SARS-CoV-2 Imunitet koji blokira infekciju nakon prirodne infekcije: uloga vitamina D

Sažetak: 

Cilj i cilj: Nejasan je opseg zaštite od SARS-CoV-2 koju daje prirodna infekcija. Vitamin D može imati ulogu u međuigri između SARS-CoV-2 infekcije i razvoja stečenog imuniteta protiv nje. Testirali smo korelaciju između osnovnog sadržaja 25(OH) D i stope ponovne infekcije i titra proteinskih protutijela protiv šiljka nakon infekcije COVID-19. Metode Retrospektivna opservacijska anketa koja je uključivala veliku rekonvalescentnu COVID-19 populaciju subjekata osiguranih od strane Leumit HMO zabilježena je između 1. veljače 2020. i 30. siječnja 2022. Kriteriji za uključivanje zahtijevali su najmanje jednu dostupnu razinu 25(OH)D prije uključivanja .

Procijenjena je povezanost između razina 25(OH)D, stope prodora infekcije i titra protutijela protiv šiljastih proteina. Rezultati Uključeno je ukupno 10.132 COVID-19 rekonvalescentna subjekta, od kojih su 322 (3,3 posto) pretrpjela ponovnu infekciju unutar jednogodišnjeg praćenja. U prvih 8 mjeseci nakon oporavka, ponovno zaražene pacijente karakterizirala je veća učestalost niskih razina 25(OH)D (<30 ng/mL, 92% vs. 84.8%, p < 0.05), while during the following three months, the incidence of low 25(OH)D levels was non-significantly higher among PCR-negative convalescent subjects compared to those reinfected (86% vs. 81.7, p = 0.15). 

Multivarijantnom analizom, dob > 44 godine (OR-0.39, 95 posto CI: 0.173–0.87, p=0.0 2) i titar anti-spike proteina antitijela > 50 AU/mL (0.49, 95 posto CI: 0.25-0.96, p=0.04) bili su obrnuto povezani s ponovnom infekcijom . Nije primijećena konzistentna korelacija s razinama vitamina D među 3351 dostupnim titrom protutijela protiv šiljastih proteina u rekonvalescentima. Međutim, srednji titar anti-spike proteinskih antitijela imao je tendenciju povećanja tijekom vremena u skupini s nedostatkom vitamina D. Zaključak Viša razina 25(OH)D prije infekcije korelirala je sa zaštitnim imunitetom na COVID-19 tijekom prvih 8 mjeseci nakon infekcije COVID-19, što se nije moglo objasniti titrom protutijela protiv šiljastih proteina. Ovaj je učinak nestao nakon tog razdoblja, pokazujući dvofaznu povezanost 25(OH)D koja opravdava buduće studije.

Ključne riječi: vitamin D; humoralni odgovor; reinfekcija; oporavak.

Protutijelo protiv šiljastih proteina je imunološka molekula u ljudskom imunološkom sustavu, koja može prepoznati i vezati se na šiljasti protein na površini bakterija, virusa ili drugih patogenih mikroorganizama, čime se sprječava invazija i širenje patogena. Imunitet se odnosi na sposobnost ljudskog tijela da se odupre patogenim mikroorganizmima. Proizvodnja protutijela protiv šiljaka usko je povezana s imunitetom. Kada patogeni mikroorganizmi napadnu ljudsko tijelo, imunološki sustav će prepoznati šiljasti protein na njegovoj površini i proizvesti odgovarajuća antitijela. Ova protutijela mogu neutralizirati patogene mikroorganizme i aktivirati druge imunološke stanice, čime se jača imunološki odgovor i obrana. Studije su pokazale da je snaga ljudskog imuniteta usko povezana s razinom anti-spike proteinskih protutijela. Osobe s jačim imunitetom obično imaju više razine anti-spike proteinskih antitijela i mogu brzo generirati antitijela za obranu od patogenih mikroorganizama na vrijeme.

Naprotiv, ljudi sa slabijim imunitetom imaju nižu razinu anti-spike proteinskih protutijela i vjerojatnije je da će biti napadnuti patogenim mikroorganizmima i izazvati infekciju. Stoga su metode za poboljšanje razine protutijela protiv spike proteina i imuniteta vrlo važne za prevenciju i kontrolu zaraznih bolesti. Uobičajene metode uključuju cijepljenje, redovitu tjelovježbu i odgovarajuće dodatke prehrani. S ove točke gledišta, moramo poboljšati svoj imunitet. Cistanche djeluje na značajno poboljšanje imuniteta. Mesni pepeo sadrži razne biološki aktivne sastojke, kao što su polisaharidi, dvije gljive, Huang Li, itd. Ovi sastojci mogu stimulirati imunološki sustav različitih vrsta stanica, povećavajući njihovu imunološku aktivnost.

click cistanche deserticola dodatak

1. Uvod

Od pojave pandemije COVID-19 početkom 2020., širom svijeta ulažu se napori da se globalna populacija izbori i zaštiti od njezinog negativnog, višestranog utjecaja. Unatoč neviđenom brzom razvoju i primjeni novih cjepiva te porastu prirodnog imuniteta, još uvijek postoje dijelovi svijeta u kojima epidemija hara i drugi u kojima se pojedinci obično ponovno zaraze COVID-om-19. To se događa kao rezultat neuspjeha u dobivanju trajnog imuniteta protiv infekcije. Čini se da imunitet, bilo prirodni nakon infekcije ili cijepljenja, slabi s vremenom, ograničavajući tako dugoročnu zaštitu [1-5].

U ovom složenom krajoliku, sve je veća rasprava o učinkovitosti i trajnosti imunološkog pamćenja kod rekonvalescentnih pacijenata u usporedbi s onom kod potpuno cijepljenih osoba. Dok većina studija izvješćuje o neinferiornosti prirodnog imuniteta u odnosu na imunitet izazvan cjepivom, nedavna izvješća tvrde da je prvi bolji [6-11]. Međutim, dugotrajni zaštitni učinak obje vrste imunološke indukcije ograničen je promjenjivošću COVID-19, što dopušta izbjegavanje ljudskog imunološkog sustava [12].

Potencijalni komplementarni pristup za postizanje snažnog imunološkog odgovora, bez obzira na usvojenu strategiju ili varijantu na koju se nailazi, jest iskorištavanje prednosti potencijalnih imunoloških adjuvansa, prvenstveno vitamina D [13]. Imunomodulacija vitaminom D može utjecati na faze prije infekcije i infekcije, kao i na faze nakon infekcije i cijepljenja. U predinfektivnim i infektivnim stadijima, nedostatak 25(OH)D korelirao je s povećanom stopom infekcija i komplikacijama povezanim s COVID-19-uključujući smrt [14,15]. Unatoč tome, studije koje su procjenjivale optimizaciju ishoda COVID-19 suplementacije vitaminom D dale su dvosmislene rezultate; supstitucija vitamina D smanjila je trajanje kašlja [16], skratila boravak u bolnici i smanjila smrtnost među pacijentima s COVID-19 infekcijom [17].

Nasuprot tome, jedna velika doza vitamina D3 primijenjena na hospitalizirane pacijente s umjereno-teškom bolešću COVID-19 nije pokazala nikakav učinak [18]. Nedavno su objavljena izvješća iz faze stečenog imuniteta [19], koja pokazuju nulti učinak suplementacije vitaminom D na zaštitnu učinkovitost ili imunogenost cijepljenja protiv SARS-CoV-2.

Ovdje opisujemo rezultate velike studije podataka temeljene na populaciji koja procjenjuje povezanost između osnovnog sadržaja 25(OH)D u plazmi i razina protutijela protiv skokova i stope ponovne infekcije među subjektima koji su se oporavili od SARS-CoV-2.

2. Metode i pacijenti

Proveli smo populacijsko istraživanje među odraslim članovima Leumit Health Services (LHS), velike izraelske nacionalne organizacije za održavanje zdravlja (HMO), koja pruža zdravstvene usluge za gotovo 730000 članova. LHS ima sveobuhvatnu kompjuteriziranu bazu podataka, koja se kontinuirano ažurira u vezi s demografskim podacima, medicinskim dijagnozama i posjetima klinikama, hospitalizacijama i laboratorijskim testovima osiguranih članova.

Socioekonomski status (SES) definiran je prema adresi stanovanja. Izraelski Središnji zavod za statistiku kategorizira sve gradove i naselja u 20 SES razina. Klasifikacija na razinama 1–9 smatra se niskim–srednjim SES-om, dok razine 10–20 predstavljaju srednje–visoki SES. Etnička pripadnost također je definirana prema kućnoj adresi članova HMO-a i kategorizirana u tri skupine: opća populacija, ultraortodoksni Židovi i Arapi.

Svi članovi LHS-a imaju identično zdravstveno osiguranje i pristup zdravstvenim uslugama. Relevantne dijagnoze unose se ili ažuriraju prema Međunarodnoj klasifikaciji bolesti 10. revizije (ICD-10). Valjanost kroničnih dijagnoza u registru prethodno je utvrđena (Hamood i sur., 2016.; Rennert i Peterburg, 2001.). Studijska populacija uključivala je sve članove LHS-a u dobi od 18 ili više godina koji su ispunjavali sljedeće kriterije:

Oporavak od dokumentirane infekcije COVID-19 između 1. veljače 2020. do 30. siječnja 2022., bez prethodnog cijepljenja;

Najmanje jedna razina 25(OH)D u plazmi prije infekcije i regrutiranja;

RT-PCR test za SARS-CoV-2 obavljen više od ili jednako 3 mjeseca nakon oporavka, a prije docjepljivanja ako postoji.

Izdvojili smo dostupnu SARS-CoV-2 serologiju i povezane demografske i kliničke podatke za sve ispitanike. SARS-CoV-2 RT-PCR testiranje nakon oporavka slijedilo je upute izraelskog Ministarstva zdravstva o provođenju COVID-19 testiranja indiciranog nakon izlaganja potvrđenim COVID-19 pacijentima ili u prisutnosti simptoma koji upućuju na COVID-19 infekcija. Allplex 2019-nCoV test (Seegene, Seul, Republika Koreja) korišten je do 10. ožujka 2020., nakon čega je korišten COBAS SARS-CoV-2 6800/8800 test (Roche Pharmaceuticals, Basel, Švicarska). ). Što se tiče seroloških pretraga, upućivanje na SARS-CoV-2 IgG testiranje prepušteno je diskreciji liječnika. Rezultati ispitivanja nisu bili namijenjeni utvrđivanju potrebe za cijepljenjem. Sustav Abbot Alinity™ I (Illinois, IL, SAD) korišten je za analizu antitijela. Sustav Abbott Alinity™ pokazao je pouzdane rezultate internim testiranjem s 99,6 posto specifičnosti i 100 posto osjetljivosti za pacijente s COVID-19 testiranim 14 dana nakon početnih simptoma [20]. Abbottov test validiran je izvana s izvrsnom osjetljivošću i specifičnošću [21]. U analizama su korišteni kvalitativni rezultati i vrijednosti indeksa koje je objavio sustav.

Osnovna medicinska stanja za koja se zna da su povezana s težinom infekcije COVID-19 ili razinom antitijela u odrasloj populaciji, uključujući pretilost, dijabetes melitus, hipertenziju, astmu, kroničnu opstruktivnu plućnu bolest, ishemijsku bolest srca, prisutnost malignih bolesti , kronične bolesti bubrega, zabilježeni su. Pretilost je definirana kao BMI > 30 kg/m2. Prema smjernicama LHS-a, testovi vitamina D prikupljeni su nakon gladovanja preko noći i prevezeni na ledu u središnji laboratorij na obradu unutar 4 sata od prikupljanja pomoću DiaSorin Chemiluminescence testa [22-25]. Za kategorizaciju razina vitamina D usvojena je zajednička konvencija većine znanstvenih društava, s vrijednostima nižim od 20 ng/mL koje predstavljaju nedostatak vitamina D, koncentracije od 21-29 ng/mL koje se smatraju nedostatnima, a vrijednosti > 30 ng/mL odražavaju odgovarajuće razine. Protokol studije odobrio je LHS Institutional Review Board (13-21-LEU).

Statistička analiza

Deskriptivna statistika u smislu srednje vrijednosti, standardne devijacije, medijana i percentila prikazana je za sve parametre u studiji. Razlike između skupina (pozitivan PCR naspram negativnog PCR-a, titar antitijela < 50 naspram titra antitijela veći ili jednak 50) prikazane su t-testom ili Fisherovim točnim testom za kontinuirane i kategoričke parametre, respektivno. Razlike unutar skupina (pozitivan PCR ili negativan PCR) prema razinama vitamina D i vremenskom intervalu od drugog cijepljenja izračunate su Pearsonovim hi-kvadratom. Kako distribucije razina antitijela nisu bile normalno raspoređene (po Kolmogorov–Smirnovljevom testu), koristili smo Log-transformiranu funkciju. Višerazinske procjene vitamina D, PCR statusa, razine protutijela i vremenskog intervala proteklog od oporavka izračunate su korištenjem Kruskal-Wallisovih testova s ​​višestrukim usporedbama. Parametri su odabrani kao kandidati za multivarijantnu analizu na temelju njihove značajnosti iz univarijantne analize. Multivarijatni logistički regresijski model procijenjen je kako bi se odredio učinak neovisnih parametara povezanih s pozitivnim PCR-om. P-vrijednost < 0,05 smatrana je značajnom. Za sve statističke analize korišten je IBM®SPSS verzija 28.

3. Rezultati

Tijekom razdoblja istraživanja identificirano je 28 605 rekonvalescenata s dostupnim osnovnim razinama 25(OH)D u plazmi, a bez prethodnog cijepljenja. Od ove skupine, 10 132 ispitanika koji su ispunili kriterije uključivanja činili su kohortu studije. Dijagram toka korišten za odabir kohorte prikazan je na slici 1, dok su njihove karakteristike pri uključivanju prikazane u tablici 1. Značajno je da je srednji interval koji je prošao od vremena mjerenja 25(OH)D do vremena prve dokumentirane infekcije bio 4 mjeseca (IQR: 1–7). Kao što je prije spomenuto, svi sudionici ispitivanja imali su RT-PCR test za SARS-CoV-2 koji je izveden više od ili jednako 3 mjeseca nakon oporavka. Sveukupno, stopa ponovne infekcije bila je 3,3 posto uz medijan praćenja od 8,6 mjeseci (6,2–11,3). Drugim riječima, 96,7 posto ispitivane populacije bilo je negativno na RT-PCR u prosjeku od 6,7 mjeseci (3,8–9,3).

Primarna univarijatna analiza pokazala je da su mlađa dob (p < {{0}}.0001), arapska nacionalnost (p < 0,0001), astma (p=0. 018), nizak socioekonomski status (p < 0,001), BMI < 25 (p=0.004) i titar anti-spike proteinskih antitijela < 50 AU/mL (p=0.051) bili su pozitivni povezan s ponovnom infekcijom COVID-19. Zanimljivo je da su povijest CVA (p=0.045) i hiperlipidemije (p < 0,001) bile negativno povezane s ponovnom infekcijom. Slika 2 ilustrira povezanost između razine vitamina D i PCR statusa (pozitivnog ili negativnog) u različitim vremenskim intervalima nakon oporavka.

Tijekom prvih 8 mjeseci nakon oporavka PCR-pozitivna skupina, odnosno reinficirani ispitanici, karakterizirala je veću incidenciju niskog 25(OH)D (< 30 ng/mL) levels (95% vs. 84% at 3–4 months, 90% vs. 85% at 5–6 months, 91% vs. 85% at 7–8 months, and overall, 92% vs. 84.8% between 3–8 months after recovery, p < 0.05); however, during the 9–12 month period, the trend was reversed with a tendency toward a higher incidence of low 25(OH)D level among non-reinfected subjects (81.7% vs. 86%,p = 0.15). Of note, the number of subjects tested in each period clearly shows that the sample size of SARS-CoV-2 RT-PCR testing during the 9–12-month period accounting for 29% (2990 participants) of the total tests performed (Figure 2), sufficiently powered to reflect the population of interest.

Stopa infekcije u svakom određenom razdoblju u odnosu na kategoriju razine vitamina D prikazana je u tablici 2. Do 7.-8. mjeseca niže razine vitamina D (<30 ng/mL) were associated with a higher infection rate. The overall infection rate during the first 8 months post-recovery was 3.34%, 2.54%, 1.53%, and 3.03% at vitamin D levels of <20, 20–30, > 30, and < 30 ng/mL, respectively. We then performed a statistical significance testing between the infection rate at the different vitamin D levels, showing significant differences between sufficient vitamin D levels (>30 ng/mL) i oba niska (<30 ng/mL) and deficient (<20 ng/mL) vitamin D levels: 1.53% vs. 2.54%, p = 0.07; 1.53% vs. 3.34%, p = 0.0012; 2.54% vs. 3.34%, p = 0.07; 1.53% vs. 3.03%, p = 0.002. Interestingly, during the 9–12-month interval after recovery, the correlation between the infection rate and vitamin D levels demonstrated an opposite trend, i.e., more infections documented with sufficient (>30 ng/mL) razine vitamina D: stopa infekcije numerički korelirana; međutim, nije značajno korelirao s razinama vitamina D (p=NS).

A multivariate regression model applied after controlling for demographic variables and comorbidities showed a significant negative association between both age >44 godine (0.387, 95 posto CI: 0.17–0.87, p=0.021), anti-spike protein titar protutijela > 50 AU/mL (0.49, 95 posto CI: 0.25–0.97, p=0.039) i vjerojatnost ponovne infekcije.

Od 3351 oporavljenog pacijenta koji su imali dostupne testove na anti-spike antitijela, 3248 pacijenata (96,9 posto) imalo je negativan RT-PCR test, dok je 103 (3,1 posto) bilo ponovno zaraženo. Praćenje razina protutijela nakon skoka u funkciji vremena proteklog od oporavka pokazalo je da ukupno gledano vrijednosti ostaju konstantne ili se s vremenom smanjuju (Slika 3). Model linearne regresije prilagođen za kvantificiranje povezanosti između proteklog vremena od oporavka i razina protutijela protiv skoka dao je jednadžbu 676 plus 66,7x vrijeme (u mjesecima). Jednadžba ilustrira ukupnu stabilnost titara, s neznačajno izmjerenim porastom totalno šiljatih razina antitijela tijekom vremena. Zatim smo procijenili povezanost između srednjih titara anti-spike antitijela i vremena proteklog od oporavka stratificiranog prema osnovnim razinama 25OH)D u plazmi (Slika 4). Nedostatak vitamina D (<20 ng/mL) during the the5-12-month interval after recovery were associated with non-significantly higher and-spike antibody titers. while baseline vitamin D levels > 20 ng/ml were associated with steady antibody levels. No significant difference in median anti-spike antibody titers was observed between the different 25(OHiDlevels at all time intervals.

Ukupno smo pronašli značajno veći udio pacijenata s anti-spike antitijelima < 50 AU/mL među pozitivnim RT-PCR subjektima (44 posto) u usporedbi s nižom incidencijom pozitivnih RT-PCR primijećenih među subjektima s anti -pik titar antitijela > 50 AU/mL (30 posto, p < 0,05). Sukladno tome, učestalost ponovne infekcije bila je 4,5 posto među ispitanicima s razinom anti-spike antitijela < 50 AU/mL u usporedbi s incidencijom od 2,5 posto u prisutnosti anti-spike titra antitijela > 50 AU/mL (p=0 .02).

4. Rasprava

Glavno uporište prevencije infekcije COVID-19 je imunološko pamćenje stečeno nakon cijepljenja ili prethodne infekcije COVID-19. Nažalost, više od 30 mjeseci pandemije dokazuje da je imunitet kratkotrajan, uglavnom rezultat promjenjive prirode COVID-a-19 i brzog slabljenja stečenog imuniteta [1-5]. U tom kontekstu, pomoćna uloga 25(OH)D kao imunomodulatora je više puta sugerirana. Upotrijebili smo skup podataka koji uključuje 10 132 COVID-19 rekonvalescenta iz integrirane zdravstvene organizacije kako bismo procijenili potencijalnu povezanost između razina 25(OH)D u serumu prije infekcije i titra protutijela protiv skoka, koji predstavlja humoralni imunitet, i reinfekcije stopa.

Prethodno je prijavljena zaštitna povezanost između visokih razina vitamina D i primarne prevencije infekcije COVID-19 [26]. Vrijedan nalaz trenutne studije je važnost 25(OH)D u prevenciji ponovne infekcije u prvih 8 mjeseci nakon oporavka. Oporavljena kohorta praktički predstavlja homogenu skupinu prošlih RT-PCR-pozitivnih pacijenata, populaciju koja je već povezana s nižim razinama vitamina D [26]. Zanimljivo je da unatoč tome što su ranjiva skupina s utvrđenim nižim sadržajem 25(OH)D, ponovno zaraženi subjekti u trenutnoj studiji još uvijek pokazuju niže razine 25(OH)D u odnosu na skupinu koja nije ponovno zaražena, barem tijekom prvih 8 mjeseci nakon oporavka

U prethodnoj studiji LHS-a [27] prije pokretanja cijepljenja protiv COVID-19 otkrili smo da je starija dob obrnuto proporcionalna korelaciji s ponovnom infekcijom kod ispitanika koji se oporavljaju. Starija dob povezana je s većim pridržavanjem preventivnih mjera za COVID-19, uključujući socijalno distanciranje [28]. Ovo ponašanje može objasniti nisku stopu infekcije kod starijih ispitanika. Slično, titar protutijela protiv šiljastih proteina > 50 AU/mL bio je povezan s nižim rizikom od infekcije. Većina oporavljene skupine zadržala je manje simptome tijekom ponovne infekcije, objašnjavajući suzdržani humoralni odgovor, s nižim početnim titrom protutijela protiv skokova (3-4 mjeseci) povezanim s nižim razinama vitamina D (p=NS).

Tijekom vremena, medijan titra antitijela porastao je u skupini s nedostatkom vitamina D, dok je ograničeno povećanje primijećeno u ispitanika s višim razinama 25(OH)D. U tom kontekstu, nekoliko je studija izvijestilo o obrnutom odnosu između serumskog 25(OH)D i titra antitijela na virus [29-31]. Mehanički, pokazalo se da vitamin D koči proizvodnju imunoglobulina [32-35], slabeći humoralnu imunološku reakciju izazvanu virusima. Kontinuirana pozitivna evolucija antitijela dugoročno može odražavati čestu pojavu (30-60 posto) dugotrajnih slučajeva COVID-a-19 [36], vjerojatno zbog malih količina SARS-CoV-2 antigena ili nedostatak potpunog uklanjanja virusa [37].

Unatoč minimalnoj heterogenosti u veličini titra antitijela tijekom prvih 8 mjeseci nakon oporavka u različitim kategorijama vitamina D (Slika 4), pronašli smo inferiornu zaštitu od ponovne infekcije s nedostatkom vitamina D tijekom ovog razdoblja. Ovo zapažanje ukazuje da potencijalni zaštitni učinak vitamina D u ovoj fazi ne može biti posredovan imunoglobulinima; unatoč tome, čini se da je povezanost između niskog vitamina D i ponovne infekcije poništena ili odsutna tijekom razdoblja od 9 do 12- mjeseci. Kao što je gore spomenuto, kasnom rekonvalescencijom dominirao je viši titar anti-spike proteinskih protutijela u ispitanika s niskim unosom vitamina D (0–20 ng/mL). Pojačani humoralni odgovor u ovoj fazi mogao bi objasniti, barem djelomično, smanjeni rizik od ponovne infekcije.

Iako se velika većina testova s ​​titrom anti-spike proteinskih antitijela < 50 AU/mL (73,9 posto) dogodila kod pacijenata s niskim razinama 25(OH)D u serumu, nismo pronašli značajnu povezanost između osnovnih razina 25(OH)D i udio titara anti-spike proteinskih antitijela < 50 AU/mL, au svakoj smo vremenskoj točki primijetili gotovo 30 posto anti-spike proteinskih titara antitijela < 50 AU/mL, takozvanih "non-responders" (Slika 5). Važno je napomenuti da je skupina s dovoljnim unosom 25(OH)D pokazala najveći postotak testova s ​​titrom anti-spike proteinskih antitijela < 50 AU/mL dugoročno, još jednom demonstrirajući potencijalni ometajući učinak vitamina D na proizvodnju antitijela.

Ukupna stopa ponovne infekcije 12 mjeseci nakon infekcije bila je samo 3,2 posto u trenutnoj skupini rekonvalescenata, s dokumentiranim porastom nakon 10 mjeseci od oporavka. Zanimljivo je da je stopa prodora infekcije tijekom istog razdoblja među postcijepljenim (prethodno neinficiranim) osobama bila 6,9 posto [34], unatoč višim početnim razinama vitamina D i znatno višim razinama izmjerenih anti-spike protutijela, te porastu prodora infekcija je dokumentirana već 5-6 mjeseci nakon cijepljenja. Gornja zapažanja dokazuju složenost zagonetke imuniteta. Vitamin D i anti-spike antitijela jednostavno su samo dva mjerljiva dijela slagalice. Unatoč tome, primijetili smo značajno propadanje anti-spike antitijela u cijepljenoj kohorti tijekom vremena, za razliku od održanih razina u prirodno zaraženoj kohorti. Priznajući da anti-spike antitijela nisu izravna mjera imunološkog neutralizirajućeg kapaciteta, pretpostavljamo da je zaštitna povezanost održanih razina titra anti-spike antitijela u kohorti rekonvalescenata korelacija održivog, višestranog imunološkog odgovora. Dijelovi slagalice koji nedostaju unutar složenog okvira prirodnog imuniteta su stanični imunitet i drugi tipovi antitijela koji ciljaju višestruke epitope.

U tom smislu, čini se da T stanice imaju ključnu ulogu u zaštitnom imunitetu protiv SARS-CoV-2 [38,39]. Prednost ciljanja različitih imunogenih epitopa osim proteina šiljaka tijekom prirodne infekcije bila je prijavljena prije [40,41]; stoga, ciljanje na druge nepromjenjive komponente virusne strukture ili više dijelova virusa pojavljuju se kao uzbudljivi putevi za optimizaciju cjepiva.

5. Ograničenja studija

Potrebno je spomenuti neka ograničenja studije. Prvo, povijest suplementacije vitaminom D nije bila dostupna u ovoj studiji. S tim u vezi, Ministarstvo zdravstva je u travnju 2020. objavilo ažurirane prehrambene smjernice za cjelokupnu populaciju, preporučujući dnevni unos vitamina D od 800 do 1000 IU. Budući da je dodatak vitamina D uobičajena kupovina bez recepta, dizajn retrospektivne studije nikako nije mogao procijeniti pridržavanje ove preporuke. Drugo, trenutna studija ima presječni dizajn koji daje bodovne vrijednosti za različite pojedince prikupljene u različitim vremenskim točkama nakon infekcije COVID-19. Optimalna prognoza imuniteta zahtijeva longitudinalni dizajn studije korištenjem više sekvencijalnih uzoraka pojedinaca u fazi rekonvalescencije kako bi se bolje razumjela kinetika, veličina i trajnost protutijela.

Štoviše, veličina seroloških imunoloških odgovora na infekciju SARS-CoV-2 vrlo je varijabilna, s razlikama koje se pripisuju razlikama u izloženosti antigenu, promjenjivim putanjama virusnog opterećenja, ozbiljnosti bolesti, dobi pacijenta i komorbiditetima. Treba napomenuti da bi većina ovih čimbenika mogla biti ublažena u kontekstu jedinstvenog cijepljenja. Na kraju, važno je imati na umu da mnoga anti-spike antitijela nisu neutralizirajuća, a njihov ukupni titar je korelacija, a ne izravna mjera, neutralizirajućih antitijela [42]. Prethodne studije pokazale su progresivno opadanje razina neutralizirajućih protutijela tijekom vremena, čak i uz održane razine serološki mjerenih anti-spike protutijela [43]. Unatoč tome, značajna povezanost u trenutnoj studiji između prethodnog nedostatka vitamina D i pozitivnog RT-PCR-a za COVID-19 sugerira da je većina oporavljenih pojedinaca koji su bili pozitivni na infekciju SARS-CoV-2 karakterizirana niskim 25( OH)D vrijednosti prilikom zaraze COVID-19. Međutim, ovo je ograničenje tipično za vrlo velike studije pacijenata, gdje sitni pojedinačni detalji, povremeno važni, nisu dostupni. Obrazloženje iza ovih opsežnih studija je da se pojedinačne varijacije međusobno poništavaju zbog velikog broja pacijenata.

6. Zaključci

Imunološki odgovor na COVID-19 je složen, a pouzdani korelati zaštite su loše uspostavljeni. Trenutna studija naglašava potencijalni utjecaj razina vitamina D prije infekcije na ponovnu infekciju tijekom rekonvalescencije i ograničenje titra imunoglobulina da služi kao samostalan kriterij za predviđanje zaštitnog imuniteta protiv COVID-a-19. Konačno, nalazi naglašavaju važnost dodatnih nemjerenih imunoloških komponenti koje djeluju u ovom složenom procesu zaštite od infekcije.

Doprinosi autora: RAF, EM, MM, AR, AK i S.-RM dizajnirali su projekt i doprinijeli istraživačkim pitanjima; RAF, GL, EM, FM i MM izvršili su rudarenje podataka i analizirali rezultate; RAF, MM, AR i S.-RM napisali su i uredili rukopis; RAF, GL, FM, AR i S.-RM prikazali su rezultate u vizualnim oblicima; RAF, AR, AK i S.-RM nadzirali su projekt i pridonijeli izradi projekta. Svi su autori pročitali i složili se s objavljenom verzijom rukopisa.

Financiranje: Nema honorara: nikakva potpora ili drugi oblik plaćanja nije dan bilo kojem od autora za izradu rukopisa.

Izjava institucionalnog odbora za reviziju: Protokol studije odobrio je Institucionalni revizijski odbor medicinskog centra Shamir (013-21-LEU). Ova studija je provedena prema Helsinškoj deklaraciji.

Izjava o informiranom pristanku: Potreba za informiranim pristankom je odbačena kao dio etičkog odobrenja naše studije zbog retrospektivnog dizajna i niskog rizika za subjekte.

Izjava o dostupnosti podataka: Ova se studija temelji na podacima o pacijentima iz stvarnog svijeta, uključujući demografske podatke i čimbenike komorbiditeta, koji se ne mogu priopćiti zbog brige o privatnosti pacijenata.

Sukob interesa: Autori izjavljuju da nema potencijalnog sukoba interesa u vezi s financijskim ili nefinancijskim konkurentskim interesima ili autorstvom i/ili objavljivanjem ovog članka.

Reference

1. Dan, JM; Mateus, J.; Kato, Y.; Hastie, KM; Yu, ED; Faliti, CE; Grifoni, A.; Ramirez, SI; Haupt, S.; Frazier, A.; et al. Imunološka memorija na SARS-CoV-2 procijenjena do 8 mjeseci nakon infekcije. Znanost 2021, 371, eabf4063. [CrossRef]

2. Kuxdorf-Alkirata, N.; Maus, G.; Brückmann, D. Učinkovita kalibracija za robusnu lokalizaciju u zatvorenom prostoru na temelju jeftinih BLE senzora. U zborniku 2019. IEEE 62. međunarodnog srednjezapadnog simpozija o krugovima i sustavima (MWSCAS), Dallas, TX, SAD, 4. – 7. kolovoza 2019.; IEEE: Piscataway, NJ, SAD, 2019.; str. 702–705.

3. Wu, F.; Liu, M.; Wang, A.; Lu, L.; Wang, Q.; Gu, C.; Chen, J.; Wu, Y.; Xia, S.; Ling, Y.; et al. Procjena povezanosti kliničkih karakteristika s razinama neutralizirajućih antitijela kod pacijenata koji su se oporavili od blage bolesti COVID-19 u Šangaju, Kina. JAMA Intern. Med. 2020, 180, 1356–1362. [CrossRef]

4. Seow, J.; Graham, C.; Merrick, B.; Acors, S.; Pickering, S.; Čelik, KJ; Hemmings, O.; O'Byrne, A.; Kouphou, N.; Galao, RP; et al. Longitudinalno promatranje i opadanje odgovora neutralizirajućih protutijela u tri mjeseca nakon infekcije SARS-CoV-2 kod ljudi. Nat. Microbiol. 2020, 5, 1598–1607. [CrossRef]

5. Dugi, Q.-X.; Jia, Y.-J.; Wang, X.; Deng, H.-J.; Cao, X.-X.; Yuan, J.; Fang, L.; Cheng, X.-R.; Luo, C.; Čuti.; et al. Imunološko pamćenje kod rekonvalescentnih pacijenata s asimptomatskim ili blagim COVID-om-19. Cell Discov. 2021, 7, 18. [CrossRef] [PubMed]

6. Šenai, MB; Rahme, R.; Noorchashm, H. Ekvivalencija zaštite od prirodnog imuniteta kod oporavljenih od COVID-19 u odnosu na potpuno cijepljene osobe: sustavni pregled i objedinjena analiza. Cureus 2021, 13, e19102. [CrossRef] [PubMed]

7. Leidi, A.; Koegler, F.; Dumont, R.; Dubos, R.; Zaballa, ME; Piumatti, G.; Coen, M.; Berner, A.; Farhoumand, PD; Vetter, P.; et al. Rizik od ponovne infekcije nakon serokonverzije na SARS-CoV-2: kohortna studija temeljena na populaciji koja se podudara s rezultatom sklonosti. MedRxiv 2021. [CrossRef]

8. Sheehan, MM; Reddy, AJ; Rothberg, MB Stope ponovne infekcije među pacijentima koji su prethodno bili pozitivni na koronavirus 2019: Retrospektivna kohortna studija. Clin. Zaraziti. Dis. 2021, 73, 1882–1886. [CrossRef] [PubMed]

9. Goldberg, Y.; Mandel, M.; Woodbridge, Y.; Fluss, R.; Novikov, I.; Yaari, R.; Živ, A.; Freedman, L.; Huppert, A. Zaštita od prethodne infekcije SARS-CoV-2 slična je zaštiti cjepivom BNT162b2: tromjesečno nacionalno iskustvo iz Izraela. MedRxiv 2021. [CrossRef]

10. Lumley, SF; Rodger, G.; Constantinides, B.; Sanderson, N.; Chau, KK; Ulica, TL; O'Donnell, D.; Howarth, A.; Hatch, SB; Marsden, BD; et al. Opservacijska kohortna studija o incidenciji infekcije koronavirusom 2 teškog akutnog respiratornog sindroma (SARS-CoV-2) i B. 1.1. 7 varijanti infekcije u zdravstvenih radnika prema protutijelima i statusu cijepljenja. Clin. Zaraziti. Dis. 2022., 74, 1208–1219. [CrossRef] [PubMed]

11. Gazit, S.; Shlezinger, R.; Perez, G.; Lotan, R.; Peretz, A.; Ben-Tov, A.; Cohen, D.; Muhsen, K.; Chodick, G.; Patalon, T. Usporedba SARS-CoV-2 prirodnog imuniteta s imunitetom izazvanim cjepivom: reinfekcije u odnosu na probojne infekcije. MedRxiv 2021. [CrossRef]

12. Sabarathinam, C.; Mohan Viswanathan, P.; Senapathi, V.; Karuppannan, S.; Samayamanthula, DR; Gopalakrishnan, G.; Alagappan, R.; Bhattacharya, P. SARS-CoV-2 faze I prijenosa i promjenjivosti povezane s međuigrom klimatskih varijabli: Globalno promatranje širenja pandemije. Okolina. Sci. Onečišćenje. Res. 2022, 29, 72366–72383. [CrossRef]

13. Pulendran, B.; Arunachalam, PS; O'Hagan, DT Novi koncepti u znanosti o adjuvansima cjepiva. Nat. Rev. Drug Discov. 2021, 20, 454–475. [CrossRef] [PubMed]

14. Jude, EB; Ling, SF; Allcock, R.; Da, BX; Pappachan, JM Nedostatak vitamina D povezan je s većim rizikom hospitalizacije od COVID-a-19: retrospektivna studija slučaj-kontrola. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2021, 106, e4708-e4715. [CrossRef] [PubMed]

15. Campi, I.; Gennari, L.; Merlotti, D.; Mingiano, C.; Frosali, A.; Giovanelli, L.; Torlasco, C.; Pengo, MF; Heilbron, F.; Soranna, D.; et al. Težina vitamina D i COVID-19 i povezana smrtnost: prospektivna studija u Italiji. BMC Infect. Dis. 2021, 21, 566. [CrossRef] [PubMed]

16. Jaun, F.; Boesing, M.; Lüthi-Corridori, G.; Abig, K.; Makhdoomi, A.; Bloch, N.; Lins, C.; Raess, A.; Grillmayr, V.; Haas, P.; et al. Supstitucija visokih doza vitamina D kod pacijenata s COVID-om-19: protokol studije za randomiziranu, dvostruko slijepu, placebom kontroliranu, multicentričnu studiju—ispitivanje VitCov. Suđenja 2022, 23, 114. [CrossRef] [PubMed]

18. Gönen, MS; Alaylıo ˘glu, M.; Durcan, E.; Özdemir, Y.; ¸Sahin, S.; Konuko ˘glu, D.; Nohut, OK; Ürkmez, S.; Küçükece, B.; Balkan, ˙I.˙I.; et al. Brza i učinkovita nadoknada vitamina D može dati bolje kliničke ishode kod pacijenata s COVID-19 (SARS-CoV-2) mijenjanjem serumskih INOS1, IL1B, IFNg, katelicidina-LL37 i ICAM1. Hranjive tvari 2021, 13, 4047. [CrossRef]

18. Murai, IH; Fernandes, AL; Prodaja, LP; Pinto, AJ; Goessler, KF; Duran, CS; Silva, CBR; Franco, AS; Macedo, MB; Dalmolin, HHH; et al. Učinak jedne visoke doze vitamina D3 na duljinu boravka u bolnici kod pacijenata s umjerenim do teškim COVID-om-19: randomizirano kliničko ispitivanje. JAMA 2021, 325, 1053–1060. [CrossRef]

19. Jolliffe, DA; Vivaldi, G.; Chambers, ES; Cai, W.; Li, W.; Faustini, SE; Gibbons, JM; Pade, C.; Coussens, AK; Richter, AG; et al. Suplementacija vitaminom D ne utječe na učinkovitost ili imunogenost cjepiva protiv SARS-CoV-2: Pod-studije ugniježđene unutar randomiziranog kontroliranog ispitivanja CORONAVIT. Hranjive tvari 2022, 14, 3821. [CrossRef]

20. Williamson, EJ; Walker, AJ; Bhaskaran, K.; Bacon, S.; Bates, C.; Morton, CE; Curtis, HJ; Mehrkar, A.; Evans, D.; Inglesby, P.; et al. Čimbenici povezani sa smrću-19-povezanom s COVID-om uz SIGURNO otvaranje. Nature 2020, 584, 430–436. [CrossRef]

22. Grupel, D.; Gazit, S.; Schreiber, L.; Nadler, V.; Vuk, T.; Lazar, R.; Supino-Rosin, L.; Perez, G.; Peretz, A.; Ben Tov, A.; et al. Kinetika SARS-CoV-2 anti-S IgG nakon cijepljenja BNT162b2. Vaccine 2021, 39, 5337–5340. [CrossRef]

22. Francuz, D.; Gorgi, AW; Ihenetu, KU; Weeks, MA; Lynch, KL; Wu, AH Status vitamina D pacijenata u okružnim bolnicama procijenjen testom DiaSorin LIAISON® 25-hidroksivitamina D. Clin. Chim. Acta 2011, 412, 258–262. [CrossRef]

23. Rosecrans, R.; Dohnal, JC Sezonske promjene vitamina D i utjecaj na procjenu rizika za zdravlje. Clin. Biochem. 2014, 47, 670–672. [CrossRef]

24. Moure, Z.; Rando-Segura, A.; Gimferrer, L.; Roig, G.; Pumarola, T.; Rodriguez-Garrido, V. Ocjena romana DiaSorin VEZA. Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. 2018, 36, 293–295. [CrossRef] [PubMed]

25. Thuzar, M.; Young, K.; Ahmed, AH; Ward, G.; Wolley, M.; Guo, Z.; Gordon, RD; McWhinney, BC; Ungerer, JP; Stowasser, M. Dijagnoza primarnog aldosteronizma testom supresije slanom otopinom u sjedećem položaju-varijabilnost između imunotestova i HPLC-MS/MS. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2020, 105, e477-e483. [CrossRef] [PubMed]

26. Hosseini, B.; Tremblay, CL; Longo, C.; Golchi, S.; White, J.; Quach, C.; Ste-Mari, L.-G.; Plat, R.; Ducharme, F. Prevencija COVID-19 s oralnom dopunskom terapijom vitaminom D u osnovnim zdravstvenim timovima (PROTECT): Pomoćna studija randomiziranog kontroliranog ispitivanja. Suđenja 2022, 16, 1019.

27. Izrael, A.; Merzon, E.; Schäffer, AA; Shenhar, Y.; Green, I.; Golan-Cohen, A.; Ruppin, E.; Magen, E.; Vinker, S. Proteklo vrijeme od cjepiva BNT162b2 i rizik od infekcije SARS-CoV-2: studija negativnog dizajna testa. BMJ 2021, 375, e067873. [CrossRef]

28. Apanga, PA; Kumbeni, MT Pridržavanje preventivnih mjera za COVID-19 i povezanih čimbenika među trudnicama u Gani. Trop. Med. Int. Zdravlje 2021, 26, 656–663. [CrossRef]

29. Chen, YH; Wang, WM; Kao, TW; Chiang, CP; Hung, CT; Chen, WL Inverzni odnos između razine vitamina D u serumu i titra protutijela protiv ospica: Analiza presjeka NHANES-a, 2001.-2004. PLoS ONE 2018, 13, e0207798. [CrossRef]

30. Linder, N.; Abudi, Y.; Abdalla, W.; Badir, M.; Amitai, Y.; Samuels, J.; Mendelson, E.; Levy, I. Učinak sezone cijepljenja na imunološki odgovor na cjepivo protiv rubeole u djece. J. Trop. Pediatr. 2011, 57, 299–302. [CrossRef]

32. Zimmerman, RK; Lin, CJ; Raviotta, JM; Norwalk, MP Utječu li razine vitamina D na titre antitijela proizvedenih kao odgovor na HPV cjepivo? Pjevušiti. Cjepiva Immunother. 2015, 11, 2345–2349. [CrossRef]

32. Hewison, M.; Freeman, L.; Hughes, SV; Evans, KN; Bland, R.; Eliopoulos, AG; Kilby, MD; Moss, PAH; Chakraverty, R. Diferencijalna regulacija receptora vitamina D i njegovog liganda u dendritskim stanicama izvedenim iz ljudskih monocita. J. Immunol. 2003, 170, 5382–5390. [CrossRef] [PubMed]

33. Alroy, I.; Towers, TL; Freedman, LP Transkripcijska represija gena za interleukin-2 vitaminom D3: Izravna inhibicija formiranja NFATp/AP-1 kompleksa nuklearnim hormonskim receptorom. Mol. Ćelija. Biol. 1995, 15, 5789–5799. [CrossRef] [PubMed]

34. Mahon, BD; Wittke, A.; Weaver, V.; Cantorna, MT Ciljevi vitamina D ovise o statusu diferencijacije i aktivacije CD4-pozitivnih T stanica. J. Cell. Biochem. 2003, 89, 922–932. [CrossRef]

35. Chen, S.; Sims, GP; Chen, XX; Gu, YY; Chen, S.; Lipsky, PE Modulacijski učinci 1, 25-dihidroksi vitamina D3 na diferencijaciju ljudskih B stanica. J. Immunol. 2007., 179, 1634–1647. [CrossRef] [PubMed]

36. Logue, JK; Franko, NM; McCulloch, DJ; McDonald, D.; Magedson, A.; Wolf, CR; Chu, HY Posljedice u odraslih 6 mjeseci nakon infekcije COVID-19. JAMA Netw. Otvoreno 2021., 4, e210830. [CrossRef] [PubMed]

37. Gaebler, C.; Wang, Z.; Lorenzi, JC; Muecksch, F.; Finkin, S.; Tokuyama, M.; Cho, A.; Janković, M.; Schaefer-Babajew, D.; Oliveira, TY; et al. Evolucija imuniteta protutijela na SARS-CoV-2. Nature 2021, 591, 639–644. [CrossRef]

38. Abu Fanne, R.; Lidawi, G.; Maraga, E.; Moed, M.; Roguin, A.; Meisel, SR Korelacija između osnovnih 25 (OH) razina vitamina D i humoralnog imuniteta i probojne infekcije nakon cijepljenja protiv COVID-19. Cjepiva 2022, 10, 2116. [CrossRef]

39. Tan, L.; Wang, Q.; Zhang, D.; Ding, J.; Huang, Q.; Tang, Y.-Q.; Wang, Q.; Miao, H. Limfopenija predviđa ozbiljnost bolesti kod COVID-a-19: deskriptivna i prediktivna studija. Transdukt signala. Cilj. Ther. 2020, 5, 33. [CrossRef]

40. Tarke, A.; Sidney, J.; Kidd, CK; Dan, JM; Ramirez, SI; Yu, ED; Mateus, J.; da Silva Antunes, R.; Moore, E.; Rubiro, P.; et al. Sveobuhvatna analiza imunodominacije T stanica i imunoprevalencije epitopa SARS-CoV-2 u slučajevima COVID-19. Cell Rep. Med. 2021, 2, 100204. [CrossRef]

42. Saini, SK; Hersby, DS; Tamhane, T.; Povlsen, HR; Hernandez, SPA; Nielsen, M.; Gang, AO; Hadrup, SR SARS-CoV-2 mapiranje epitopa T-stanica na cijelom genomu otkriva imunodominaciju i značajnu aktivaciju CD8 plus T-stanica u pacijenata s COVID-19. Sci. Immunol. 2021, 6, eabf7550. [CrossRef]

43. Robbiani, DF; Gaebler, C.; Muecksch, F.; Lorenzi, JCC; Wang, Z.; Cho, A.; Agudelo, M.; Barnes, CO; Gazumyan, A.; Finkin, S.; et al. Konvergentni odgovori protutijela na SARS-CoV-2 kod rekonvalescenata. Nature 2020, 584, 437–442. [CrossRef] [PubMed]

43. Muecksch, F.; Wise, H.; Batchelor, B.; Squires, M.; Semple, E.; Richardson, C.; McGuire, J.; Jasno, S.; Furrie, E.; Greig, N.; et al. Longitudinalna serološka analiza i razine neutralizirajućih protutijela kod pacijenata koji se oporavljaju od koronavirusne bolesti 2019. J. Zaraziti. Dis. 2021, 223, 389–398. [CrossRef] [PubMed]

Izjava o odricanju odgovornosti/Napomena izdavača: Izjave, mišljenja i podaci sadržani u svim publikacijama pripadaju isključivo pojedinačnim autorima i suradnicima, a ne MDPI-ju i/ili uredniku. MDPI i/ili urednik(i) odriču se odgovornosti za bilo kakvu ozljedu ljudi ili imovine koja proizlazi iz bilo kakvih ideja, metoda, uputa ili proizvoda koji se spominju u sadržaju.

For more information:1950477648nn@gmail.com