Sigurnost vodenog ekstrakta stabljika Cistanche Tubulosa

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pošta:audrey.hu@wecistanche.com

Dominique Turck, et al

Sažetak

Na zahtjev Europske komisije, Odbor EFSA-e za prehranu, novu hranu i Od alergena hrane (NDA) zatraženo je da dostavi mišljenje o ekstraktu vodeCistanchetubulosastabljike kao novu hranu (NF) za njezinu uporabu u dodacima prehrani (FS) i hrani za posebne medicinske potrebe (FSMP). Ciljna populacija je opća odrasla populacija koja isključuje trudnice i dojilje. podnositelj zahtjeva predlaže maksimalni dnevni unos od 2 g za FS i maksimalnu razinu uporabe od 10% u FSMP-u. Karakteristične komponente ekstrakta sufeniletanoidGlikozidi(najmanje 70 % NF-a), posebnoehinakozid(25–45% NF-a). NF je odobren kao lijek na recept u Kina 2005. godine za liječenje vaskularne demencije. Povjerenstvo napominje da je integrirana analiza tri studije koje obuhvaćaju 1,076 pacijenata s vaskularnom demencijom liječenih predloženim NF-om dnevno doza od 1800 mg, izvijestila je da je 12 štetnih događaja (AE) klasificirano kao "definitivno", "vjerojatno" ili "moguće povezano s izloženošću NF-u. Dva od ovih AE klasificirana su kao teška (cerebralna krvarenje i epilepsija). Odbor smatra da prijavljeni AE-ovi izazivaju sigurnosne probleme. Povjerenstvo također prima na znanje ograničenja danih toksikoloških studija, posebno neusklađenosti s pristupom EFSA-e o strategiji ispitivanja genotoksičnosti i neusklađenosti s dobrima laboratorijska praksa (GLP) i odgovarajući dokumenti smjernica OECD-a o toksičnosti ponovljene doze studije. S obzirom na AE-ove u studijama na ljudima, Povjerenstvo smatra da su dodatni toksikološki studije, u skladu sa smjernicama za testiranje, ne bi mogle prevladati zabrinutosti iznesene iz studije na ljudima. Povjerenstvo zaključuje da sigurnost NF-a nije utvrđena.

Ključne riječi: Nova hrana,Cistanche tubulosa, feniletanoidni glikozidi, ehinakozidhrana dodatak, hrana za posebne medicinske potrebe

1. Uvod

1.1. Pozadina i opis poslova kako ih je dostavio Europski Komisija

Tvrtka Sinphar Tian-Li Pharmaceutical Co., Ltd. podnijela je 01. listopada 2019. zahtjev tvrtki Sinphar Tian-Li Pharmaceutical Co., Ltd. Europska komisija u skladu s člankom 10. stavljanje ekstrakta cistanche (C.) tubulosa na tržište Unije kao nove hrane (NF). U zahtjevu se traži odobrenje uporabe ekstrakta C. tubulosa u dodacima prehrani i hrani za posebne medicinske svrhe. Podnositelj zahtjeva zatražio je i zaštitu podataka u skladu s člankom 26. stavkom Uredba (EU) 2015/2283. U skladu s člankom 10. stavkom 3. Europska agencija za sigurnost hrane kako bi dala znanstveno mišljenje o ekstraktu C. tubulosa kao NF-u. Osim toga, od Europske agencije za sigurnost hrane traži se da u svoje znanstveno mišljenje uključi izjavu o tome jesu li i ako jesu, u kojoj mjeri, vlasnički podaci za koje podnositelj zahtjeva traži zaštita podataka upotrijebljena je pri razradi mišljenja u skladu sa zahtjevima iz članka 26. stavka 2. točke (c) od Uredba (EU) 2015/2283.

2. Podaci i metodologije

2.1. Podaci

Procjena sigurnosti ovog NF-a temelji se na podacima navedenima u zahtjevu.

Administrativni i znanstveni zahtjevi za zahtjeve za NF iz članka 10. (EU) 2015/2283 navedeni su u Provedbenoj uredbi Komisije (EU) 2017/24691.

U EFSA-i je opisan zajednički i strukturirani format za predstavljanje aplikacija NF-a Smjernice o pripremi i predstavljanju zahtjeva za NF (EFSA NDA Panel, 2016.). Kao navedeno u ovim smjernicama, dužnost je podnositelja zahtjeva pružiti sve raspoložive (vlasničke, povjerljivi i objavljeni) znanstveni podaci (uključujući i podatke u korist i ne za) koji su relevantno za sigurnost NF-a.

Ova primjena NF-a uključuje zahtjev za zaštitu vlasničkih podataka u skladu s člankom 26 Uredbe (EU) 2015/2283. Podaci koje je podnositelj zahtjeva zatražio za zaštitu obuhvaćaju sve toksikološke i ljudske studije ove primjene.

2.2. Metodologije

Procjena slijedi metodologiju utvrđenu u smjernicama EFSA-e o primjenama NF-a (Odbor EFSA-e za NDA, 2016.) i načelima opisanima u relevantnim postojećim smjernicama Znanstvenog odbora EFSA-e. Pravne odredbe za procjenu utvrđene su člankom 11.

Ta se procjena odnosi samo na rizike koji bi mogli biti povezani s potrošnjom nefinancijskih fondova u predloženim uvjetima uporabe i nisu procjena djelotvornosti nefinancijskih fondova u pogledu bilo kakve tražene koristi.

3. Procjena

3.1. Uvod

NF koji je predmet primjene je vodeni ekstrakt stabljika C. tubulosa uzgaja se u Kini. Sadrži najmanje 70%feniletanoidGlikozidi. NF je namijenjen za uporabu kao sastojak za dodatke prehrani i hranu za posebne medicinske potrebe. Ciljna populacija je opća odrasla populacija, isključujući trudnice i dojilje.

3.2. Identitet NF-a

NF je vodeni ekstrakt dobiven iz osušenih stabljika C. tubulosa (Schenk) Wight.

3.3. Proizvodni proces

Uzgoj C. tubulosa zahtijeva najprije uzgoj biljke domaćina Tamarix Chinensis koja zatim se cijepi parazitskom biljkom C. tubulosa. Nakon žetve C. tubulosa, stabljike su oprati, izrezati na kriške i osušiti. Proizvodni proces NF-a obuhvaća ekstrakciju vodom, koncentracija, oborine s etanolom i koraci sušenja sprejem.

3.4. Kompozicijski podaci

Prema proksimalnim analizama dviju serija, NF sadrži oko 93 g ugljikohidrata od kojih je oko 1,3 g vlakna, 1,5 g proteina, 1,3 g lipida, 3,2 g vlage i 0,2 g pepela na 100 g. glavna komponenta ekstrakta je skupinafeniletanoidGlikozidi(najmanje 70 % NF-a) i u osobitehinakozid(25–45% NF-a). Osim toga,ehinakozid, drugi feniletanoid glikozidi identificirani u NF-u su 20 -acetylacteoside, acteoside, campneoside I, campneoside II, cistantubulozid A, cistantubulozidi B1, B2, cistantubulozidi C1, C2, crenatozid, decaffeoylacteosides, ehinacoside, izoacteoside, Rhodiola strana, syringalide A 30 -A-L-rhamnopyranoside i tubuloside A.

Podnositelj zahtjeva dostavio je rezultate sedam serija koje su pokazale sadržajfeniletanoidGlikozidiiehinakozidu rasponu između 73,5% i 79,8% i 31,9% odnosno 38,9%.

Ovih sedam serija također je analizirano za ostatke otapala, teške metale i mikrobiološki parametri. Dodatna ispitivanja na nekim serijama sirovine, kao i na NF je proveden za pesticide i aflatoksine.

3.4.1. Stabilnost

Podnositelj zahtjeva proveo je 48-mjesečni (25 °C/RH 60%) i ubrzani 6-mjesečni (40 °C/RH 75%) ispitivanje stabilnosti na šest serija. Na kraju 48 mjeseci,feniletanoidGlikozidiiehinakozidkretao se između 70,1% i 79,1% odnosno 30,1% odnosno 37,1%. Na kraju 6 mjeseci u ubrzanim uvjetima skladištenja, rasponi su bili 71,3–75,3% i 28,0–35,1, odnosno.

3.5. Specifikacije

Specifikacije NF-a koje je predložio podnositelj zahtjeva navedene su u tablici 1.

Na ploči se navodi parametar specifikacije "benzen", koji je genotoksičan i kancerogen.

3.6. Povijest uporabe NF-a i/ili njegova izvora

3.6.1. Povijest korištenja izvora

Prema podnositelju zahtjeva, biljka ima dugu povijest uporabe u Aziji, osobito u tradicionalnoj Kineska medicina. Podnositelj zahtjeva dostavio je i informacije da se korijen C. tubulosa koristi kao jedan "lijekova i zdravstvenih proizvoda u Kanadi (Health Canada, 2019.).

3.6.2. Povijest uporabe NF-a

Prema podnositelju zahtjeva, ekstrakt je odobren na Tajvanu za uporabu hrane s najviše dnevno doza od 450 mg (Tajvanska uprava za hranu i lijekove, 2017.). Odobren mu je marketing autorizacija kao lijek na recept u Kini 2005. godine za liječenje vaskularne demencije.

3.7. Predložene razine uporabe i uporabe te očekivani unos

3.7.1. Ciljna populacija

Ciljna populacija koju predlaže podnositelj zahtjeva je opća odrasla populacija koja isključuje trudnice i dojilje. "Nedovoljni podaci" za te subpopulacijske skupine obrazloženi su za njihove isključenje.

3.7.2. Predložene razine uporabe i uporabe

Podnositelj zahtjeva predlaže uporabu NF-a za dodatke prehrani na razini uporabe od 2 g/dan i za hrana za posebne medicinske potrebe (FSMP) od 100 g/kg hrane. Nije bio maksimalan dnevni unos NF-a predloženo za FSMP.

3.8. Apsorpcija, distribucija, metabolizam i izlučivanje (ADME)

Pretraživanjem literature koju je proveo podnositelj zahtjeva pronađeno je sedam studija objavljenih u sedam članaka povezanih s Ekstrakti stabljike ADME i C. tubulosa. Te su studije uključivale informacije o in vitro modelima (Li et al., 2016a, 2017) za proučavanje metabolitaehinakozid, cistanozid, akteozid i izoacteozidehinakozid, i modele štakora (Jia et al., 2006.; Wang et al., 2009; Cui et al., 2016; Li et al., 2016a,b; Qi et al., 2013) za proučavanje bioraspoloživosti, distribucije, metabolizma i eliminacije nekihfeniletanoidGlikoziditakav kaoehinakozid, acteoside i izoacteoside.

3.9. Prehrambene informacije

Uzimajući u obzir proksimalne analize iz odjeljka 3.4. (podaci o sastavu), Panel smatra da potrošnja od 2 g NF-a dnevno nije nutritivno nepovoljna.

3.10. Toksikološke informacije

Podnositelj zahtjeva dostavio je nekoliko toksikoloških studija, prema podnositelju zahtjeva svi su bili provedeno s NF-om, ali o tome ne svjedoče informacije sadržane u izvješćima o studiji.

Genotoksičnost je proučavana u četiri bakterijska testa obrnute mutacije (Provincijski centar Hunan For Kontrola i prevencija bolesti, 2005.; Razvojni centar za biotehnologiju, 2008a; Provincijal Hubei Centar za kontrolu i prevenciju bolesti, 2010a; Liao et al., 2018), u jednom in vitro kromosomalnom test aberacije (Liao i sur., 2018.), a u dva in vivo testa mikronukleusa miša (Razvojni centar za biotehnologiju, 2008b; Provincijski centar za kontrolu i prevenciju bolesti Hubei, 2010b).

Što se tiče ispitivanja na životinjama, podnositelj zahtjeva dostavio je jednu akutnu studiju na miševima (Provincijski centar Hubei Za kontrolu i prevenciju bolesti, 2010b), dvije studije subakutne toksičnosti kod štakora (provincijal Hunan Centar za kontrolu i prevenciju bolesti, 2005.; Liao i sur., 2018), jedna studija subkronične toksičnosti u štakori (Provincijski centar za kontrolu i prevenciju bolesti Hubei, 2010b) i 6-mjesečne studije na štakorima i psi usmjereni na proučavanje kronične toksičnosti i kancerogenosti (Pekinška sveučilišna škola Farmaceutske znanosti, 1998a,b.)

Odbor napominje da strategija testiranja genotoksičnosti nije bila u skladu sa smjernicama EFSA-e koji zahtijeva višerazinski pristup rješavanju genotoksičnosti u prvom koraku bakterijskim obrnutim test mutacije i in vitro mikronukleus test (Znanstveni odbor EFSA-e, 2011.). Panel također smatra da studije akutne toksičnosti nisu relevantne za procjenu sigurnosti NF-ova. Nadalje nijedna studija toksičnosti ponovljene doze nije u skladu s dobrom laboratorijskom praksom (GLP) i odgovarajuće smjernice OECD-a. To se odnosi i na subkroničnu studiju toksičnosti koja je bila nedovoljno opisano na osam stranica u neobjavljenom izvješću provincijskog centra Hubei za Kontrola i prevencija bolesti (2010b).

3.10.1. Ljudski podaci

Podnositelj zahtjeva predstavio je četiri studije na ljudima provedene s NF-om sažetom u tablici 2.

Jedan članak je dostavljen na nekontrolirano ispitivanje otvorenih oznaka s 18 pacijenata koji pate od umjerene Alzheimerove bolesti Liječeni s dvije kapsule od 300 mg NF tri puta dnevno (ukupna dnevna doza od 1,800 mg) tijekom 48 tjedana (Guo i sur., 2013). Krajnje točke relevantne za sigurnost bile su vitalni znakovi (krvni tlak, otkucaji srca i tjelesna težina); hematološki parametri (ukupan broj bijelih krvnih stanica i diferencijalni broj, hemoglobin, broj crvenih krvnih stanica i broj trombocita) te kemija krvi, elektrokardiografija (EKG); i nuspojave (AE). U 24., 36. i 48. tjednu zabilježeno je da je dijastolički krvni tlak statistički značajan niži za 6-7 mm Hg u usporedbi s 0. tjednom. Jedan pacijent prijavio je mučninu nakon 8 tjedana, a jedan pacijent je imao halucinacije na početku studije i ponavljanje u 12. tjednu. Jedan i tri pacijenta pokazali su povećanje (brojke nisu navedene) alanin aminotransferaze (ALT) u 24. tjednu, odnosno 48. tjednu. Autori su izvijestili da su svi AE blagi. Odbor prima na znanje nekontrolirani dizajn studije i smatra da se ne mogu donijeti zaključci o tome jesu li prijavljeni AE-ovi bili uzročno-posljedično povezani s liječenjem.

Osim toga, podnositelj zahtjeva dostavio je i integriranu analizu sigurnosnih podataka iz tri klinička ispitivanja (faza II, III i IV) u bolesnika koji pate od vaskularne demencije (Sinphar, 2011.). U ovom se izvješću analiziraju AE-ovi prijavljeni u ova tri istraživanja s tromjesečnim trajanjem. Obuhvatili su sigurnosne podatke 1.076 pacijenata koji su primali NF u dnevnoj dozi od 1.800 mg u ova tri istraživanja u usporedbi sa sigurnosnim podacima 229 pacijenata (usporedna skupina) liječenih sa 6 mg dnevno ergoloidnih mesilata (mješavina triju alkaloida ergota) u dva kontrolirana ispitivanja (tj. faza II i faza III ispitivanja).

Tijekom ove tri studije, 46 ispitanika iskusilo je 49 AE. Stopa pojavljivanja AE iznosila je 3,72% (n = 40) za skupinu NF i 3,93% (n = 9) za usporednu skupinu. Šest od ukupno osam AE-a klasificiranih kao "teški" dogodilo se u skupini NF- a, što predstavlja stopu pojavljivanja sličnu za obje skupine. Među 40 AE-a koji su prijavljeni za skupinu NF-a, glavni istraživači studije smatrali su da se jedan smatrao "definitivno povezanim" s NF -om (gastritis umjerenog stupnja), tri AE-a smatrana su "vjerojatno povezanim" s NF-om (zatvor umjerenog stupnja, epilepsija ili teški stupanj i blaga pospanost), a osam AE klasificirano je kao "moguće povezano" s NF -om (moždano krvarenje teškog stupnja, želučani hemoragijski ulkus i letargija umjerenog stupnja, dva zatvora, svaki put vrtoglavica, umor i pospanost blagog stupnja). Stopa pojave AE-a koja se smatrala definitivno, vjerojatno ili možda povezana s liječenjem NF-om iznosila je oko 1,1%. Prema autorima ove integrirane analize, činilo se da je ekstrakt stabljike C. tubulosa 'razumno siguran' za ispitivanu populaciju, odnosno pacijente koji pate od vaskularne demencije. Ovo se izvješće odnosilo i na petogodišnje periodično izvješće o ažuriranju sigurnosti za predmet odobren kao lijek na recept u Kini za liječenje vaskularne demencije, što ukazuje na to da za 844 pacijenta liječena od odobrenja za stavljanje na tržište 2005. godine nije prijavljen AE.

4. Rasprava

Povjerenstvo napominje da je integriranom analizom triju studija na ljudima obuhvaćeno 1076 pacijenata s vaskularna demencija liječena predloženim NF-om u dnevnoj dozi od 1.800 mg. Povjerenstvo također napominje da pristup procjeni sigurnosti kod ljudi i dizajn studija na ljudima (posebno uporabe odobrenog lijeka kao komparatora u studijama faze II i faze III.) slijedio je opću pristup uzet za klinički razvoj lijeka, a ne za novu hranu. Korištenje lijeka kao komparator umjesto placebo kontrole ograničava zaključke koji se mogu izvući iz takvih studija za procjenu sigurnosti NF-a. Dok je svrha procjene sigurnosti lijeka podrška procjena rizika i koristi za određenu skupinu pacijenata, randomizirana kontrolirana ispitivanja na ljudima koja su rješavanje pitanja sigurnosti NF-ova radije bi trebalo primijeniti placebo kontrolu i u idealnom slučaju opću populaciju.

Različito od razmatranja podnositelja zahtjeva u integriranim analizama triju istraživanja s pacijentima koji pate od vaskularne demencije i koji su smatrali da je predmet siguran za takve pacijenti, Povjerenstvo procjenjuje sigurnost NF-a za opću odraslu populaciju bez uzimanja u obzir potencijalne koristi. Odbor primjećuje pojavu 12 (1,1%) AE-a u tri studije pokrivajući 1,076 predmeta za koje je glavni istraživač studije procijenio da su "definitivno", "vjerojatno", ili "možda povezano" s liječenjem NF-om. Dva od tih AE-a klasificirana su kao teška. (cerebralno krvarenje i epilepsija).

Odbor smatra da prijavljeni AE-ovi izazivaju sigurnosne probleme. Odbor prima na znanje i ograničenja dostavljenih toksikoloških studija, posebno neusklađenost sa Smjernicama EFSA-e o strategiji ispitivanja genotoksičnosti i neusklađenosti sa smjernicama EFSA-e o strategiji ispitivanja genotoksičnosti i neusklađenosti s GLP i odgovarajuće smjernice OECD-a o studijama toksičnosti ponovljenih doza. S obzirom na AE-ovi u studijama na ljudima, Povjerenstvo smatra da su dodatne toksikološke studije, nakon toga smjernice za testiranje ne bi mogle prevladati zabrinutost iznesene iz studija na ljudima.

5. Zaključci

Povjerenstvo zaključuje da sigurnost NF-a nije utvrđena.

6. EFSA je poduzela korake

1) EFSA je 29.5.2020. zaprimila pismo Europske komisije sa zahtjevom za podnošenje zahtjeva znanstveno mišljenje o sigurnosti ekstrakta vodeCistanchetubulosaares (2020) 2872765 – 03/06/2020.

2) Dana 29.5.2020. valjana prijava na ekstrakt vodeCistanchetubulosastabljike, koje su bile podneseno imenom društva, europska ga je stavila na raspolaganje EFSA-i Komisija putem portala Komisije za e-podnošenje (NF2019/1318) i znanstvenog pokrenut je postupak evaluacije.

3) Na sastanku održanom 24. studenoga 2020. panel NDA-e, nakon što je ocijenio podatke, donio znanstveno mišljenje o sigurnosti ekstrakta vodeCistanche tubulosastabljike kao NF u skladu s Uredbom (EU) 2015/2283.

Cistanche tubulosa

Od: "Sigurnost vodenog ekstraktaCistanchetubulosastabljike' poDominique Turck, et al

---EFSA Journal 2021;19(1):6346

Reference

Cui Q, Pan Y, Bai X, Zhang W, Chen L i Liu X, 2016. Sustavna karakterizacija metabolitaehinakozidi acteoside iz C. tubulosa u štakorskoj plazmi, žuči, urinu i izmetu na temelju UPLC-ESI-Q-TOF-MS. Biomedicinska kromatografija, 30, 1406–1415.

Razvojni centar za biotehnologiju, 2008a. AMES TEST STA-1 Tvar lijeka (ekstrakti C. tubulosa). Razvojni centar za biotehnologiju, 2008b. Test mikronukleusa kod miševa - STA-1 Tvar lijeka (ekstrakti C. tubulosa).
Efsa NDA Panel (EFSA Panel o dijetetičkim proizvodima, prehrani i alergijama), 2016. Smjernice o pripremi i predstavljanju zahtjeva za odobrenje nove hrane u kontekstu Uredbe (EU) 2015/2283. EFSA Journal 2016;14(11):4594, 24 str https://doi.org/10.2903/j.efsa.2016.4594.
Znanstveni odbor EFSA-e, 2011. Znanstveno mišljenje o strategijama testiranja genotoksičnosti koje se primjenjuju na procjenu sigurnosti hrane i hrane za životinje. EFSA Journal 2011;9(9):2379, str https://doi.org/10.2903/j.efsa.2011.2379.
Guo Q, Zhou Y, Wang CJ, Huang YM, Lee YT, Su MH i Lu J, 2013. Studija s otvorenom oznakom, ne-placebom kontrolirana na C. tubulosa glikozidnim kapsulama (Memoregain(®) za liječenje umjerene Alzheimerove bolesti. Am J Alzheimers Dis drugi Demen, 28, 363-370.
Zdravlje Kanada, 2019. Baza podataka sastojaka prirodnih zdravstvenih proizvoda: C. tubulosa 2019. Dostupno na internetu: http://webprod.hc-sc.gc.ca/nhpid-bdipsn/orgReq.do?id=1983&lang=eng

Provincijski centar za kontrolu i prevenciju bolesti Hubei, 2010a. C. tubulosa (ekstrakt) Amesovo izvješće o ispitivanju.
Provincijski centar za kontrolu i prevenciju bolesti Hubei, 2010b. Eksperimentalno izvješće o sigurnosnoj toksikologiji C. tubulosa.
Provincijski centar za kontrolu i prevenciju bolesti Hunan, 2005. Izvješće o ispitivanju sigurnosne procjene toksikologije C. ekstrakta.
Jia C, Shi H, Wu X, Li Y, Chen J i Tu P, 2006. Određivanjeehinakozidu serumu štakora obrnutom faznom tekućom kromatografijom visokih performansi s ultraljubičastom detekcijom i njegovom primjenom na farmakokinetiku i bioraspoloživost. Časopis za kromatografiju. B, Analitičke tehnologije u biomedicinskim i životnim znanostima, 844, 308–313.
Li Y, Zhou G, Peng Y, Tu P i Li X, 2016a. Probir i identifikacija tri tipičnafeniletanoid Glikozidimetaboliti iz C.s Herbe ljudskim crijevnim bakterijama pomoću UPLC/Q-TOF-MS. Časopis za farmaceutsku i biomedicinsku analizu, 118, 167–176.
Li Y, Peng Y, Wang M, Zhou G, Zhang Y i Li X, 2016b. Brzi probir i identifikacija razlika između metabolita ekstrakta vode C. deserticola i C. tubulosa vode kod štakora analizom kombiniranog prepoznavanja uzoraka UPLC-Q-TOF-MS. Časopis za farmaceutsku i biomedicinsku analizu, 131, 364–372.
Li Y, Peng Y, Wang M, Tu P i Li X, 2017. Ljudski gastrointestinalni metabolizam C.s Herba vode ekstrakt in vitro: razjašnjenje metaboličkog profila na temelju sveobuhvatne identifikacije metabolita u želučanom soku, crijevnom soku, ljudskim crijevnim bakterijama i crijevnim mikrosomima. Časopis za poljoprivredu i kemiju hrane, 65, 7447–7456.
Liao PL, Li CH, Tsa LS, Kang JJ i Chang YW, 2018. Procjena sigurnosti C. tubulosa zdravstvenog prehrambenog proizvoda Memoregain®: genotoksičnost i 28-dnevni test toksičnosti ponovljene doze. Hrana i kemijska toksikologija, 118, 581–588.
Pekinška sveučilišna farmaceutska škola, 1998a. Oralna kronična toksičnost STA-1 u štakora. Pekinška sveučilišna farmaceutska škola, 1998b. Oralna studija kronične toksičnosti STA-1 kod pasa.
Qi M, Xiong A, Li P, Yang Q, Yang L i Wang Z, 2013. Identifikacija akteozida i njegovih glavnih metabolita u urinu štakora ultra-učinkovitom tekućom kromatografijom u kombinaciji s četverocikloznom ionizacijom elektrospreya na vrijeme leta tandemskom masenom spektrometrijom. Časopis za kromatografiju. B, Analitičke tehnologije u biomedicinskim i životnim znanostima, 940, 77–85.
Sinphar, 2011. Integrirana analiza sigurnosnih podataka iz tri klinička ispitivanja. Tajvanska uprava za hranu i lijekove, 2017. Popis sirovina dostupnih za uporabu u hrani: C. tubulosa 2017.

Wang Y, Hao H, Wang G, Tu P, Jiang Y, Liang Y, Dai L, Yang H, Lai L, Zheng C, Wang Q, Cui N i Liu Y, 2009. Pristup identificiranju sekvencijalnih metabolita tipičnog feniletanoidnog glikozida,ehinakozid, na temelju tekuće kromatografije-ionske zamke-vremena analize spektrometrije mase leta. Talanta, 80, 572–580.

Kratice

Apsorpcija, distribucija, metabolizam i izlučivanje ADME-a

AE štetni događaji

ALT alanin aminotransferaza

Jedinice koje tvore kolonije CFU-a

EKG elektrokardiografija

FS Dodaci prehrani

FSMP hrana za posebne medicinske potrebe

GC plinska kromatografija

GLP dobra laboratorijska praksa

HPLC tekuća kromatografija visokih performansi

NDA panel o prehrani, novoj hrani i alergenima hrane

NF nova hrana

Organizacija OECD-a za gospodarsku suradnju i razvoj

Rh relativna vlažnost

Znanstveni odbor SC-a

TID tri puta dnevno

TLC tankoslojna kromatografija

USP Farmakopeja Sjedinjenih Američkih Država