Empagliflozin u odraslih s kroničnom bubrežnom bolešću (CKD): trenutni dokazi i mjesto u terapiji

Sažetak:Kronična bolest bubregasmjernice i terapija koja modificira bolest doživjeli su dramatičan pomak u posljednjih 5 godina. Klasa lijekova inhibitora SGLT2 katapultirana je s lijekova za kontrolu hiperglikemije ukardiovaskularne i bubrežne bolestipoboljšanja terapije. Višestruka suđenja posvećenakardiovaskularne i bubrežne krajnje točkerezultirali su povoljnim rezultatima. Ova recenzija bit će usmjerena na empagliflozin i uzbudljivo putovanje koje je prošao tim putem. Empagliflozin je ispitivan zahiperglikemija, kardio-vaskularni, ikrajnje točke ishoda teškog bubrega. Obabolesnika s dijabetesomi bez su rigorozno proučavani i pokazali su iznenađujuće rezultate. Bit će prikazane glavne implikacije za pacijente na empagliflozinu. Očekuje se da će buduće studije i smjernice doprinijeti rastućem znanju o klasi inhibitora SGLT2, kao i otkriti mogućnosti za nova bolesna stanja koja će imati koristi od empagliflozina.

Ključne riječi: empagliflozin, SGLT2,kronična bolest bubrega, kardiovaskularnih bolesti, dijabetes, završni stadij bolesti bubrega

KLIKNITE OVDJE ZA UPOZNAVANJE S NOVOM BILJNOM FORMULACIJOM CISTANCHE ZA LIJEČENJE CKD

Uvod

Hiperfiltracijaje pokretačka sila koja vodi nefrone u glomerulosklerozu i na kraju rezultirakronična bolest bubrega(CKD) i završni stadijbolest bubrega(ESKD). Stoga je intuitivno da je smanjenje hiperfiltracije glavna paradigma za usporavanje napredovanja KBB-a.

Prije nešto više od 2 desetljeća, prvi put smo svjedočili značajnim ispitivanjima koja su uključivala klasu lijekova, inhibitore renin-angiotenzin-aldosterona (RAASi) koji su se bavili ovom paradigmom i utrli put do načina na koji liječimo pacijente s dijabetičkom bubrežnom bolešću (DKD) , kao sredstvo za usporavanje napredovanja CKD-a. Od tog vremena, ovaj prostor je mrtva tišina sve do nedavnog uvođenja nove klase terapeutika, inhibitora kotransportera natrij-glukoza 2 (SGLT2i). SadUprava za hranu i lijekove(FDA) odobrila je prvi SGLT2ii početkom 2013., nakon čega je uslijedilo izvješće o obveznim ispitivanjima sigurnosti kardiovaskularnih ishoda. Općenito, dosadašnja ispitivanja pokazuju da SGLT2i ne povećavaju kardiovaskularni (KV) rizik. Nekoliko od ovih SGLT-2i je povezano s klinički značajnim smanjenjem velikih kardiovaskularnih događaja (MACE) i KV smrti. Smanjenje smrtnosti od svih uzroka dokazano je empagliflozinom, a druga ispitivanja sigurnosti SGLT2i izvijestila su o smanjenju kongestivnog zatajenja srca (CHF). U tim je ispitivanjima došlo do impresivnog smanjenja rizika za krajnje točke tvrdih bubrega (ESKD, potreba za dijalizom ili udvostručenjem serumskog kreatinina [DSC] ili smrt), s relativnim smanjenjem rizika između 40% i 24%.1,2 Ovi smanjenja, zajedno s učincima SGLT2i na srčane ishode, mnogo su veća od onih dobivenih s RAASi. U ranijim CV ispitivanjima sigurnosti, krajnje točke bubrega bile su ili sekundarne ili samo eksplorativne. Od tada je objavljeno nekoliko ispitivanja koja se bave specifičnim krajnjim točkama za bubrege.1,2 Ovaj pregled će istaknuti farmakologiju, sigurnost i učinkovitost te ključne nalaze nedavnih ispitivanja SGLT2i, posebno empagliflozina i najnovijih dostignuća.

Farmakologija kotransportera natrij-glukoza (SGLT)

Glomeruli bubrega normalno filtriraju otprilike 120–180 grama glukoze iz plazme svaki dan, ali manje od 0,5 grama se izlučuje urinom. Poznato je da se glukoza slobodno filtrira u glomerulu i zatim reapsorbira u proksimalnom zavojitom tubulu (PCT). Maksimalni bubrežni kapacitet reapsorpcije glukoze (TmG) izračunat je na 375 mg/min, a glukoza se filtrira na 125 mg/min ili 180 mg/dan, u prosječnog čovjeka (pod pretpostavkom normalne procijenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR)). Štoviše, glukozurija se pojavljuje kada glikemija prijeđe 180 mg/dL u bolesnika s dijabetesom melitusom tipa 1 ili tipa 2, a ovaj se fenomen razvija jer opterećenje filtriranom glukozom premašuje TmG što dovodi do glukozurije.

U fiziologiji bubrega, glukoza se ne može reapsorbirati kroz stijenke PCT-a, pa je potrebna pomoć transporta glukoze pomoću kotransportera prisutnih u PCT-u. Kotransporteri natrijeve glukoze, SGLT1 i SGLT2 članovi su obitelji gena SLC5, pododjel natrijevih kotransportera. SGLT1 se pretežno eksprimira u tankom crijevu i u manjoj mjeri u bubrezima, posebno u korteksu, dok je SGLT2 prisutan u korteksu bubrega.3 SGLT2 je prisutan u prvom i drugom segmentu (S1 i S2) PCT-a i odgovoran je za 90% reapsorpcije glukoze. SGLT1 je uglavnom prisutan u luminalnoj membrani segmenta S3.4 Ovaj kotransporter u S1 ima veliki kapacitet/nizak afinitet, dok u S2 i S3 ima kotransporter glukoze/galaktoze visokog afiniteta i niskog kapaciteta. SGLT proteini uključuju Na/K ATPazu pumpu lokaliziranu u bazolateralnoj membrani što dovodi do pada intracelularne koncentracije natrija postižući gradijent natrija koji generira nizbrdi gradijent za transport jedne molekule glukoze prema uzlaznom gradijentu glukoze u apikalnoj membrani PCT-a. . Omjeri kotransporta natrija i glukoze unutar stanice su 1:1 i 2:1 za SGLT2 i SGLT1, respektivno.5 Ovo se zatim prenosi u krv transporterima glukoze, GLUT1 i GLUT2 koji su prisutni na bazolateralnoj membrani PCT.

SGLT2i su klasa lijekova koji potiču bubrežno izlučivanje glukoze izazivanjem glukozurije, smanjujući i TmG i prag za reapsorpciju glukoze, i iako nisu prvorazredni lijekovi za liječenje dijabetesa tipa 2, postali su važni komponentu u liječenju bolesnika sa šećernom bolešću, kao i bolesnika sa zatajenjem srca i KBB-om, kao što je opisano u nastavku

SGLT2 posreduje u reapsorpciji 90% filtrirane glukoze, međutim, SGLT2i samo povećava glukozuriju za približno 50% opterećenja filtriranom glukozom. Ovaj fenomen se događa jer SGLT1 koji se uglavnom nalazi u S2 i S3, radi ispod svog maksimalnog transportnog kapaciteta s obzirom na činjenicu da je SGLT2 već reapsorbirao 90% filtrirane glukoze.4 Dakle, kada je SGLT2 inhibiran, to rezultira isporukom veliko opterećenje glukoze na transporter SGLT1 koji je u tom trenutku u svom punom reapsorpcijskom kapacitetu, što može objasniti zašto vidimo manje od 50% filtrirane glukoze u urinu. Trenutno klase lijekova SGTL2i nisu odobrene za upotrebu u bolesnika s dijabetesom tipa 1. Postoji strah od metaboličke acidoze i moguće ketoacidoze s izloženošću SGLT2i. Ovi pacijenti nisu bili uključeni u glavna ispitivanja i podaci se ne mogu ekstrapolirati na ovu skupinu.

Farmakološke karakteristike empagliflozina

Empagliflozin is an SGLT2 inhibitor with a higher selectivity for SGLT2 over SGLT1 (over >2500 puta). Njegova bioraspoloživost je oko 75% i brzo se apsorbira nakon oralne primjene. Empagliflozin ima Tmax od 1,5 sati i veže se za proteine ​​za 86% i njegov poluživot (T1/2) je 13 sati i eliminira se uglavnom fekalnim (40%) i putem bubrega (55%) .5.

Nakon pokretanja SGLT2i obično dolazi do pada eGFR, učinak koji je reverzibilan tijekom vremena ili nakon prestanka uzimanja lijeka. Nekoliko modela hiperfiltracije povezane s dijabetesom pokazalo je da povećana distalna natriureza do macula densa aktivira tubuloglomerularnu povratnu spregu, vjerojatno putem mehanizma povezanog s adenozinom, međutim, o tome se raspravljalo drugim nalazima koji sugeriraju da je glavni učinak postglomerularna vazodilatacija, nego preglomerularna vazokonstrikcija.6 Ovo može objasniti popraćene učinke smanjenja mikroalbuminurije koji se vide kod ovih klasa lijekova. Ostali dugoročni pozitivni učinci mogu se objasniti smanjenjem intraglomerularnog tlaka.7

U zdravih osoba pokazalo se da se empagliflozin brzo apsorbira nakon oralne primjene. Čini se da je povećanje izloženosti albuminu u mokraći proporcionalno dozi u rasponu doza empagliflozina (0.5–800 mg). Slični su nalazi zabilježeni s dozama između 1 i 100 mg kod zdravih japanskih pacijenata.8 Ovi se nalazi mogu objasniti time što Japanci općenito imaju manju težinu. Također je primijećeno da kada se empagliflozin daje s hranom, postoji blaga odgođena apsorpcija, iako je Cmax bio niži nakon obroka nego kada se lijek daje natašte, čini se da su ti nalazi neklinički značajni, a lijek može se uzimati s hranom.

Zabilježeno je da se koncentracije empagliflozina u plazmi pri višim dozama, poput 100 mg, mogu detektirati do 72 sata. Nadalje, FDA i prema smjernicama Međunarodne konferencije o harmonizaciji (ICH)9 preporuča da klinička ispitivanja provode strategije i prikupljaju podatke u jednoj regiji kako bi se utvrdilo postoje li razlike u etničkim čimbenicima u drugim regijama. Na primjer, nema razlika u farmakokinetičkim parametrima između Egipćana i bijelih Nijemaca i nije potrebna prilagodba doze u tim populacijama10 kada se primjenjuje 25 mg empagliflozina.

Ispitivanja hiperglikemije za empagliflozin

Sredinom 2010s, SGLT2i uključujući empagliflozin podvrgnut je kliničkim ispitivanjima kao hiperglikemijska terapija. U to su vrijeme pacijenti s uznapredovalim KBB-om bili isključeni iz ispitivanja faze 1 vezanih uz sigurnost i podnošljivost.11 Odabrali smo značajna ispitivanja koja su pomogla utvrditi valjanost, sigurnost i učinkovitost empagliflozina. Kliničko ispitivanje 2013 EMPA-REG MONO faze 3 randomiziralo je odrasle osobe s glikoziliranim hemoglobinom (HbA1c) 7–10% bez prethodne terapije na placebo, sitagliptin ili doze od 10 ili 25 mg empagliflozina. U usporedbi s placebom, empagliflozin je smanjio A1c za 0,74 i 0,85% ovisno o dozi, što je bila statistički značajna razlika usporediva s razlikom od 0,73% uočenom sa sitagliptinom. Kao sekundarne krajnje točke učinkovitosti, istraživači su otkrili da je sistolički krvni tlak smanjen za prosječno 3,7 mmHg, a tjelesna težina smanjena za prosječno 2,5 kg (u skupini s dozom od 25 mg), što je bilo značajno u usporedbi sa sitagliptinom i placebom.12 Nalaz sniženog težina je bila dosljedna u ispitivanju EMPA-REG MET iz 2014., u kojem je empagliflozin dodan metforminu, sa sličnim smanjenjem težine od 2,5 kg u skupini koja je primala 25 mg.13 U ovom ispitivanju, sistolički krvni tlak kao istraživački ishod bio je snižen za prosječno 4,8 mmHg u skupini koja je primala dozu od 25 mg.

Nakon EMPA-REG MONO i EMPA-REG MET, dodatna ispitivanja su pokazala učinkovitost empagliflozina kao dodatne terapije metforminu i sulfonilureji (EMPA-REG METSU14) i pioglitazonu (EMPA-REG PIO15), čineći SGLT2i dobro uspostavljenim izbor za lijekove druge i treće linije za bolesnike s dijabetesom. Značajno je da je dodavanje empagliflozina sulfonilureji povećalo incidenciju prijavljenih događaja hipoglikemije, ali incidencija hipoglikemije nije bila povećana u kombinaciji s pioglitazonom. Oba su ispitivanja pokazala sniženi sistolički krvni tlak i tjelesnu težinu u bolesnika koji su koristili empagliflozin u usporedbi sa samom sulfonilurejom ili pioglitazonom.

Konačna priča o uspjehu empagliflozina kao terapije hiperglikemije bila je 2015 objava ispitivanja EMPA-REG BASAL.16 Ova studija uključila je pacijente sa suboptimalno kontroliranim dijabetesom (HbA1c > 7%) unatoč bazalnom inzulinu i, u nekim bolesnika, istodobna primjena metformina ili sulfonilureje. U bolesnika uključenih nakon 18 tjedana, HbA1c se smanjio za 0,7% s dodatkom empagliflozina od 25 mg u usporedbi s 0,1% u placebu. Taj je učinak neznatno oslabio do 78. tjedna, jer je istraživačima bilo dopušteno povećati bazalni inzulin ako je potrebno nakon 18. tjedna, ali je i dalje zabilježeno značajno poboljšanje A1c. Kao i u prethodnim ispitivanjima, dodavanje empagliflozina pokazalo je značajno smanjenje tjelesne težine pri dozama od 10 ili 25 mg, međutim statistički značajno smanjenje sistoličkog krvnog tlaka primijećeno je samo pri dozi od 10 mg.

Sve u svemu, empagliflozin se pokazao kao razumna opcija liječenja za bolesnike s dijabetesom, bilo kao monoterapija, dodatna neinzulinska terapija ili kao dodatak inzulinskoj terapiji. Preporuke Američke dijabetičke udruge proširene su 2020. kako bi se preciziralo da pacijenti s dijabetesom tipa 2 s aterosklerotičnom kardiovaskularnom bolešću ili bolešću bubrega trebaju imati SGLT2i ili GLP-1 agonist kao dio svoje strategije snižavanja glukoze. Međutim, treba napomenuti da je ova preporuka dodana kao odgovor na ispitivanja (o kojima će biti riječi kasnije) koja pokazuju poboljšani kardiovaskularni i bubrežni rizik u ovoj populaciji pacijenata.

Većina je ispitivanja pokazala povećanu incidenciju infekcija mokraćnog ili genitalnog trakta s primjenom empagliflozina, što je bila glavna kritika SGLT2i. Kritično je važno napomenuti da pacijenti s eGFR<30mL/min/m2 were excluded from these earlier hyperglycemia trials. When comparing the different SGLT2i medications, the side effects do appear to be a class effect and all patients need to be warned of potential infection risk and hypovolemia.17

Studije bubrega za SGLT2i i Empagliflozin

Dobrobiti SGLT2i za bubrege ranije su otkrivene u svim kardiovaskularnim studijama, kao sekundarni ishodi (EPMA REG, CANVAS18) i o njima će se raspravljati kasnije u kardiovaskularnom dijelu ove recenzije. Prvo ispitivanje koje se bavilo ishodima bubrega kao primarnim ishodom bilo je ispitivanje CREDENCE u 2{{20}}19.1 CREDENCE randomizirano 4401 bolesnika s T2DM, CKD (eGFR 30- Manje od ili jednako 90 mL/min/1,73 m2) i albuminurija (300–5000 mg/g), koji su bili stabilni na renin– blokada angiotenzinskog sustava tijekom 4 tjedna ili dulje za primanje kanagliflozina od 100 mg ili placeba. Studija je rano prekinuta nakon međuanalize s medijanom praćenja od 2,62 godine. Kanagliflozin je uzrokovao smanjenje relativnog rizika od 30% primarnog kompozitnog ishoda (ESKD, udvostručenje razine kreatinina u serumu ili smrt od bubrežnih ili kardiovaskularnih uzroka). Grupa koja je primala kanagliflozin također je imala 31% manji rizik od kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda ili moždanog udara (HR 0,80; 95% CI, 0,67 do 0,95; P=0.01) i hospitalizacije zbog zatajenja srca (HR 0,61; 95). % CI, 0,47 do 0,80; P <0,001).

S ovim jasnim dobrobitima kanagliflozina za bubrege kod bolesnika s KBB s albuminuricom i T2DM, drugo ispitivanje ishoda za bubrege s dapagliflozinom objavljeno je 2020. DAPA-CKD randomizirao je 4304 pacijenta s CKD (eGFR 25-75 mL/min/1,73m2), sa ili bez dijabetesa, albuminurije (200 do 5{{ 49}}00 mg/g), koji su stabilni na blokadi renin-angiotenzinskog sustava 4 tjedna ili više da primaju dapagliflozin 10 mg ili placebo.2 Još jednom, studija je ranije prekinuta zbog učinkovitosti. Skupina liječena dapagliflozinom imala je smanjenje relativnog rizika od 44% primarnog kompozita trajnog pada procijenjenog GFR-a od najmanje 50%, ESKD ili smrti uzrokovane bubrežnim ili kardiovaskularnim uzrocima (HR 0,56, 95% CI, 0,45 do 0,68; P < 0,001). Kardiovaskularne dobrobiti dapagliflozina, ili klase SGLT2i, bile su jasno očite s 29% relativnog smanjenja rizika kompozitne smrti od kardiovaskularnih uzroka ili hospitalizacije zbog zatajenja srca. Učinak dapagliflozina bio je iznenađujuće sličan u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti sa ili bez dijabetesa. Glavna ispitivanja s različitim SGLT2i mogu se vidjeti na slici 1. Još jedno ispitivanje u stvarnom svijetu koje je promatralo ishode za bubrege s upotrebom SGLT2i bilo je CVD-REAL 3.19 Ovo promatranje pokazalo je da je uporaba SGLT2i bila povezana sa smanjenim padom eGFR-a (razlika u nagibu za SGLT2i u odnosu na drugi lijekovi za snižavanje glukoze 1,53 mL/min/1,73 m2 godišnje, 95% CI 1,34–1,72, p < 0,0001) i manja incidencija velikih bubrežnih događaja (omjer rizika 0,49, 95% CI 0,35–0,67; p < 0,0001) . Također, ovi su nalazi bili dosljedni među podskupinama i različitim regijama diljem svijeta.

Nedavno je objavljeno ispitivanje ishoda bubrega specifično za empagliflozin (EMPA-KIDNEY).

The EMPA-KIDNEY is the third of the kidney outcome trials for the SGLT2i class. EMPA-KIDNEY randomized 6609 patients to empagliflozin 10mg, versus placebo, to test its effect on kidney disease progression (ESKD, a sustained eGFR below 10mL/min/1.73m2, kidney death, or a sustained ≥40% decline in eGFR) and cardiovascular death.20 EMPA-KIDNEY included patients with more advanced CKD without albuminuria (eGFR > 45 down to 20mL/min/1.73m2 ) or patients with CKD stage 1–3a (eGFR 45->90 mL/min/ 1,73m2 ) s albuminom u urinu: omjer kreatinina veći ili jednak 200 mg/g (ili omjer proteina: kreatinina veći ili jednak 3 {{30}}0 mg/g). Prosječna dob bila je 63,8 godina, 54% nije imalo povijest DM, a srednja vrijednost eGFR bila je 37,5 mL/min/1,73 m2. Uz medijan praćenja od 2,0 godine, progresija bolesti bubrega ili smrt od kardiovaskularnih uzroka dogodila se u 432 od 3304 bolesnika (13,1%) u skupini koja je primala empagliflozin i u 558 od 3305 bolesnika (16,9%) u skupini koja je primala placebo (opasnost omjer, 0,72; 95% interval pouzdanosti [CI], 0,64 do 0,82; P < 0,001). Rezultati su također bili dosljedni među pacijentima sa i bez dijabetesa. Ovi su podaci bili usporedivi s prijašnjim teškim rezultatima ispitivanja kanagliflozina i dapagliflozina. Ovi su podaci predstavljeni na sastanku Tjedna bubrega Američkog društva za nefrologiju 2022. uz veliku pompu i uzbuđenje.

Slika 1 Odabrana klinička ispitivanja inhibitora SGLT2 u CVD i CKD. *Značajno za CV smrt ili HHF, ali ne i za MACE. Uz dopuštenje Jeffersona Triozzija. Dostupno na: https://www.grepmed.com/images/12169/ebm-table-inhibitors-cvd-visualabstract. Kratice: ASCVD, aterosklerotska kardiovaskularna bolest; T2DM, dijabetes melitus tipa 2; CKD, kronična bubrežna bolest; eGFR, procijenjena brzina glomerularne filtracije; CV, kardiovaskularni; MI, infarkt miokarda; SCr, serumski kreatinin; ESKD, krajnje stanje bubrega; HF, zatajenje srca; GDMT, medicinska terapija usmjerena smjernicama; MACE, glavni štetni srčani događaji; HHF, hospitalizacija zbog zatajenja srca.

Inhibitori SGLT2 postaju i trebali bi biti prva linija liječenja, zajedno s blokatorima RAAS, u liječenju bolesnika s KBB-om s obzirom na njihove kardiorenalne prednosti. Njihova sigurnost i dalje se potvrđuje s više velikih randomiziranih ispitivanja. Konkretno, problem amputacije i prijeloma koji su ranije bili viđeni u ispitivanju CANVAS, sada je u skladu s placebom u ispitivanju DAPA-CKD i EMPA-KIDNEY. Gljivične infekcije i infekcije mokraćnog sustava ostaju problem, ali bolji probir i praćenje s iskustvom u stvarnoj uporabi trebali bi ove probleme učiniti rjeđima.

Služba podrške:

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/telefon:+86 15292862950

Dućan:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop