Mikrovaskularna funkcija retine predviđa kroničnu bubrežnu bolest u bolesnika s kardiovaskularnim čimbenicima rizika
May 15, 2023
Sažetak
1. Pozadina i ciljevi
Endotelna disfunkcija preteča je ateroskleroze i uključena je u koegzistenciju između kardiovaskularnih bolesti (KVB) i kronične bolesti bubrega (CKD). Ispitali smo je li retinalna mikrovaskularna disfunkcija prisutna u ispitanika s oštećenjem bubrega i predviđa li dugoročnu progresiju kronične bubrežne bolesti u bolesnika s kardiovaskularnim bolestima.
2. Metode
U prospektivnoj opservacijskoj studiji s jednim centrom, 253 ispitanika s koronarnom arterijskom bolešću i čimbenicima rizika za KVB podvrgnuto je dinamičkoj analizi retinalnih žila. Retinalna mikrovaskularna disfunkcija je kvantificirana mjerenjem retinalne arteriolarne i venularne dilatacije kao odgovor na stimulaciju treperavim svjetlom. Serijska procjena bubrežne funkcije provedena je tijekom srednjeg razdoblja od 9,3 godine korištenjem procijenjene GFR (eGFR).
3. Rezultati
Dilatacija retinalne arteriole izazvana treperavim svjetlom (FI-RAD) bila je oslabljena u bolesnika s osnovnom eGFR<90 mL/min/1.73 m2, u usporedbi s onima s normalnom funkcijom bubrega (eGFR veći ili jednak 90 mL/min/1,73 m2) (1.0 [0.4–2.1] posto u odnosu na 2.0 [0.8–3.6] posto; p < 0 .01). U bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, ispitanici s najnižim FI-RAD odgovorom pokazali su najveći godišnji pad eGFR-a. U jednovarijabilnoj i multivarijabilnoj analizi, među ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega, smanjenje FI-RAD-a od 1 posto bilo je povezano s ubrzanim padom eGFR-a od {{20}}.10 (0,01 , 0,15; p=0.03) i 0,07 mL/min/1,73 m2godišnje ({{0}}.00, 0,14; p=0,06), redom. FI-RAD nije bio pokazatelj progresije CKD kod ispitanika s početnom eGFR<90 mL/min/1.73 m2.
4. Zaključci
Retinalna arteriolarna endotelna disfunkcija prisutna je u bolesnika s KVB koji imaju KBB u ranom stadiju i služi kao pokazatelj dugotrajne progresije KBB u onih s normalnom funkcijom bubrega.
Ključne riječi
Endotelna funkcija; Retinalna cirkulacija; Mikrovaskularna disfunkcija; Oštećenje bubrega; Kronična bolest bubrega; Dinamička analiza posuda.
Kliknite ovdje da biste dobiliCistanche koristi za bubrege
Uvod
Kardiovaskularne bolesti (KVB) i dalje najviše pridonose povećanom morbiditetu i mortalitetu bolesnika s uznapredovalom kroničnom bubrežnom bolešću (CKD) [1]. Bolesnici s CKD-om nose neproporcionalno veliki teret komorbidnih kardiovaskularnih poremećaja i vjerojatnije je da će umrijeti od KVB-a nego napredovati u završni stadij bubrežne bolesti (ESKD) [2,3]. Smatra se da je koegzistencija KBB-a i KVB-a posljedica utjecaja utvrđenih kardiovaskularnih čimbenika rizika, zajedno s netradicionalnim čimbenicima, uključujući preopterećenje volumenom i endotelnu disfunkciju [4].
Vaskularna endotelna disfunkcija, glavni događaj u razvoju žarišne i sistemske vaskularne bolesti, česta je pojava u CKD [5] i povezana je s nepovoljnim kliničkim ishodima [6]. Oštećena funkcija endotela, na koju ukazuje dilatacija posredovana protokom brahijalne arterije, laserska Doppler protokometrija i brzina pulsnog vala aorte, prijavljena je u CKD [7-9]. Međutim, te su metode neizravne, neprecizne ili dugotrajne, te općenito mjere funkciju endotela u većim žilama [10,11]. S obzirom na to da je mikrovaskularna endotelna disfunkcija važna karakteristika CKD-a, utvrđivanje opsega i identifikacija bolesnika s mikrovaskularnom endotelnom disfunkcijom može pružiti uvid u razvoj i napredovanje bubrežne bolesti.
Retinalna mikrovaskularna endotelna vazodilatacija, fenomen ovisan o dušikovom oksidu, pruža izravnu mjeru vaskularne reaktivnosti u mikrocirkulaciji retine [12]. Promjene u kalibru retinalnih krvnih žila u stvarnom vremenu sada se mogu kvantificirati kao odgovor na difuzno titranje svjetline koristeći napredak u prikazivanju retine. Prethodne studije su zaključile da vazodilatacija retine izazvana treperavim svjetlom može biti učinkovitija u predviđanju incidentnih kardiovaskularnih ishoda nego statične slike fundusa retine [13,14]. Naša je skupina pokazala da je oslabljena retinalna arteriolarna endotelna funkcija neovisan prediktor velikih štetnih kardiovaskularnih događaja (MACE) i sveukupne smrtnosti u bolesnika s ili s visokim rizikom od koronarne arterijske bolesti (CAD) [15]. Unatoč snažnoj povezanosti mikrovaskularne endotelne disfunkcije retine i CAD-a, njezina implikacija na CKD ostaje nepoznata [16]. Sukladno tome, nastojali smo utvrditi je li retinalna mikrovaskularna endotelna funkcija izazvana treperavim svjetlom oslabljena u ispitanika s oštećenjem bubrega i je li smanjena retinalna mikrovaskularna funkcija prediktivna za dugoročnu progresiju CKD-a.
Bolesnici i metode
1. Dizajn studije i populacija pacijenata
Protokol studije odobrio je Etički odbor za ljudska istraživanja Austin Health (Referenca H2009/03371) prema etičkim smjernicama Helsinške deklaracije iz 1975. godine. Pisani informirani pristanak dobiven je od svih pacijenata. Subjekti su prospektivno regrutirani između 2009. i 2010. iz Austin Health, nastavne bolnice Sveučilišta u Melbourneu, Australija. Svi sudionici (n=253) podvrgnuti su statičkoj i dinamičkoj vaskularnoj procjeni mrežnice i evaluaciji biomarkera u serumu. Kriteriji uključivanja uključivali su najmanje dva tradicionalna čimbenika kardiovaskularnog rizika ili klinički stabilnu CAD. Tradicionalni čimbenici kardiovaskularnog rizika uključivali su dijabetes melitus, dislipidemiju, hipertenziju, pušenje cigareta ili obiteljsku povijest preuranjene CAD. Klinički stabilna CAD definirana je simptomima ishemije miokarda i pozitivnom funkcionalnom studijom ili barem jednom koronarografskom stenozom većom ili jednakom 50 posto. Kriteriji za isključenje uključivali su subjekte s ESKD-om ili stanjima koja zabranjuju odgovarajuću vaskularnu procjenu retine, uključujući katarakte, prethodni glaukom uskog kuta ili epilepsiju.
2. Statička i dinamička vaskularna slika retine
Ispitivanja mrežnice provedena su u okruženju s kontroliranom zvukom i temperaturom između 8 i 10 ujutro nakon 12- h razdoblja gladovanja. Vazoaktivni lijekovi, pića s kofeinom i nikotin su uskraćeni najmanje 12 sati prije pregleda kako bi se smanjio utjecaj na kalibar krvnih žila. Nakon dilatacije zjenica s 1 posto topikalnog tropikamida, digitalne slike u boji snimljene su Canon CF-60UVi fundus kamerom (Canon, Tokio, Japan). Za svako oko dobivena su dva fotografska polja, usredotočena na optički disk i makulu. Korištenjem standardiziranog računalnog algoritma (IVAN, Sveučilište Wisconsin, SAD) izmjereni su promjeri arteriola i venula na digitalnim fotografijama fundusa u sivoj skali (bez crvene) od 60°. Za svaku fotografiju, šest najvećih arteriola i venula koje prolaze kroz zonu između 0.5- i 1-promjera diska od ruba optičkog diska izmjereno je i sažeto kao ekvivalenti središnje retinalne arterije i vene (CRAE i CRVE ) [17]. Arteriovenski omjer (AVR) definiran je kao omjer CRAE i CRVE. Fokalno arteriolarno suženje (FAN) i arteriovensko rezanje (AVN) kvantificirani su na temelju metoda koje su razvili Hubbard i suradnici [17]. Sve slike prikupio je jedan istraživač (AA) i neovisno ih je analizirao Centar za istraživanje oka Australije (Melbourne, Australija).
Vazodilatacija mrežnice izazvana treperavim svjetlom kvantificirana je pomoću Dynamic Vessel Analyzer (Imedos Systems UG, Jena, Njemačka) spojenog na Zeiss FF450 kameru za fundus (Carl Zeiss Meditec, Njemačka) [16]. Nakon širenja zjenica i 10 min odmora u zamračenoj prostoriji, provedena je dinamička analiza retinalnih žila s pacijentom u sjedećem položaju. U gornjim ili donjim temporalnim kvadrantima, arteriolarni i venularni segmenti unutar 0.5-do-2-promjera diska od ruba optičkog diska odabrani su za kontinuirano bilježenje promjera. Mjerenja duž odabranog segmenta, po mogućnosti duljine 1.0–1,5 mm, započinju na frekvenciji od 25 Hz, omogućujući 25 očitanja promjera žile u sekundi. Nakon 50 s osnovnog mjerenja, primijenjena je provokacija treperavog svjetla na 12,5 Hz tijekom 20 s, nakon čega je uslijedilo 80 s postojanog osvjetljenja kako bi se omogućio oporavak osnovne linije krvne žile [18]. Nakon toga su ponovljena dva identična ciklusa provokacije i osvjetljavanja, što je dalo ukupno eksperimentalno vrijeme od 350 s [19,20]. Ciklusi mjerenja zabilježeni su u oba oka i izračunat je prosjek za izračunavanje maksimalnog svjetlucanja retinalne arteriolarne (FI-RAD) i venularne dilatacije (FI-RVD) izazvane svjetlom, izražene kao postotak promjene promjera žile u odnosu na početnu vrijednost [21]. Koeficijenti unutarklasne korelacije za retinalni arteriolarni i venularni promjer su prethodno navedeni od strane naše grupe kao 0,99 odnosno 0,98 [19]. Mjerenja FI-RAD i FI-RVD također su se pokazala vrlo ponovljivima, s koeficijentima korelacije unutar klase od 0,82 odnosno 0,79 [19,20]. Sva mjerenja mrežnice izvršio je jedan istraživač (AA) obučen za DVA procjenu.
Djelovanje Cistanche na bubrege
3. Biokemija plazme i endotelin-1 i testovi
Uzorci venske krvi uzeti su od svih sudionika natašte nakon procjene krvnih žila mrežnice. Uzorci krvi pohranjeni su na ledu i centrifugirani na 3000 okretaja u minuti 10 minuta na 4 ◦C. Plazma je sakupljena i pohranjena na -80 ◦C do ekstrakcije. Endotelin-1 (ET-1) u plazmi je kvantificiran korištenjem prethodno opisanog radioimunoeseja, s koeficijentom varijacije unutar testa od 7 posto [22]. Laboratorijski testovi su provedeni neovisno i bez znanja o kliničkim parametrima (Austin Pathology, Austin Health, Melbourne, Victoria).
4. Postupci praćenja i bubrežni ishodi
Kreatinin u serumu mjeren je u vrijeme upisa i tijekom tri daljnje vremenske točke tijekom studije. Vrijeme serijskih mjerenja kreatina, izvan osnovnog očitanja, određeno je kliničkom potrebom prema liječnicima subjekta. Vrijednosti kreatinina u serumu koje odražavaju akutnu ozljedu bubrega isključene su iz analize. Akutna ozljeda bubrega definirana je prema kriterijima KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) kao 26,5 μmol/L ili 1.5-struko povećanje kreatinina u serumu iznad početne vrijednosti subjekta [23]. Trajno povišen kreatinin u serumu za dva uzastopna mjerenja u razmaku većem od ili jednakom 30 dana prihvaćen je kao nova polazna vrijednost subjekta. Za pacijente sa serijskim mjerenjima kreatinina tijekom više uzastopnih dana, srednja vrijednost je odabrana za uključivanje. Procijenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) izračunata je prema jednadžbi Suradnje za epidemiologiju kronične bubrežne bolesti (CKD-EPI) [24]. Kliničko praćenje provodili su istraživači (JT i EW) koji nisu bili svjesni kliničkih detalja pri upisu, a uključivalo je pregled bolničke i medicinske dokumentacije liječnika. Procjenu bubrežnih ishoda proveo je odbor istraživača (JT, EW i AA) koji nisu bili svjesni kliničkih detalja, a svako neslaganje rješavalo se konsenzusom.
5. Statističke analize
Normalno distribuirani kontinuirani parametri izraženi su kao srednja vrijednost ± standardna devijacija (SD), dok su oni s iskrivljenom distribucijom iskazani kao medijan s interkvartilnim rasponom (IQR; 25. do 75. percentil). Normalnost podataka procijenjena je korištenjem Shapiro-Wilkove statistike. Osnovne karakteristike pacijenata, parametri mrežnice i mjere endotelne funkcije, stratificirane prema osnovnoj vrijednosti eGFR, procijenjene su korištenjem neuparenog t-testa, Mann-Whitney U testa ili statistike hi-kvadrat, prema potrebi. Osnovni odnos između eGFR i FI-RAD procijenjen je korištenjem Pearsonovog koeficijenta korelacije.
Kako bi se istražilo opadanje bubrežne funkcije svakog sudionika tijekom trajanja studije, postavljen je linearni model mješovitih učinaka s nestrukturiranom kovarijancijom. Sudionici su uneseni kao slučajni koeficijenti i nagib, dok je osnovna eGFR grupa (veća ili jednaka 90 u odnosu na<90 mL/min/1.73 m2) i vrijeme (u godinama) uneseni su kao fiksni učinci. Zbog značajne interakcije između eGFR skupine i vremena, sve daljnje analize su stratificirane prema eGFR skupini.
Kako bi se ispitao učinak retinalne arteriolarne mikrovaskularne disfunkcije s longitudinalnim promjenama bubrežne funkcije (eGFR), vrijednosti FI-RAD pretvorene su u kategoričku varijablu pomoću tertila. Linearni model mješovitih učinaka s nestrukturiranom kovarijancijom prilagođen je (slučajni koeficijenti i nagib) s interakcijom između FI-RAD tertila i vremena (oba kao fiksni učinci).
Provedena je multivarijabilna linearna regresijska analiza kako bi se ispitala povezanost između kliničkih karakteristika i parametara mrežnice s dugotrajnim padom eGFR (nagib eGFR). Pad eGFR-a svakog sudionika izveden je iz linearnog modela mješovitih učinaka s nasumičnim koeficijentima i nagibom. Multivarijabilni model razvijen je korištenjem postupne regresije unatrag korištenjem varijabli s p manjim ili jednakim 0.10 na analizi jednovarijabli. Analize su provedene odvojeno za subjekte s početnim eGFR-om većim od ili jednakim 90 i < 90 mL/min/1,73 m2.
Statističke analize provedene su pomoću SPSS verzije 23 za Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, SAD) i Stata verzije 16.1 za Mac (StataCorp, College Station, Texas, SAD). Dvostrane p vrijednosti Manje ili jednake 0.05 smatrane su statistički značajnim.
Cistanche prah
Rasprava
U trenutnoj prospektivnoj studiji ispitali smo odnos između retinalne mikrovaskularne endotelne disfunkcije i oštećenja bubrega u bolesnika s kardiovaskularnim čimbenicima rizika. Procijenili smo može li retinalna mikrovaskularna endotelna disfunkcija predvidjeti dugotrajno oštećenje bubrega u ovoj skupini bolesnika. Glavni nalaz naše studije bio je da je retinalna arteriolarna endotelna disfunkcija, kako je kvantificirana pomoću FI-RAD-a, značajno povezana s ranim stadijem CKD-a i predviđa njezino napredovanje; u ispitanika s normalnom funkcijom bubrega (eGFR veći ili jednak 90 ml/min/1,73 m2), primijećen je inkrementalni odnos, pri čemu su najniži odgovori FI-RAD bili povezani s najvećim godišnjim padom eGFR-a. Retinalna venularna endotelna disfunkcija, mjerena FI-RVD-om, nije bila povezana s oštećenjem bubrega ili predviđanjem dugotrajne progresije CKD-a.
Retina nudi jedinstvenu priliku za izravnu i neinvazivnu procjenu zdravlja ljudske mikrocirkulacije in vivo. S obzirom da retinalna i bubrežna mikrocirkulacija dijele brojna morfološka i fiziološka svojstva [25], retinalna procjena daje središnji uvid u mikrovaskularne procese koji su u osnovi patogeneze i retinopatije i glomerularne disfunkcije bubrega [26]. Prethodne studije uglavnom su koristile "statične" (tj. jednu vremensku točku) slike mrežnice za istraživanje odnosa između niza mikrovaskularnih promjena mrežnice i kronične bubrežne bolesti [27,28]. Na primjer, statička mjerenja retinalnog arteriolarnog suženja i venularne dilatacije, prijavljena su u utvrđenim rizičnim čimbenicima KBB-a, kao što su hipertenzija [29] i dijabetes [30], s presječnim studijama koje dodatno opisuju izravnu povezanost između retinalnog arteriolara suženja i KBB-a. [31,32]. Slično tome, velike populacijske studije opisale su neovisnu vezu između znakova retinopatije (tj. mikroaneurizme, krvarenja u mrežnici) i bubrežne disfunkcije [26], pri čemu retinopatija služi kao neovisni čimbenik rizika za krajnji stadij bolesti bubrega u skupinama dijabetičara [33] . Mehanički gledano, gore spomenute retinalne mikrovaskularne promjene i one procijenjene u ovoj studiji odražavaju oštećenje malih krvnih žila, potaknuto godinama, dijabetesom, hipertenzijom i upalom [34]. Međutim, meta-analiza studija sugerira da promjer retinalnih žila nije povezan s CKD [35].
Naša studija proširuje ova opažanja, ali koristi drugačiji pristup mjerenjem "dinamičkih" promjena u kalibru žila mrežnice, markera mikrovaskularne endotelne disfunkcije. Pokazujemo da su dinamičke retinalne arteriolarne promjene u treperavo svjetlo povezane s bubrežnom disfunkcijom na početku i predviđaju njezino napredovanje tijekom vremena. Stoga utvrđujemo retinalnu mikrovaskularnu endotelnu disfunkciju kao prekursorsko stanje kumulativnom oštećenju retinalne i bubrežne mikrovaskularne mreže.
Nadalje smo pokušali procijeniti vrijednost FI-RAD-a u predviđanju dugotrajne progresije bubrežne bolesti. U našoj kohorti bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom (eGFR veći ili jednak 90 mL/min/1,73 m2), značajna pozitivna povezanost pojavila se na početku, pri čemu je prilagođeni eGFR bio veći sa svakim uzastopnim višim tertilom FI-RAD-a. Tijekom srednjeg razdoblja od 9,3 godine, daljnji gradijent primijećen je u istoj kohorti, s najnižim tertilom FI-RAD-a povezanim s najvećim godišnjim padom eGFR-a. Značajno, nijedna od ovih korelacija nije uočena u bolesnika s već oštećenom funkcijom bubrega. Uzevši zajedno, naša otkrića podupiru novi koncept da oslabljeni FI-RAD može poslužiti kao biomarker za budući razvoj oštećenja bubrega u bolesnika s čimbenicima rizika od kardiovaskularnih bolesti i normalnom funkcijom bubrega. Naši podaci dodatno potvrđuju načelo da retinalna arteriolarna endotelna disfunkcija prethodi statičkim morfološkim promjenama koje karakteriziraju retinopatiju i moguće CKD. Zanimljivo je da je slabljenje FI-RAD-a dokumentirano u ranim fazama drugih patoloških procesa. Nedavno smo izvijestili da nema značajne razlike u FI-RAD-u između ispitanika sa stabilnom CAD, u usporedbi s onima koji imaju akutni koronarni sindrom [15]. Isto tako, smanjeni FI-RAD odgovori također su primijećeni u predijabetičkih subjekata bez retinopatije, naglašavajući potencijal dinamičke analize retinalnih žila kao ranog pokazatelja kardiovaskularne bolesti [36].
Herba Cistanche
Nasuprot tome, nismo primijetili značajnu razliku u FI-RVD u bolesnika sa i bez CKD na početku. Ovi nalazi podupiru ranija izvješća, prema kojima nije primijećena korelacija između bilo kojeg bubrežnog indeksa i FI-RVD, maksimalne venske dilatacije ili amplitude dilatacije [37]. Dok je odnos između FI-RVD-a i početne vrijednosti CKD-a ostao dosljedan, prediktivni kapacitet FI-RVD-a za dugoročne kardiovaskularne ishode je mješovit. U trenutnoj studiji, FI-RVD nije bio pokazatelj dugoročne progresije CKD. Osim toga, ranije smo izvijestili da je FI-RAD, ali ne i FI-RVD, bio prediktivni za dugoročne velike štetne kardiovaskularne događaje u ispitanika s CAD-om ili s rizikom od CAD-a [15]. S druge strane, u nedavnoj kohorti hemodijaliziranih pacijenata u završnom stadiju bubrežne bolesti, samo je FI-RVD utvrđeno kao neovisni prediktor smrtnosti iz svih uzroka [38]. Fiziološki, razlika u podacima o rezultatima FI-RVD može biti povezana s njegovom biokemijskom osjetljivošću. U kohorti ispitanika s hiperkolesterolemijom i oslabljenom retinalnom vazodilatacijom, samo se FI-RVD poboljšao nakon jedne afereze lipoproteina niske gustoće, što implicira da retinalne venule, a ne arteriole, reagiraju na nagle promjene u mikrocirkulaciji [39]. U skladu s tim, mora se uzeti u obzir fiziološki status pacijenta kada se ekstrapolira FI-RVD kao jedinstvena mjera u vremenu.
Kako bismo istražili mehaničku vezu između retinalne mikrovaskularne i bubrežne glomerularne disfunkcije, kvantificirali smo serumske koncentracije snažnog vazokonstriktora, endotelina-1. Uočili smo značajno povećanje endotelina-1 kod ispitanika s eGFR<90 mL/min/1.73 m2 and a steeper decline in eGFR slope (p = 0.107) in participants with preserved renal function. Supportive evidence from animal models has demonstrated a role for endothelin-1 in modulating retinal hemodynamics via action on pericyte contractility [40], with human studies revealing a positive correlation between plasma endothelin-1 levels and the extent of diabetic retinal microangiopathy [41]. In the renal glomerulus, endothelin-1 has been implicated in the pathophysiological mechanisms linking podocyte impairment and proteinuria in diabetic and hypertensive nephropathy [42,43]. Collectively, the coexistence of endothelin-1 and nitric oxide in the human ophthalmic artery [44], with dysfunction of these opposing endothelial mediators seen in hypertension and diabetes, suggests an important role in the regulation of vascular tone in the pathophysiology of retinal microvascular complications. Dynamic retinal vessel analysis opens a direct window into evaluating endothelial function and nitric oxide production locally, whilst facilitating indirect insight into other morphologically similar microvascular beds, including the renal glomerulus. Therapies that enhance endothelial nitric oxide synthase, such as the SGLT2 inhibitors [45], improve systemic microvascular endothelial function, thereby resulting in better renal function and reduced MACE [46]. Further therapeutic studies targeting the retinal and renal microvascular networks would help establish a definitive role for endothelin-1 and nitric oxide in the development of retinal and glomerular microvascular injury.
Ekstrakt cistanče
Ograničenja
Naša studija ima nekoliko ograničenja koja zahtijevaju raspravu. Prvo, funkcionalni parametri retine kvantificirani su u vrijeme upisa sudionika, a nisu ponovno izmjereni tijekom razdoblja praćenja. Sukladno tome, pretpostavljamo dugoročnu korelaciju između osnovnih varijabli retine i serijskih mjerenja kreatinina u serumu. Kako bi se dobila uzročnija povezanost, potrebne bi bile serijske procjene FI-RAD-a tijekom životnog vijeka studije. Drugo, ne možemo objasniti način života ili farmakološke intervencije koje su utjecale na dugotrajnu mikrovaskularnu funkciju bubrega ili retine. Buduće studije koje procjenjuju mogućnost mijenjanja dinamičkih parametara retinalnih žila bile bi, međutim, ključne za utvrđivanje odgađaju li poboljšanja u FI-RAD-u dugoročnu progresiju CKD-a. Treće, dodatni pokazatelji bubrežne disfunkcije, uključujući albuminuriju, mikroalbuminuriju i omjer albumina i kreatina, nisu mjereni na početku ili tijekom razdoblja praćenja. U skladu s tim, možda je postojao mali broj pacijenata s normalnom bubrežnom funkcijom (eGFR veći ili jednak 90 mL/min/1,73 m2), koji su imali subkliničke znakove oštećenja bubrega pri uključivanju. Uključivanje takvih subjekata u kohortu eGFR veća od ili jednaka 90 mL/min/1,73 m2 moglo je zbuniti našu dugoročnu analizu, s obzirom da su ti pacijenti već bili predisponirani za bubrežnu bolest. Naposljetku, naša je kohorta bila skromne veličine, što je zahtijevalo veće validacijske studije kako bi se utvrdila klinička održivost. Unatoč tome, naša studija predstavlja najveću kohortu te vrste, s robusnim, dugoročnim praćenjem koje služi kao njena glavna snaga.
Zaključak
Ukratko, ova studija pokazuje povezanost između oslabljene funkcije retinalnog arteriolnog endotela i ranog stadija bubrežne bolesti. Naši rezultati dalje podupiru hipotezu da oslabljena retinalna arteriolarna dilatacija na stimulaciju treperavim svjetlom, odgovor ovisan o dušikovom oksidu, služi kao rani pokazatelj progresije bubrežne bolesti u ispitanika s normalnom funkcijom bubrega. Sve u svemu, ovi nalazi naglašavaju obećavajuću korisnost dinamičke analize retinalnih žila u stratificiranju pacijenata koji imaju CAD i kardiovaskularne čimbenike rizika koji su pod visokim rizikom od CKD.
Učinkovitost i sigurnost Cistanche u kroničnoj bolesti bubrega
Cistanche je biljka koja se stoljećima koristi u tradicionalnoj kineskoj medicini. Posljednjih godina raste interes za potencijalne zdravstvene dobrobiti korištenja ekstrakta Cistanche za liječenje kronične bubrežne bolesti (CKD), stanja koje karakterizira postupni gubitak funkcije bubrega tijekom vremena.
Istraživanja su pokazala da ekstrakt Cistanche nudi niz terapeutskih prednosti, uključujući protuupalna i antioksidativna svojstva, što može biti važno u liječenju KBB-a. Ova svojstva pomažu u smanjenju upale i oksidativnog stresa u bubrezima, koji su ključni čimbenici u razvoju i napredovanju KBB-a.
Nekoliko je studija istraživalo učinkovitost i sigurnost ekstrakta Cistanche u KBB-u. Jedna je studija otkrila da suplementacija ekstraktom Cistanche poboljšava bubrežnu funkciju kod štakora s kroničnom bubrežnom bolesti smanjujući razine serumskog kreatinina i uree. Druga je studija pokazala da ekstrakt Cistanche ima zaštitne učinke protiv oštećenja bubrega kod štakora s dijabetičkom nefropatijom smanjujući markere oksidativnog stresa.
Štoviše, ni u jednoj od ovih studija nisu zabilježeni nikakvi štetni učinci, što sugerira da je ekstrakt Cistanche općenito siguran za upotrebu kao komplementarna terapija za liječenje KBB-a.
Zaključno, ekstrakt Cistanche obećava kao sigurna i učinkovita terapija za liječenje KBB-a zbog svojih protuupalnih i antioksidativnih svojstava. Međutim, potrebna su daljnja istraživanja kako bi se utvrdila njegova dugoročna sigurnost i učinkovitost, kao i optimalne doze i protokoli liječenja za ovo stanje.
Reference
[1] R. Saran, Y. Li, B. Robinson i dr., US renal data system 2015 godišnje izvješće o podacima: Epidemiologija bolesti bubrega u Sjedinjenim Državama, Am. J. Kidney Dis. 67 (2016). Svii, S1-305.
[2] P. Muntner, J. He, L. Hamm, et al., Renalna insuficijencija i smrt koja je uslijedila kao posljedica kardiovaskularnih bolesti u Sjedinjenim Državama, J. Am. Soc. Nefrol. 13 (2002) 745–753.
[3] A. Briasoulis, GL Bakris, Kronična bubrežna bolest kao ekvivalent rizika od koronarne arterijske bolesti, Curr. Cardiol. Rep. 15 (2013) 340.
[4] P. Stenvinkel, JJ Carrero, J. Axelsson i dr., Novi biomarkeri za procjenu kardiovaskularnog rizika u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću: kako se novi dijelovi uklapaju u uremičku slagalicu? Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 3 (2008) 505–521.
[5] S. Morimoto, T. Yurugi, Y. Aota, et al., Prognostički značaj gležanj-brahijalni indeks, brzina pulsnog vala brahijalno-gležanj, dilatacija posredovana protokom i dilatacija posredovana nitroglicerinom u završnom stadiju bubrežne bolesti , Am. J. Nephrol. 30 (2009) 55–63.
[6] GM London, B. Pannier, M. Agharazii, et al., Reaktivna hiperemija podlaktice i smrtnost u završnoj fazi bubrežne bolesti, Kidney Int. 65 (2004) 700–704.
[7] T. Kopel, JS Kaufman, N. Hamburg i sur., Vaskularna funkcija ovisna i neovisna o endotelu kod uznapredovale kronične bubrežne bolesti, Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 12 (2017) 1588–1594.
[8] J. Stewart, A. Kohen, D. Brouder i sur., Neinvazivno ispitivanje mikrovaskulature za znakove endotelne disfunkcije u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega, Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 287 (2004) H2687-H2696.
[9] GM London, J. Blacher, B. Pannier, et al., Refleksije arterijskih valova i preživljavanje u završnom stadiju zatajenja bubrega, Hypertension 38 (2001) 434-438.
[10] JE Deanfield, JP Halcox, TJ Rabelink, Endotelna funkcija i disfunkcija: testiranje i klinička važnost, Circulation 115 (2007) 1285-1295.
[11] Y. Alexander, E. Osto, A. Schmidt-Trucksass, et al., Funkcija endotela u kardiovaskularnoj preciznoj medicini: dokument o stajalištu u ime Europskog kardiološkog društva, Cardiovasc. Res. (2020).
[12] GT Dorner, G. Garhofer, B. Kiss, et al., Dušikov oksid regulira retinalni vaskularni tonus kod ljudi, Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 285 (2003) H631-H636.
[13] G. Liew, JJ Wang, P. Mitchell, et al., Retinalna vaskularna slika: novi alat u istraživanju mikrovaskularnih bolesti, Circ. Cardiovasc. Imaging 1 (2008) 156–161.
[14] E. Nagel, W. Vilser, Treperenje svjetla za promatranje izaziva odgovor promjera u retinalnim arteriolama: klinička metodološka studija, Br. J. Ophthalmol. 88 (2004) 54–56.
[15] JD Theuerle, AH Al-Fiadh, FM Amirul Islam, et al., Oštećena retinalna mikrovaskularna funkcija predviđa dugoročne nuspojave kod bolesnika s kardiovaskularnim bolestima, Cardiovasc. Res. 117 (2021) 1949–1957.
[16] AH Al-Fiadh, TY Wong, R. Kawasaki, et al., Korisnost retinalne mikrovaskularne endotelne disfunkcije kao pokazatelja bolesti koronarnih arterija, Am. J. Cardiol. 115 (2015) 609–613.
[17] LD Hubbard, RJ Brothers, WN King, et al., Metode za procjenu retinalnih mikrovaskularnih abnormalnosti povezanih s hipertenzijom/sklerozom u studiji Rizik od ateroskleroze u zajednicama, Oftalmologija 106 (1999) 2269-2280.
[18] KE Kotliar, IM Lanzl, A. Schmidt-Trucksass, et al., Dinamički odgovor retinalnih žila na treperenje kod pretilosti: metodološki pristup, Microvasc. Res. 81 (2011) 123–128.
[19] AH Al-Fiadh, O. Farouque, R. Kawasaki i sur., Mikrovaskularna struktura i funkcija mrežnice u bolesnika s čimbenicima rizika od ateroskleroze i bolesti koronarnih arterija, Atherosclerosis 233 (2014) 478–484.
[20] TT Nguyen, AJ Kreis, R. Kawasaki, et al., Reproducibilnost vaskularnog odgovora retine na treperenje svjetla u Azijaca, Curr. Eye Res. 34 (2009) 1082–1088.
[21] G. Garhofer, T. Bek, AG Boehm, et al., Upotreba analizatora retinalnih žila u istraživanju krvotoka oka, Acta Ophthalmol. 88 (2010.) 717–722.
[22] RJ Cody, GJ Haas, PF Binkley, et al., Endotelin u plazmi korelira s opsegom plućne hipertenzije u pacijenata s kroničnim kongestivnim zatajenjem srca, Circulation 85 (1992) 504-509.
[23] A. Khwaja, KDIGO smjernice kliničke prakse za akutnu ozljedu bubrega, Nephron Clin. Vježbajte. 120 (2012) c179-c184.
[24] AS Levey, LA Stevens, CH Schmid, et al., Nova jednadžba za procjenu brzine glomerularne filtracije, Ann. intern. Med. 150 (2009) 604–612.
[25] CY Cheung, MK Ikram, C. Sabanayagam, et al., Retinalna mikrovaskulatura kao model za proučavanje manifestacija hipertenzije, Hypertension 60 (2012) 1094-1103.
[26] TY Wong, J. Coresh, R. Klein i sur., Retinalne mikrovaskularne abnormalnosti i bubrežna disfunkcija: istraživanje rizika od ateroskleroze u zajednicama, J. Am. Soc. Nefrol. 15 (2004) 2469–2476.
[27] S. Nusinovici, C. Sabanayagam, KE Lee, et al., Retinalni mikrovaskularni znakovi i rizik od dijabetičke bolesti bubrega u azijskoj i bijeloj populaciji, Sci. Rep. 11 (2021) 4898.
[28] W. Yip, PG Ong, BW Teo, et al., Retinalni vaskularni slikovni markeri i incidentna kronična bubrežna bolest: prospektivna kohortna studija, Sci. Rep. 7 (2017) 9374.
[29] TY Wong, R. Klein, AR Sharrett i sur., Retinalni arteriolarni promjer i rizik za hipertenziju, Ann. intern. Med. 140 (2004) 248–255.
[30] TY Wong, A. Shankar, R. Klein, et al., Retinalno arteriolarno sužavanje, hipertenzija i kasniji rizik od dijabetes melitusa, Arch. intern. Med. 165 (2005) 1060–1065.
[31] C. Sabanayagam, ES Tai, A. Shankar i sur., Retinalno arteriolarno sužavanje povećava vjerojatnost kronične bolesti bubrega kod hipertenzije, J. Hypertens. 27 (2009) 2209–2217.
[32] R. Klein, BE Klein, SE Moss, et al., Retinalne vaskularne abnormalnosti u osoba s dijabetesom tipa 1: Wisconsinska epidemiološka studija dijabetičke retinopatije: XVIII, Oftalmologija 110 (2003) 2118–2125.
[33] W. Yip, C. Sabanayagam, BW Teo, et al., Retinalne mikrovaskularne abnormalnosti i rizik od zatajenja bubrega u azijskim populacijama, PLoS One 10 (2015.), e0118076.
[34] TY Wong, R. Klein, BE Klein i sur., Retinalne mikrovaskularne abnormalnosti i njihov odnos s hipertenzijom, kardiovaskularnim bolestima i smrtnošću, Surv. Ophthalmol. 46 (2001) 59–80.
[35] WK Lye, E. Paterson, CC Patterson, et al., Sustavni pregled i meta-analiza na razini sudionika pronašla je malu povezanost retinalnog mikrovaskularnog kalibra sa smanjenom funkcijom bubrega, Kidney Int. 99 (2021) 696–706.
[36] SR Patel, S. Bellary, L. Qin i sur., Abnormalna retinalna vaskularna reaktivnost u osoba s oštećenom tolerancijom glukoze: preliminarna studija, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 53 (2012) 5102–5108.
[37] R. Heitmar, C. Varma, P. De, et al., Odnos sistemskih markera bubrežne funkcije i vaskularne funkcije s odgovorima retinalnih krvnih žila, Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 254 (2016) 2257–2265.
[38] R. Gunther, H. Hanssen, C. Hauser, et al., Oštećena dilatacija retinalnih žila predviđa smrtnost u završnoj fazi bubrežne bolesti, Circ. Res. (2019).
[39] M. Reimann, S. Prieur, B. Lippold, et al., Analiza krvnih žila retine kod pacijenata s hiperkolesterolemijom prije i nakon LDL afereze, Atherosclerosis Suppl. 10 (2009) 39–43.
[40] SE Bursell, AC Clermont, B. Oren, et al., In vivo učinak endotelina na retinalnu cirkulaciju kod nedijabetičkih i dijabetičkih štakora, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36 (1995) 596–607.
[41] M. Kalani, Važnost endotelina-1 za mikrovaskularnu disfunkciju kod dijabetesa, Vasc. Upravljanje zdravstvenim rizicima. 4 (2008) 1061–1068.
[42] M. Barton, Terapijski potencijal antagonista endotelinskih receptora za kroničnu proteinuričnu bubrežnu bolest u ljudi, Biochim. Biophys. Acta 1802 (2010) 1203–1213.
[43] MA Saleh, JS Pollock, DM Pollock, Različita djelovanja endotelin A-selektivnih u odnosu na kombinirane endotelin A/B receptorske antagoniste u ranoj dijabetičkoj bolesti bubrega, J. Pharmacol. Exp. terapeut. 338 (2011) 263–270.
[44] IO Haefliger, J. Flammer, TF Luscher, Dušikov oksid i endotelin-1 važni su regulatori ljudske oftalmološke arterije, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 33 (1992) 2340–2343.
[45] CG Santos-Gallego, JA Requena-Ibanez, R. San Antonio i sur., Empagliflozin poboljšava dijastoličku disfunkciju i fibrozu/ukočenost lijeve klijetke kod nedijabetičkog zatajenja srca: multimodalna studija, JACC Cardiovasc. Imaging 14 (2021) 393–407.
[46] HJL Heerspink, BV Stefansson, R. Correa-Rotter i sur., Dapagliflozin u bolesnika s kroničnom bolešću bubrega, N. Engl. J. Med. 383 (2020) 1436–1446.
James D. Theuerlea,b, Ali H. Al-Fiadha,b, Edmond Wonga, Sheila K. Patelb, Gizem Ashrafa, Thanh Nguyenc,d, Tien Yin Wonge, Francesco L. Ierinof, Louise M. Burrella,b, Omar Farouquea,b,
a. Odjel za kardiologiju, Austin Health, Melbourne, Australija
b. Odjel za medicinu, Austin Health, Sveučilište u Melbourneu, Melbourne, Australija
c. Centar za istraživanje oka Australija, Royal Victorian Eye, and Ear Hospital, Melbourne, Australija
d. Oftalmologija, Odjel za kirurgiju, Sveučilište u Melbourneu, Melbourne, Australija
e. Singapurski institut za istraživanje oka, Singapurski nacionalni centar za oči, Medicinska škola Duke-NUS, Nacionalno sveučilište u Singapuru, Singapur
f. Odjel za nefrologiju, bolnica St. Vincent, Melbourne, Australija