Pregled potencijalnih biomarkera upale i ozljede bubrega kod dijabetičke bolesti bubrega

SažetakDijabetička bolest bubrega iOčekuje se da će se brzo povećati tijekom nadolazećih desetljeća s rastućom prevalencijomdijabetesdiljem svijeta. Trenutne mjere odrad bubregana temelju albuminurije i procijenjene brzine glomerularne filtracije ne mogu točno stratificirati i predvidjeti pojedince kod kojih postoji rizik od slabljenja funkcije bubrega kod dijabetesa. Kao rezultat toga, nedavna pozornost usmjerena je prema identificiranju i procjeni korisnosti biomarkera u dijabetičkoj bolesti bubrega. Ovaj pregled istražuje trenutnu literaturu o biomarkerima upale i ozljede bubrega usredotočujući se na studije jednog ili više biomarkera između siječnja 2014. i veljače 2020. Višestruki biomarkeri upale i ozljede bubrega u serumu i urinu pokazali su značajnu povezanost s razvojem i progresijom dijabetičkog bubrega bolest. Od upalnih biomarkera, receptor faktora tumorske nekroze-1 i -2 često su proučavani i čini se da najviše obećavaju kao markeridijabetička bolest bubrega. Što se tiče biomarkera oštećenja bubrega, studije su uglavnom ciljale na markere oštećenja tubula od kojih su se kao potencijalni kandidati pojavili molekula oštećenja bubrega-1, beta-2-mikroglobulin i lipokalin povezan s neutrofilnom želatinazom. Naposljetku, čini se da upotreba malog panela selektivnih biomarkera djeluje jednako dobro kao i panel višestrukih biomarkera za predviđanje slabljenja funkcije bubrega.

KLJUČNE RIJEČI biomarkeri,dijabetička bolest bubrega, upala, ozljeda bubrega, ozljeda bubrega Molecule‐1 [KIM‐1], receptor faktora nekroze tumora [TNFR]

KLIKNITE OVDJE DA DOBIJETE CISTANCHE ZA LIJEČENJE CKD

1|UVOD

1.1|Pozadina

The prevalence of diabetes continues to increase rapidly worldwide with the number estimated to reach almost 700 million by 2045.1 Globally, diabetes is amongst the leading cause of chronic kidney disease (CKD) and end-stage kidney disease (ESKD).2,3 Diabetic kidney disease (DKD) affects up to 40% of people with diabetes and is associated with significant morbidity and mortality, particularly from ESKD and cardiovascular disease (CVD).4,5 Estimated glomerular filtration rate (eGFR) and albuminuria are established markers of kidney function.6–8 However, in recent times their utility has come under increasing scrutiny with a growing body of evidence questioning their reliability as markers of DKD.4,9–13 It is now well recognized that DKD can occur without an increase in albuminuria and subsequently progress towards ESKD, making albuminuria a less sensitive marker of disease progression.9,14–16 Additionally, microalbuminuria, regarded as an early indicator of DKD, is prone to fluctuations between normoalbuminuria and a poor determinant of early kidney function decline in type‐1 diabetes (T1D).10,14,17 On the other hand, eGFR does not accurately reflect measured GFR (mGFR), especially when the mGFR is >60 ml/min/1,73 m2, što može dovesti do potencijalne pogrešne klasifikacije bubrežne funkcije.18 Korištenje serumskog kreatinina kao surogat markera za eGFR također je dovedeno u pitanje s nekim studijama koje sugeriraju potencijalnu ulogu cistatina C samog ili u kombinaciji s kreatininom.19,20 Stoga postoji kritična potreba za poboljšanim biomarkerima bubrežne funkcije za pouzdano predviđanje razvoja i napredovanja DKD-a.21

1.2|Biomarkeri dijabetičke bubrežne bolesti

Posljednjih godina velika je pozornost usmjerena na otkrivanje i identifikaciju biomarkera u DKD-u. Zabilježeno je da višestruki biomarkeri pokazuju povezanost s eGFR i albuminurijom ili poboljšanu prediktivnu ili dijagnostičku učinkovitost u odnosu na eGFR i albuminuriju (Tablica 1). To su primarno bili biomarkeri koji su uključeni u puteve upale i ozljede bubrega kod DKD.21-23 Studije biomarkera uključivale su procjenu jednog ili više panela kandidata za markere.21 U novije vrijeme, novi napredak u području genomike, proteomike i metabolomike transformirali su krajolik otkrivanja biomarkera i pokazali su se obećavajućima u DKD-u.6 Ovi novi pristupi omogućuju proučavanje znatne količine informacija koje se odnose na molekularnu osnovu bolesti, što ih čini privlačnim alatima za razumijevanje složenih bioloških sustava.24 Jedan takav primjer je urinarni CKD273 proteomski klasifikatorski panel koji se sastoji od 273 peptida koji je pokazao značajan potencijal kod dijabetesa za predviđanje bubrežnih ishoda.25,26 Ovaj pregled ima za cilj ispitati nedavne studije biomarkera upale i ozljede bubrega u DKD i utvrditi markere koji pokazuju najveći potencijal .

2|METODE

Studije su dobivene iz baze podataka Ovid MEDLINE koristeći sljedeće MeSH izraze; dijabetičke nefropatije, bubrežna insuficijencija, kronična bubrežna insuficijencija, kronično zatajenje bubrega, dijabetes melitus tip 1 i tip 2, biološki čimbenici, biomarkeri, dijagnoza i progresija bolesti. Ključne riječi također su korištene kao dio strategije pretraživanja koja se može pronaći u Dodatku (Dopunski materijal S1).27 Pretraživanje je provedeno uz pomoć kliničkog knjižničara u Austin Healthu. Prvobitno pretraživanje obavljeno je u kolovozu 2019. i dodatno je dorađeno u veljači 2020. Rezultati su bili ograničeni na studije provedene na ljudima, objavljene na engleskom jeziku i objavljene između siječnja 2014. i veljače 2020. Ručno pretraživanje literature provedeno je kako bi se pronašli članci koji nisu pokupila strategija pretraživanja. Uključene su presječne ili longitudinalne studije o biomarkerima upale i oštećenja bubrega kod osoba s dijabetesom tipa 1 ili tipa 2 i DKD-om. Studije su bile isključene ako su sudionici bili u dobi<18 years, had a kidney transplant or renal replacement therapy or if studies only assessed genetic or other non-protein markers. Articles pertaining to genomics, metabolomics, and proteomics were also excluded except for those involving the evaluation of inflammatory or kidney injury proteins.

3|REZULTATI

Sveukupno, od 1534 preuzeta rada, 89 je ušlo u uži izbor. Od 89 studija, 48 su bile presječne studije, 37 su bile longitudinalne kohortne studije, a 4 su imale i presječne i longitudinalne komponente (Slika 1).

4|RASPRAVA

4.1|Dijabetička bubrežna bolest: Patogeneza, dijagnoza i čimbenici rizika

Patogeneza DKD-a je složena i uključuje međuigru višestrukih biokemijskih procesa koji dovode do strukturnog i funkcionalnog oštećenja bubrega.28 Takvo oštećenje obično je uzrokovano dugotrajnom, loše kontroliranom hiperglikemijom koja potiče mnoge nizvodne mehanizme koji su uključeni u napredovanje DKD-a, za na primjer, oksidativni stres i hipoksija (Slika 2).28-30 Patogeneza DKD još uvijek se brzo razvija i predstavlja rastuće područje u istraživanju dijabetesa. U konačnici dolazi do ozljede bubrega koju karakterizira glomerularna skleroza, mezangijalna ekspanzija i tubulointersticijalna fibroza.31 Klinički se to očituje kao albuminurija i smanjena eGFR (Slika 2).28-31

Dijabetička bolest bubrega dijagnosticira se s omjerom albumin-kreatinin većim ili jednakim 30 mg/g što odgovara prisutnosti mikro- ili makroalbuminurije i/ili eGFR-a<60 ml/min/1.73 m2 equivalent to CKD stages 3, 4 or 5 (Figure 3).7,31,32 Albuminuria and reduced eGFR needs to be present in two measurements 3 months apart.31,32 There are multiple established and potential risk factors that predispose an individual to develop DKD; these include age, sex, baseline kidney function (eGFR and albuminuria), glycated hemoglobin level, blood pressure, duration of diabetes, family history, body mass index, smoking status, dyslipidemia, elevated baseline GFR, variability in serum creatinine and ethnicity.7,33–35 These risk factors are commonly referred to as clinical predictors or variables in research as they are typically acquired in the clinical setting and are often readily available.33 Studies have found that models comprising of such risk factors can accurately predict the development of renal events in diabetes and CKD.36–38 Biomarkers that outperform or enhance the accuracy of these clinical predictors are highly sought after, and the current lack of biomarkers in clinical use may be ascribed to the robustness of these clinical factors.21

Kratice: ACE‐2, angiotenzin konvertirajući enzim‐2; ALCAM, aktivirana molekula adhezije leukocita; ANGPTL2, protein sličan angiopoetinu 2; ApoA4, apolipoprotein A-IV; AQP5, akvaporin 5; B2M, beta-2 mikroglobulin; BTP, beta protein u tragovima; CAF, C‐terminalni fragment Agrina; CCL, kemokin ligand; CD, klaster diferencijacije; CD5L, CD5 sličan antigenu; C1QB, komplement C1q subkomponentna podjedinica B; CRP, C‐reaktivni protein; CTGF, faktor rasta vezivnog tkiva; DcR2, receptor mamac 2; DPP-4, dipeptidil peptidaza-4; EGF, epidermalni faktor rasta; FGF, faktor rasta fibroblasta; GAL, beta-galaktozidaza; GDF-15, faktor diferencijacije rasta-15; HGF, faktor rasta hepatocita; hs, visoka osjetljivost; IBP-3, protein-3 koji veže faktor rasta sličan inzulinu; ICAM‐1, međustanična adhezijska molekula‐1; KIM‐1, molekula oštećenja bubrega‐1; IL, interleukin; L-FABP, protein koji veže masne kiseline tipa jetre; LRG1, alfa-2 glikoprotein 1 bogat leucinom; MCP-1, protein kemoatraktanta monocita -1; MIOX, mio‐inozitol oksigenaza; MMP, matrične metaloproteinaze; NAG, N-acetil beta-D-glukozaminidaza; NEP, neprilizin; NGAL, lipokalin povezan s neutrofilnom želatinazom; NT-proCNP, amino terminalni pro C-tip natriuretski peptid; OPN, osteopontin; PAI-1, inhibitor aktivatora plazminogena-1; PEDF, faktor porijeklom iz pigmentnog epitela; PTX-3, pentraksin-3; RBP, protein koji veže retinol; SDMA/ADMA, simetrični dimetilarginin/asimetrični dimetilarginin; SUPAR (engl. soluble urokinase plasminogen activator receptor); TNF, faktor nekroze tumora; TNFR, receptor faktora nekroze tumora; TNFRSF27, superfamilija 27 receptora faktora tumorske nekroze; TNF-SF15, faktor nekroze tumora superfamilija 15; TWEAK, slab induktor apoptoze sličan čimbeniku tumorske nekroze; VAP-1, vaskularni adhezijski protein-1; VCAM-1, vaskularna stanična adhezijska molekula-1; VDBP, protein koji veže vitamin D; VEGF, faktor rasta vaskularnog endotela; YKL-40, protein 1 sličan hitinazi 3.

SLIKA 2 Putovi koji vode do dijabetičke bolesti bubrega.28-31 eGFR, procijenjena brzina glomerularne filtracije; RAAS, renin angiotenzin aldosteronski sustav

4.2|Upalni biomarkeri u DKD

Upala je prepoznata kao ključni igrač u patogenezi DKD-a.22,29 Različite molekule uključene su u upalni odgovor s proupalnim citokinima, kemokinima, adhezijskim molekulama i raznim čimbenicima rasta i jezgre koji čine molekularni potpis upale.23 39 Neki od proučavanih biomarkera su adhezijske molekule, međustanična adhezijska molekula-1 (ICAM-1), vaskularna stanična adhezijska molekula-1 (VCAM-1), upalni citokini uključujući receptore čimbenika nekroze tumora (TNFR), C-reaktivni protein (CRP), monocitni kemoatraktantni protein-1 (MCP-1), interleukini-1,6,8,17,18,19 i brojni drugi (Tablica 1). Opsežan skup biomarkera ukazuje ne samo na prisutnost, već i na složenost upalnih procesa uključenih u DKD, što ovo čini atraktivnim putem za potragu za novim biomarkerima.23 Više studija istraživalo je povezanost upalnih biomarkera s DKD-om, kao i , procjenjujući prediktivnu ili dijagnostičku sposobnost takvih markera.

4.2.1|Studije presjeka

Što se tiče studija presjeka, istraživanje koje istražuje odnos upalnih biomarkera CRP i ICAM{{0}} s DKD-om nije dosljedno. U dvije studije koje su uključivale sudionike s dijabetesom tipa 2 (T2D), prijavljene su značajno više razine ICAM-1 u makroalbuminuriji i mikroalbuminuriji u usporedbi s normoalbuminurijom i kontrolama, p=0.00140,41 (Tablica 2). Nasuprot tome, nije primijećena značajna razlika u ICAM-1 u ispitanika s T1D s mikroalbuminurijom i normoalbuminurijom, p > 0,0542 (Tablica 2).

Osim toga, studija koja je uključivala 1950 T2D subjekata nije pronašla povezanost ICAM‐1 ni s eGFR, p=0.506, ni s albuminurijom, p=0.06143 (Tablica 2). Slično opažanje zabilježeno je i za CRP. Dvije studije su otkrile značajnu povezanost CRP-a s mikroalbuminurijom, dok druga studija nije otkrila značajnu razliku u razinama CRP-a između T2D sudionika s eGFR-om<60 ml/min/ 1.73 m2 and macroalbuminuria, versus those with eGFR >60 ml/min/ 1,73 m2 i mikroalbuminurija, p > 0.0544–46 (Tablica 2). Također nije zabilježena značajna korelacija CRP-a s eGFR (r=−0,063, p=0,59) i albuminurijom (r=−0,212, p=0,065). .46

Nedosljedni nalazi uočeni za ove biomarkere mogu se pripisati nekoliko čimbenika. Prvo, većina studija sastojala se od relativno male veličine uzorka<200 participants, highlighting reduced study power and validity of results.40–42,44–46 Additionally, discrepancies across studies with regards to demographic and clinical characteristics such as age, sex, ethnicity and diabetes duration may also influence the outcome of studies given their significance as risk factors in DKD.33,34,61 Furthermore, unclear and poorly defined exclusion criteria in some studies could introduce potential sources of confounders40,41,45 (Table 2). Hence, the significance of CRP and ICAM-1 as biomarkers in DKD is yet to be completely established.

Osim ICAM-1 i CRP, drugi često citirani inflamatorni biomarkeri su MCP-1, IL-6 i TNFR (Tablice 2 i 3). Za razliku od ICAM-1 i CRP-a, uočena je dosljedna povezanost ovih biomarkera s oštećenom funkcijom bubrega kod dijabetesa. Na primjer, japanska studija izvijestila je o značajnoj povezanosti TNFR1 (OR 2,32; p < 0.001) i TNFR2 (OR 2,40; p < 0,001) s eGFR-om<60 ml/min/1.73 m262 (Table 3). This was also noted in three independent studies from Colombia, Sweden and Ireland (combined OR > 1.15; p < 0.05)47–49 (Table 2). Note that these studies primarily involved participants with T2D and >60 godina starosti što može objasniti dosljednost uočene povezanosti s eGFR<60 ml/min/1.73 m2 . 47–49,62 However, the congruency in findings across various countries coupled with a larger sample size of >300 sudionika u većini studija jača povezanost TNFR-a s DKD-om.47-49,62 S obzirom na MCP-1, povezanost je uočena s progresivnim povećanjem albuminurije, p < {{ 17}}.001 i različitim stadijima eGFR u usporedbi s kontrolama, p < 0,0550,63 (Tablice 2 i 3). Uz IL-6, prijavljene su značajno više razine kod sudionika s DKD u usporedbi s onima bez, p=0.02351 (Tablica 2). Također je utvrđeno da IL-6 progresivno raste s pogoršanjem stadija eGFR, p < 0,05.50 Imajte na umu da su ove studije MCP-1 i IL-6 općenito bile male, s<100 participants, hence, further evidence in larger cohorts is recommended to prove significance as biomarkers in DKD.50,51,63

Drugi proučavani upalni biomarkeri, naime adhezijske molekule VCAM-1 i aktivirana leukocitna stanična adhezijska molekula (ALCAM), klaster diferencijacije 36 (CD36) koji se izražava u različitim stanicama uključujući monocite i trombocite, pentraksin 3 (PTX-3) i akutni fazni upalni protein i citokini IL-1, 8, 9, 17, 18 i 19, također su pokazali značajnu povezanost s DKD43,46, 52-57 (tablica 2). Međutim, s obzirom na to da je većina ovih markera rijetko proučavana, opravdana su daljnja istraživanja za potvrdu njihove povezanosti. Ključno ograničenje studija presjeka je da ne procjenjuju učinak biomarkera tijekom vremena, osobito u pogledu postizanja unaprijed određenih bubrežnih ishoda. Ovo je važno jer ograničava kliničku korisnost ovih biomarkera.

4.2.2|Longitudinalne kohortne studije

Bubrežni ishodi ili krajnje točke procijenjene u longitudinalnim studijama razlikuju se između studija i sastoje se od kliničkih i/ili surogatnih krajnjih točaka.65 ESKD je primjer kliničke krajnje točke definirane kao eGFR<15 ml/min/1.73 m2 , undergoing renal replacement therapy (RRT) or kidney transplant.66 It represents the late stage of DKD and is often referred to as a hard outcome in literature.21,65,66 Examples of surrogate endpoints include; declining eGFR slope trajectory, annual eGFR decline of ≥5 ml/min/1.73 m2 /year, incident CKD defined as eGFR <60 ml/min/1.73 m2 , eGFR decline of ≥20%, 30%, 40% or 50% over the study period and progression to higher stages of albuminuria.65,67–69 Majority of longitudinal studies in recent years have targeted the TNFR super family (TNFRSF), particularly, TNFR‐1 and TNFR‐2 (Tables 4 and 5).

S obzirom na ESKD, značajna publikacija Niewczas et al.70 identificirala je 17 proteina rizika upale bubrega (KRIS) od kojih pet, naime TNFR-1, TNFRSF-27, IL-17F, TNFSF-15 i kemokinski ligand 15 (CCL15) predviđa progresiju u ESKD tijekom 10 godina, s kombiniranim omjerom rizika (HR) > 1,20, p < 0.1. Od pet markera, TNFR-1 pokazao je najjaču prediktivnu moć za ESKD poboljšavajući C-statistiku s 0,81 na 0,84 što je potvrđeno u tri neovisne skupine uključujući i T1D i T2D sudionike (Tablica 4). C-statistika ili područje ispod radne karakteristike prijamnika (AUROC) je vrijednost u rasponu od 0,5 do 1 gdje bilo koja vrijednost blizu 1 implicira da je biomarker ili model predviđanja učinkovit u razlikovanju pojedinaca s visokim rizikom razvoja krajnje točke ili ishoda kamata.99

Razne druge studije također su došle do sličnih zaključaka o sposobnosti predviđanja TNFR-a za ESKD kod dijabetesa, na primjer, Skupien et al., 71 Pavkov et al.72 i Yamanouchi et al.73 (Tablica 4). Ove studije su uključivale sudionike iz indijske kohorte Joslin i Pima kao u Niewczas et al. (tablica 4). Međutim, studije koje su uključivale kohorte iz Finske, Francuske i Španjolske, sve su izvijestile o poboljšanim performansama TNFR-a za predviđanje ESKD74-76 (Tablica 4). Osim toga, u studiji u kojoj su sudjelovali autohtoni australski sudionici s dijabetesom, povećane razine TNFR-1 bile su povezane s povišenim rizikom od kombiniranog surogata i teškog bubrežnog ishoda (pad eGFR-a veći ili jednak 30% do eGFR-a < 60 ml/min/1,73 m2 i napredak do RRT-a ili smrti) nakon prilagodbe za dob, spol, eGFR i albuminuriju, HR 3,8, p=0.03.77 Ovo dodatno potvrđuje robusnost TNFR-a kao snažnog kandidata za biomarker u različitim populacijskim pozadinama. Važno je da je većina ovdje spomenutih studija koristila kohorte s oštećenom osnovnom funkcijom bubrega, CKD stupnjem 3 ili lošijim i/ili prisutnošću makroalbuminurije70,71,73–76 (Tablica 4). To ima veze s prirodom ESKD-a kao krajnje točke koja zahtijeva da studije imaju ili veliku veličinu uzorka ili dulje trajanje praćenja 100Stoga, studije s manjim veličinama uzorka i/ili kraćim razdobljima praćenja, kao i one koje procjenjuju rane faze DKD, često imaju tendenciju koristiti surogat krajnje točke.65,67,100,101

Za razliku od ESKD-a, studije koje koriste surogat krajnje točke izvijestile su o proturječnim rezultatima za TNFR. Panel serumskih biomarkera koji sadrži TNFR-1 poboljšao je C-statistiku sa 0.88 na 0.95 za ishod eGFR-a<30 ml/min/1.73 m2 over 5 years in T1D86 (Table 5). A separate study in T2D found TNFR‐1 to be associated with an increased risk of eGFR decline ≥40%, HR 1.8, p < 0.0001 and rapid decline in eGFR slope, OR 2.3, p < 0.000178 (Table 4). TNFR‐1 and 2 were also found to predict eGFR decline ≥30 ml/min/1.73 m2 if baseline eGFR > 60 or ≥50% decline if baseline eGFR < 60, improving C‐statistic from 0.68 to >{{0}}.7, p < 0.0587 (Tablica 5). Nasuprot tome, studije koje su koristile putanje nagiba eGFR općenito su izvijestile o lošim prediktivnim performansama TNFR-ova88-91 (Tablica 5). Jedna studija nije izvijestila o značajnom poboljšanju C-statistike za model koji se sastoji od TNFR-1, p=0.262.88 Druga studija nije pronašla povezanost između TNFR-a i progresije nagiba eGFR-a tijekom 2-6 godina, p > 0,05.89 Validacijsko istraživanje koje je uključivalo 481 subjekta s T2D također je otkrilo zanemariv doprinos pojedinačnih biomarkera, uključujući TNFR1, u predviđanju opadajuće putanje nagiba eGFR-a, R2 < 1%.90 Nedostatak povezanosti uočen u ovim studijama može se pripisati pouzdanosti nagiba eGFR-a. kao surogat krajnja točka. Korištenje nagiba ili putanje eGFR-a pretpostavlja da eGFR slijedi linearni obrazac pada.70,102 Međutim, to nije uvijek slučaj i zapravo se fluktuacije u eGFR-u češće opažaju kod osoba s dijabetesom.102 Unatoč ograničenjima, njegova je uporaba potvrđena za rane faze kronične bubrežne bolesti i u studijama kraćeg trajanja.67 S obzirom da su studije koje koriste surogat krajnje točke općenito uključivale sudionike s očuvanom funkcijom bubrega (tablice 4 i 5), može biti razumno pretpostaviti da TNFR nisu pouzdani prediktori u ranim fazama DKD. Ovo dodatno podupiru Mayer i sur.92 koji su otkrili da TNFR-1 nije značajan prediktor nagiba eGFR kada je osnovni eGFR veći ili jednak 60 ml/min/1,73 m2 u usporedbi s kada je eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 . TNFR stoga imaju potencijal kao biomarkeri za DKD u uznapredovalim stadijima oštećenja bubrega.

Osim TNFR-a, drugi upalni biomarkeri također su pokazali povezanost s ESKD-om i/ili raznim zamjenskim ishodima u longitudinalnim studijama. To su: CRP, protein sličan angiopoetinu 2 (ANGPTL2), ICAM-1, eotaksin, protein vaskularne adhezije-1 (VAP-1), faktor diferencijacije rasta-15 (GDF-15), MCP-1, TNF-alfa i neki proteini komplementa kao dio panela Promarker D58,79–84,93,94 (tablice 4 i 5). Međutim, u usporedbi s brojem studija provedenih na TNFR-ovima, ti biomarkeri nisu uspješni, što ukazuje na potencijalnu potrebu za opsežnijim istraživanjem kako bi se potvrdila njihova povezanost s DKD-om.

Usluga podrške:

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/telefon:+86 15292862950

Dućan:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop