkovitost nanočestica na bazi polisaharida dok će neželjene nuspojave svesti na minimum. Osim toga, stvaranje takvih kandidata za lijekove poboljšat će trenutno dostupne lijekove za napredak personalizirane i precizne medicine.
Reference
1. Younossi, ZM; Corey, KE; Lim, JK AGA ažuriranje kliničke prakse o primjeni načina života korištenjem prehrane i tjelovježbe za postizanje gubitka težine u liječenju nealkoholne masne bolesti jetre: Stručni pregled. Gastroenterologija 2021, 160, 912–918. [CrossRef] [PubMed]
2. Blix, H. Provjera neširenja nuklearnog oružja: osiguranje budućnosti. IAEA Bull. 1992., 34, 2–5.
3. Svjetska zdravstvena organizacija. Globalno izvješće o stanju alkohola i zdravlja 2018.; Svjetska zdravstvena organizacija: Ženeva, Švicarska, 2019.
4. Edwards, BK; Nitko, AM; Mariotto, AB; Simard, EP; Boscoe, FP; Henley, SJ; Jemal, A.; Cho, H.; Anderson, RN; Kohler, BA Godišnje izvješće za naciju o stanju raka, 1975. – 2010., koje prikazuje prevalenciju komorbiditeta i utjecaj na preživljavanje među osobama s rakom pluća, debelog crijeva, dojke ili prostate. Rak 2014, 120, 1290–1314. [CrossRef] [PubMed]
5. Delgermaa, V.; Takahashi, K.; Park, E.-K.; Le, GV; Hara, T.; Sorahan, T. Globalne smrti od mezotelioma prijavljene Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji između 1994. i 2008. Bull. Svjetski zdravstveni organ. 2011, 89, 716–724. [CrossRef] [PubMed]
6. Pradhan, B.; Nayak, R.; Patra, S.; Jit, BP; Ragusa, A. Bioaktivni metaboliti iz morskih algi kao snažni farmakofori protiv ljudskih bolesti povezanih s oksidativnim stresom: Opsežan pregled. Molecules 2020, 26, 37. [CrossRef]
7. Pradhan, B.; Patra, S.; Nayak, R.; Behera, C.; Crtica, SR; Nayak, S.; Sahu, BB; Bhutia, SK; Jena, M. Višenamjenska uloga fukoidana, sulfatiranih polisaharida u ljudskom zdravlju i bolesti: Putovanje pod morem u potrazi za snažnim terapeutskim sredstvima. Int. J. Biol. Macromol. 2020, 164, 4263–4278. [CrossRef]
9. Patra, S.; Bhol, CS; Panigrahi, DP; Praharaj, PP; Pradhan, B.; Jena, M.; Bhutia, SK Gama zračenje promiče potencijal kemosenzibilizacije galne kiseline kroz slabljenje autofagičnog toka za pokretanje apoptoze u signalnom putu inaktivacije NRF2. Slobodan Radić. Biol. Med. 2020., 160, 111–124. [CrossRef]
10. Srivastava, A.; Rikhari, D.; Pradhan, B.; Bharadwaj, KK; Gaballo, A.; Quarta, A.; Jena, M.; Srivastava, S.; Ragusa, A. Uvid u inhibitore neuropeptida u biologiji kolorektalnog raka: mogućnosti i translacijske perspektive. Appl. Sci. 2022, 12, 8990. [CrossRef]
10. Gutiérrez-Rodríguez, AG; Juárez-Portilla, C.; Olivares-Bañuelos, T.; Zepeda, RC Antikancerogena aktivnost morskih algi. Drug Discov. Danas 2018, 23, 434–447. [CrossRef]
11. Jit, BP; Pattnaik, S.; Arya, R.; Dash, R.; Sahoo, SS; Pradhan, B.; Bhuyan, PP; Behera, PK; Jena, M.; Sharma, A.; et al. Fitokemikalije: potencijalno sredstvo nove generacije za zaštitu od zračenja. Phytomed. Int. J. Phytother. Phytopharm. 2022, 2022, 154188. [CrossRef] [PubMed]
12. Jit, BP; Pradhan, B.; Dash, R.; Bhuyan, PP; Behera, C.; Behera, RK; Sharma, A.; Alcaraz, M.; Jena, M. Fitokemikalije: Potencijalni terapeutski modulatori signalnih putova izazvanih zračenjem. Antioksidansi 2022, 11, 49. [CrossRef] [PubMed]
13. Panigrahi, GK; Yadav, A.; Mandal, P.; Tripathi, A.; Das, M. Imunomodulacijski potencijal rheina, antrakinonskog dijela sjemena Cassia occidentalis. Toxicol. Lett. 2016, 245, 15–23. [CrossRef] [PubMed]
14. Ovadje, P.; Roma, A.; Steckle, M.; Nicoletti, L.; Arnason, JT; Pandey, S. Napredak u istraživanju i razvoju prirodnih proizvoda za zdravlje kao glavnih lijekova protiv raka. Evid. Na temelju komplementa. Alternativa. Med. 2015, 2015, 751348. [CrossRef] [PubMed]
15. Patra, S.; Nayak, R.; Patro, S.; Pradhan, B.; Sahu, B.; Behera, C.; Bhutia, SK; Jena, M. Kemijska raznolikost prehrambenih fitokemikalija i njihov način kemoprevencije. biotehnologija. Rep. (Amst. Neth.) 2021, 30, e00633. [CrossRef]
17. Patra, S.; Pradhan, B.; Nayak, R.; Behera, C.; Das, S.; Patra, SK; Efferth, T.; Jena, M.; Bhutia, SK Polifenoli u prehrani u kemoprevenciji i sinergistički učinak kod raka: Klinički dokazi i molekularni mehanizmi djelovanja. Phytomed. Int. J. Phytother. Phytopharm. 2021, 90, 153554. [CrossRef] [PubMed]
18. Patra, S.; Pradhan, B.; Nayak, R.; Behera, C.; Panda, KC; Das, S.; Jena, M. Apoptoza i autofagija koje moduliraju dijetetske fitokemikalije u terapiji raka: trenutni dokazi i buduće perspektive. fitoter. Res. 2021, 35, 4194–4214. [CrossRef]
19. Patra, S.; Pradhan, B.; Nayak, R.; Behera, C.; Rout, L.; Jena, M.; Efferth, T.; Bhutia, SK Kemoterapijska učinkovitost kurkumina i resveratrola protiv raka: kemoprevencija, kemoprotekcija, sinergizam lijekova i klinička farmakokinetika. U zborniku radova seminara iz biologije raka; Academic Press: Cambridge, MA, SAD, 2021.; 310–320 str.
19. Wilson, RM; Danishefsky, SJ Prirodni proizvodi malih molekula u otkrivanju terapijskih sredstava: veza sinteze. J. Org. Chem. 2006, 71, 8329–8351. [CrossRef] [PubMed]
20. Simmons, TL; Andrianasolo, E.; McPhail, K.; Flatt, P.; Gerwick, WH Morski prirodni proizvodi kao lijekovi protiv raka. Mol. Rak Ther. 2005., 4, 333–342. [CrossRef]
21. Carroll, AR; Copp, BR; Davis, RA; Keyzers, RA; Prinsep, MR Morski prirodni proizvodi. Nat. proizvod Rep. 2019, 36, 122–173. [CrossRef] [PubMed]
22. Šinde, P.; Banerjee, P.; Mandhare, A. Morski prirodni proizvodi kao izvor novih lijekova: Pregled patenata (2015. – 2018.). Mišljenje stručnjaka. Ther. Pogladiti. 2019, 29, 283–309. [CrossRef] 23. Pradhan, B.; Kim, H.; Abbasi, S.; Ki, J.-S. Toksični učinci i aktivnost toksina morskog fitoplanktona na poticanje tumora: pregled. Toxins 2022, 14, 397. [CrossRef]
24. Pradhan, B.; Nayak, R.; Bhuyan, PP; Patra, S.; Behera, C.; Sahoo, S.; Ki, J.-S.; Quarta, A.; Ragusa, A.; Jena, M. Florotanini algi kao novi antibakterijski agensi koji se tiču modulacije antioksidansa: trenutni napredak i budući smjerovi. Ožujak Drugs 2022, 20, 403. [CrossRef] [PubMed]
25. Pradhan, B.; Ki, J.-S. Toksini fitoplanktona i njihove potencijalne terapijske primjene: Putovanje prema potrazi za snažnim lijekovima. Ožujak Drugs 2022, 20, 271. [CrossRef] [PubMed]
26. Pradhan, B.; Maharana, S.; Bhakta, S.; Jena, M. Raznolikost morskog fitoplanktona obale Odisha, Indija s posebnim osvrtom na nove podatke o dijatomejama i dinoflagelatima. Vegetos 2021, 35, 330–344. [CrossRef]
27. Behera, C.; Crtica, SR; Pradhan, B.; Jena, M.; Adhikary, SP Raznolikost algi jezera Ansupa, Odisha, Indija. Nelumbo 2020, 62, 207–220. [CrossRef]
28. Behera, C.; Pradhan, B.; Panda, R.; Nayak, R.; Nayak, S.; Jena, M. Raznolikost algi u solanama, Huma (Ganjam), Indija. J. Indijanac Bot. Soc. 2021, 101, 107–120. [CrossRef]
29. Crtica, S.; Pradhan, B.; Behera, C.; Jena, M. Raznolikost algi jezera Kanjiahata, Nandankanan, Odisha, Indija. J. Indijanac Bot. Soc. 2020., 99, 11–24. [CrossRef]
30. Crtica, S.; Pradhan, B.; Behera, C.; Nayak, R.; Jena, M. Flora algi jezera Tampara, Chhatrapur, Odisha, Indija. J. Indijanac Bot. Soc. 2021, 101, 1–15. [CrossRef]
32. Maharana, S.; Pradhan, B.; Jena, M.; Misra, MK Raznolikost fitoplanktona u laguni Chilika, Odisha, Indija. okoliš. Ecol 2019, 37, 737–746.
32. Mohanty, S.; Pradhan, B.; Patra, S.; Behera, C.; Nayak, R.; Jena, M. Probir nutritivnih bioaktivnih spojeva u nekim sojevima algi izoliranim iz obalne Odishe. J. adv. Plant Sci. 2020, 10, 1–8.
33. Pradhan, B.; Patra, S.; Crtica, SR; Satapathy, Y.; Nayak, S.; Mandal, AK; Jena, M. In vitro, antidijabetičko, protuupalno i antibakterijsko djelovanje obloga morske alge Enteromorpha prikupljene iz lagune Chilika, Odisha, Indija. Vegetos 2022, 35, 614–621. [CrossRef]
34. Pradhan, B.; Nayak, R.; Patra, S.; Bhuyan, PP; Behera, PK; Mandal, AK; Behera, C.; Ki, J.-S.; Adhikary, SP; Mubarak Ali, D.; et al. Najsuvremeniji pregled fukoidana kao antivirusnog sredstva za borbu protiv virusnih infekcija. ugljikohidrat. Polym. 2022, 2022, 119551. [CrossRef] [PubMed]
35. Pradhan, B.; Nayak, R.; Patra, S.; Bhuyan, PP; Crtica, SR; Ki, J.-S.; Adhikary, SP; Ragusa, A.; Jena, M. Cijanobakterije i bioaktivni metaboliti dobiveni iz algi kao antivirusni agensi: dokazi, način djelovanja i opseg za daljnje širenje; Sveobuhvatni pregled u svjetlu izbijanja SARS-CoV-2. Antioksidansi 2022, 11, 354. [CrossRef] [PubMed]
36. Pradhan, B.; Patra, S.; Crtica, SR; Nayak, R.; Behera, C.; Jena, M. Procjena antibakterijskog djelovanja metanolnog ekstrakta Chlorella vulgaris Beyerinck [Beijerinck] s posebnim osvrtom na antioksidacijsku modulaciju. Budući J. Pharm. Sci. 2021, 7, 17. [CrossRef]
38. Pradhan, B.; Patra, S.; Behera, C.; Nayak, R.; Jit, BP; Ragusa, A. Preliminarno istraživanje antioksidativnog, antidijabetičkog i protuupalnog djelovanja ekstrakata Enteromorpha intestina lis. Molecules 2021, 26, 1171. [CrossRef]
38. Pradhan, B.; Patra, S.; Behera, C.; Nayak, R.; Patil, S.; Bhutia, SK; Jena, M. Ekstrakt komprese Enteromorpha potiče antikancerogeno djelovanje putem apoptoze i autofagije kod raka usne šupljine. Mol. Biol. Rep. 2020, 47, 9567–9578. [CrossRef]
39. Cumashi, A.; Ushakova, NA; Preobrazhenskaya, ME; D'Incecco, A.; Piccoli, A.; Totani, L.; Tinari, N.; Morozevich, GE; Berman, AE; Bilan, MI Komparativna studija protuupalnih, antikoagulantnih, antiangiogenih i antiadhezivnih aktivnosti devet različitih fukoidana iz smeđih morskih algi. Glikobiologija 2007, 17, 541–552. [CrossRef]
40. Park, HY; Han, MH; Park, C.; Jin, C.-Y.; Kim, G.-Y.; Choi, I.-W.; Kim, ND; Nam, T.-J.; Kwon, TK; Choi, YH Protuupalni učinci fukoidana kroz inhibiciju aktivacije NF-κB, MAPK i Akt u stanicama BV2 mikroglije izazvanih lipopolisaharidom. Food Chem. Toxicol. 2011., 49, 1745–1752. [CrossRef]