Poboljšanje bubrežne funkcije nakon liječenja ANG-3777 u pacijenata s visokim rizikom za odgođenu funkciju presatka nakon transplantacije bubrega
Mar 14, 2022
Za više informacija:ali.ma@wecistanche.com
Jonathan S. Bromberg i sur
Pozadina.
Pacijenti (20 posto –50 posto) koji su podvrgnutibubrežnitransplantacijadoživjeti akutnu ozljedu bubrega koja rezultira odgođenom funkcijom presatka. ANG-3777 je mimetik faktora rasta hepatocita koji se veže na c-MET receptor. U životinjskim modelima, ANG-3777 smanjuje apoptozu, povećava proliferaciju i potiče popravak i funkciju organa. metode. Ovo je bilo randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze 2 na pacijentima koji su bili podvrgnutibubrežnitransplantacijas<50 cc/h="" urine="" output="" for="" 8="" consecutive="" hours="" over="" the="" first="" 24="" hours="" posttransplantation,="" or="" creatinine="" reduction="" ratio=""><30% from="" pretransplantation="" to="" 24="" hours="" posttransplantation.="" subjects="" were="" randomized="" as="" 2:1="" to="" 3,="" once-daily="" iv="" infusions="" of="" ang-3777,="" 2mg/kg="" (n="19)," or="" placebo="" (n="9)." primary="" endpoint:="" time="" in="" days="" to="" achieve="" ≥1200="" cc="" urine="" for="" 24="" hours.="" results.="" patients="" treated="" with="" ang-3777="" were="" more="" likely="" to="" achieve="" the="" primary="" endpoint="" of="" 1200="" cc="" urine="" for="" 24="" hours="" by="" 28="" days="" posttransplantation="" (83.3%="" versus="" 50%="" placebo;="" log-rank="" test:="" χ2="2.799," p="0.09)." compared="" with="" placebo,="" patients="" in="" the="" ang-3777="" arm="" had="" larger="" increases="" in="" urine="" output;="" lower="" serum="" creatinine;="" greater="" reduction="" in="" c-reactive="" protein="" and="" neutrophil="" gelatinase-associated="" lipocalin;="" fewer="" dialysis="" sessions,="" and="" shorter="" duration="" of="" dialysis;="" fewer="" hospital="" days;="" significantly="" less="" graft="" failure;="" and="" higher="" estimated="" glomerular="" filtration="" rate.="" adverse="" events="" occurred="" in="" a="" similar="" percentage="" of="" subjects="" in="" both="" arms.="" events="" per="" subject="" were="" twice="" as="" high="" in="" the="" placebo="" arm.="" conclusions.="" there="" was="" an="" efficacy="" signal="" for="" improved="">bubrežni funkcijau ispitanika liječenih ANG-3777 u odnosu na placebo, s dobrim sigurnosnim profilom.
Kliknite na Cistanche na urdu za bolest bubrega
UVOD
Transplantacija bubregapoboljšava zdravstvene ishode i kvalitetu života uz niži trošak u odnosu na dijalizu.1,2 S približno 100 000 pacijenata na listi čekanja za transplantaciju bubrega u Sjedinjenim Državama, ali samo oko 20 000 transplantacija bubrega se izvodi svake godine, ključno je datransplantacija bubregai preživljavanje presatka se maksimizira.3 Dva glavna čimbenika koji doprinose ranom zatajenju presatka su akutno odbacivanje i akutna ozljeda bubrega (AKI) koje se javljaju tijekom procesa transplantacije.4,5 Iako se odbacivanjem može upravljati primjenom imunosupresivne terapije, trenutno ne postoje terapije za odgođeni presatak funkcija (DGF)-povezana AKI. Vodeći čimbenici koji pridonose AKI-u povezanom s DGF-om uključuju ozljedu davatelja, duljinu vremena hladne ishemije i ishemijsko-reperfuzijsku ozljedu, koji su znatno veći u organima dobivenim od preminulih nego živih donora.4 Histološke i morfološke značajke AKI-a uključuju brisanje i gubitak četkičastog ruba proksimalnih tubula, mrljasti gubitak stanica tubula, žarišna područja proksimalne tubularne dilatacije i distalnih tubularnih odljevaka i apoptotička stanična smrt u proksimalnim i distalnim tubulima.6-8 AKI povezana s transplantacijom može rezultirati nefunkcijom primarnog presatka ili DGF-om. 9-11 Iako postoji nekoliko definicija DGF-a, jedna od najčešće prihvaćenih je potreba zabubrežninadomjesna terapija u prvom tjednu nakon transplantacije.12 Većina centara izvješćuje o stopi DGF-a od 20 posto –50 posto.13 Bubrezi koji manifestiraju DGF imaju veću učestalost nepovoljnih ishoda kod pacijenata, uključujući smanjenu funkciju presatka (npr. povećani SCr/smanjeni eGFR), smanjeno preživljavanje presatka i povećana smrtnost.14-17 U nedavnoj meta-analizi, DGF omjer rizika za 1-godišnji gubitak presatka bio je 1,89 (95 posto CI=1.46-2 .47).18 Povećani rizik od DGF-a također dovodi do odbacivanja organa za koje se smatra da su manje održivi, potiskujući maksimiziranje presađivanja dobivenih organa.19
Kada se dijagnosticira DGF, glavne strategije liječenja su suportivna njega, uključujući dijalizu i praćenje odbacivanja serijskim biopsijama. DGF je povezan s povećanim medicinskim troškovima, uključujući dulje boravke u bolnici, češće ambulantne posjete, povećan broj slika, povećan broj invazivnih postupaka uključujući dijalizu i farmakološke terapije.20-22
ANG-3777 je mimetik male molekule faktora rasta hepatocita (HGF) koji je trenutno u kliničkom razvoju za liječenje AKI ububrežnitransplantiranih bolesnika sa znakovima DGF-a. Biološki učinci HGF-a posredovani su signalnom kaskadom iniciranom vezanjem HGF-a na njegov transmembranski receptor tirozin kinaze, c-MET.23-25 c-MET se eksprimira na epitelnim stanicama većine tkiva, kao i na endotelnim stanicama , vaskularne glatke mišićne stanice, mikroglijalne stanice, neurone i srčane miocite. c-MET je reguliran prema gore u uvjetima akutne ozljede tkiva, s vršnom ekspresijom receptora koja se javlja približno 24 sata nakon ozljede.26,27HGF se endogeno oslobađa unutar nekoliko minuta nakon ozljede, s vršnom koncentracijom u serumu koja se postiže za približno 2 sata.28 Dakle, postoji neusklađenost između vršne koncentracije HGF u serumu i vršne dostupnosti c-Met receptora, što predstavlja potencijalni prozor od oko 24 sata za optimizaciju aktivacije c-Met kroz primjenu mimetika HGF. Interakcija HGF-a i c-MET-a aktivira stanične putove što dovodi do smanjenja apoptoze i povećanja proliferacije i regeneracije. U in vivo modelima bubrežne ozljede izazvane ishemijom ili primjenom toksina, liječenje HGF-om smanjilo je tubularnu nekrozu, smanjilo apoptozu bubrežnog epitela i povećalo bubrežnu regeneraciju.29,30 In vitro studije ANG-3777 u više staničnih linija pokazale su da inducira c-MET dimerizaciju i fosforilaciju, smanjujući apoptozu i povećavajući staničnu proliferaciju.31,32 U životinjskim modelimabubrežniozljede (uključujući nefrotoksičnu, ishemiju-reperfuziju i transplantaciju), izloženost ANG-u-3777 24 sata nakon akutne ozljede bubrega smanjila je i bubrežnu disfunkciju i smrtnost.33-35
Cilj ove studije bio je procijeniti sigurnost i učinkovitost ANG-3777 kod ispitanika koji su bili podvrgnutitransplantacija bubregai imali su znakove AKI, što ih stavlja u visok rizik za dijalizu.
MATERIJALI I METODE
Ova je metoda bila multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze 2 dizajnirano kao studija otkrivanja signala za ANG-3777 za liječenje DGF-a. Populacija pacijenata podvrgnutihtransplantacija bubregaje obogaćen visokim rizikom od DGF-a jer ima ili oliguriju ili nizak omjer redukcije kreatinina (CRR) u prva 24 sata nakon transplantacije. U prethodnim istraživanjima, pacijenti koji proizvode<50 cc/h="" urine="" output="" for="" 6="" consecutive="" hours="" postrenal="" transplantation="" were="" 13="" times="" more="" likely="" to="" require="" dialysis="" than="" those="" without="" oliguria.36="" a="" crr=""><30% within="" 48="" hours="" after="" transplant="" has="" been="" shown="" to="" have="" equivalent="" negative="" clinical="" outcomes="" to="" patients="" who="" receive="" dialysis="" in="" the="" first="" week.37="" to="" enrich="" the="" sample,="" patients="" were="" enrolled="" who="" produced=""><50 cc="" urine="" for="" 8="" consecutive="" hours="" in="" the="" first="" 24="" hours="" posttransplantation,="" and="" crr=""><30% from="" pretransplantation="" to="" 24="" hours="" posttransplantation.="" in="" addition,="" the="" kidney="" donor="" had="" to="" have="" a="" terminal="" creatinine="">
Ispitanici koji ispunjavaju uvjete bili su randomizirani u omjeru 2:1 da primaju 3 primjene ANG-3777, 2mg/kg putem 30 minute intravenske infuzije ili placebo. Početna infuzija dogodila se 24-36 sati nakon transplantacije, s 2 naredne infuzije u 24--satnim (±2h) intervalima. Volumen infuzije kontroliran je pomoću infuzijske pumpe na temelju osnovne težine subjekta (0,33 mL/kg), s maksimalnom infuzijom od 40 mL. Placebo je bila fiziološka otopina primijenjena u istim intervalima i volumenima.
Subjekti su praćeni tijekom početne hospitalizacije, s naknadnim kliničkim posjetima 7., 14. i 28. dana, te telefonskim kontaktom 5., 6., 8. i 13. dana. Dvadesetčetverosatni urin prikupljen je kod kuće nakon početne hospitalizacije. Dugoročni podaci o preživljenju presatka ibubrežnifunkcije prikupljeni su 6 i 12 mjeseci nakon transplantacije.
Tijekom hospitalizacije prikupljeni su uzorci krvi za procjenu najniže razine imunosupresiva. Dnevna 24-satna količina urina procijenjena je 14 dana nakon prve infuzije i ponovno 28. dana. Ostale procjene uključivale su standardne sigurnosne mjere, biomarkere u krvi i urinububrežnifunkcija i 24-satni klirens kreatinina u mokraći.
Regrutirani pacijenti bili su muškarci i žene u dobi od 18 ili više godinatransplantacija bubrega renal bolest koja zahtijeva dugotrajnu dijalizu, čija je količina urina bila<50 cc/h="" for="">8 uzastopnih sati ili s CRR-om<30% from="" pretransplantation="" to="" 24="" hours="" posttransplantation.="" patients="" with="" preemptive="">transplantacija bubrega, multiple organ transplantation, and cold ischemia time >Isključeno je 40 sati. Potpuni popis kriterija za uključivanje i isključivanje može se pronaći u dodatnom digitalnom sadržaju (SDC1, http://links.lww.com/TP/B923).
Studija je provedena u skladu sa Smjernicama za dobru kliničku praksu (CPMP/ICH/135/95—17. srpnja 1996.) iu potpunosti u skladu s propisima i smjernicama US FDA i uz odobrenje institucionalnog odbora za reviziju svake institucija sudionica.
Mjere učinkovitosti i analiza
Primarna mjera učinkovitosti bilo je vrijeme (u d) od transplantacije do proizvodnje veće od ili jednako 1200 cc urina tijekom 24-satnog razdoblja, na temelju istraživanja koje pokazuje da je ovaj stupanj oligurije u visokoj korelaciji s naknadna funkcija transplantata.36 Primarna analiza učinkovitosti bila je log-rank test koji je uspoređivao Kaplan-Meierovo vrijeme i krivulje događaja između ANG-3777 i placeba. Srednji broj dana za postizanje veće ili jednake količine urina od 1200 cc tijekom 24 sata i 95 posto CI izračunati su za svaku skupinu. Snaga nije unaprijed određena.
Sekundarne mjere učinkovitosti analizirane su deskriptivno. Ponovljene mjere mješovitih modela (MMRM) korištene su za izračunavanje srednje vrijednosti najmanjih kvadrata (LS) i standardnih pogrešaka (SE) prema vremenskoj točki. Sekundarne krajnje točke uključivale su:
• ukupno dnevno izlučivanje urina: 1.–14
• promjena u odnosu na početnu vrijednost proizvodnje urina: 2.–14
• SCr: dani 4, 7, 10, 14, 28 • izmjeren 24-satni klirens kreatinina: dani 3, 7, 14 i 28
• serumski C-reaktivni protein (CRP) (marker opće upale) i lipokalin povezan s neutrofilnom želatinazom (NGAL, marker oštećenja tubula): 1. i 3. dan
• učestalost DGF-a (tj. dijaliza unutar prvih 7 dana nakon transplantacije)
• broj dijaliza: 1.–28
• duljina transplantacijske hospitalizacije
• akutno odbacivanje kroz 12 mjeseci
Kao odgovor na nacrt smjernica Uprave za hranu i lijekove (FDA) za industriju o odgođenom radu presađivanja u ožujku 2017.Transplantacija bubrega, provedene su 3 post hoc analize.38 U nacrtu smjernica navedeno je da su trajanje dijalize, 12-mjesečna eGFR i zatajenje presatka prihvatljive krajnje točke učinkovitosti za DGF ispitivanja. Sponzor i FDA raspravljaju o uključivanju ovih krajnjih točaka u fazu 3 studije. Post hoc analize uključivale su:
• logaritamski test vremena do neuspjeha presatka tijekom prvih 12 mjeseci nakon transplantacije prema ispitivanoj skupini
• MMRM srednje vrijednosti eGFR pri probiru, dan 3, dan 7, dan 14, dan 28, mjesec 6 i mjesec 12 po skupini ispitivanja. eGFR je izveden iz SCr primjenom modifikacije prehrane ububrežnibolest 4 jednadžba varijable.39
• deskriptivna analiza trajanja dijalize tijekom prvih 28 dana nakon transplantacije po ispitivanoj skupini
Za 2 placebo pacijenta s neuspjehom transplantata, eGFR je unaprijed bio postavljen na nulu nakon neuspjeha. I za SCr i za eGFR, provedene su analize osjetljivosti postavljajući eGFR na 10 mL/min/1,73 m2 i SCr na 7 mg/dL, kao što je koristila skupina za klinička ispitivanja transplantacije Nacionalnog instituta za zdravlje.40 Dodatna analiza osjetljivosti isključila je vrijednosti SCr i eGFR za pacijenti s neuspjehom presatka nakon neuspjeha.
Sigurnosna analiza
Sigurnosne analize uključivale su učestalost nuspojava (AE), AE nastale tijekom liječenja (TEAE), TEAE povezane s liječenjem, TEAE ocijenjene prema težini (blagi, umjereni i teški), ozbiljne AE (SAE), SAE nastale tijekom liječenja (TESAE) i SAE povezane s liječenjem. Tablice sa sažetkom AE uključuju broj i postotak ispitanika koji su doživjeli AE i broj događaja AE. Deskriptivna statistika za hematološke i kemijske rezultate izračunata je za svaku vremensku točku.
REZULTATI
Karakteristike pacijenata
Dvadeset i devet ispitanika pregledano je i dalo je pristanak za sudjelovanje na 5 američkih lokacija. Liječnik je procijenio da je jedan subjekt previše krhak za sudjelovanje te je povučen prije randomizacije. Preostalih 28 ispitanika bilo je randomizirano: 19 na ANG-3777 i 9 na placebo. Jedan ispitanik u placebo skupini povukao je pristanak nakon druge infuzije. Povlačenje nije bilo povezano s ispitivanim proizvodom. Na temelju pregleda neplanirane privremene analize prvih 20 pacijenata, FDA se složila da je dokazan dovoljan signal učinkovitosti da se omogući početak ispitivanja faze 3. U vrijeme pregleda FDA bilo je uključeno 28 ispitanika i daljnje zapošljavanje je zaustavljeno.
Karakteristike ispitanika prikazane su u tablici 1. Ispitanici u skupini ANG-3777 bili su mlađi (54,7 ± 13,7 u odnosu na 65,7 ± 12,8 godina), vjerojatnije je da su žene (21,1 posto u odnosu na 11,1 posto), vjerojatnije je da su crnci/ Afroamerikanac (42,1 posto naspram 22,2 posto), i imao je veću tjelesnu težinu, suhu težinu i BMI.
Hipertenzija je bila gotovo univerzalna (ANG{{0}}.7 posto; placebo=100.0 posto). Dvije trećine ispitanika u obje ruke imalo je povijest dijabetesa/hiperglikemije. Kardiovaskularne bolesti bile su veće u placebu u odnosu na ANG-3777 (100,0 posto u odnosu na 78,9 posto) zbog veće prevalencije aterosklerotskih bolesti/postupaka, aritmije i bolesti/poremećaja zalistaka. Učestalost neuropsihijatrijskih i respiratornih poremećaja bila je veća u skupini koja je primala placebo (55,6 posto naspram 26,3 posto odnosno 33,3 posto naspram 21,1 posto), ali se nije grupiralo prema specifičnoj dijagnozi. Grupe su inače bile slične u povijesti bolesti
Tablica 2 prikazuje karakteristike donora i transplantacije. Većina bubrega bila je od donora nakon moždane smrti (ANG-3777=68.4 posto; placebo=77.8 posto). Međutim, bilo je više davatelja nakon cirkulacijske smrti u ANG-3777 kraku. Tablica 2 prikazuje karakteristike davatelja i transplantacije. Većina bubrega bila je od donora nakon moždane smrti (ANG-3777=68.4 posto; placebo=77.8 posto). Međutim, bilo je više donora nakon cirkulacijske smrti u ANG-3777 kraku.
Kako bismo procijenili potencijalne neravnoteže u osnovnom riziku, usporedili smo skupine studija na čimbenicima koje su pokazali Irish i suradnici kako bismo proizveli sveobuhvatnu ocjenu rizika za visoko predviđanje DGF-a, poznatu kao irski nomogram.41 Krakovi su bili ekvivalentni u riziku od DGF-a (ANG{{1 }} srednja vrijednost=49.6 posto ± 3,2; placebo srednja vrijednost=51.0 posto ± 2,5). Stoga je postotak ispitanika koji su primali bilo kakvu dijalizu u prvih 7 dana bio vrlo sličan između skupina (ANG-3777=73.6 posto; placebo=66.6 posto). Imajte na umu da je 10 od 14 (71 posto) subjekata s DGF-om u ANG-3777 kraku imalo prvu sesiju dijalize 1. dana, prije nego što je primijenjen ispitivani lijek, naspram 2 od 6 (33 posto) u placebo kraku.
Rezultati učinkovitosti
Primarna krajnja točka
Figure 1 shows Kaplan–Meier curves for time to production of ≥1200 cc urine for 24 hours by study arm. One subject in each study arm reached this endpoint before the start of the first infusion and was excluded from this analysis but was included in all other analyses. At day 28, 83.3% of subjects in the ANG-3777 arm achieved >1200 cc izlučenog urina tijekom 24 sata naspram 50,0 posto u placebu; vrijeme do događaja bilo je kraće u kraku ANG-3777 (log-rank test: χ2=2.799, P=0.094; omjer rizika [HR]=2.49 , 95 posto CI=0.82-7.55). Srednji broj dana od transplantacije do proizvodnje veće ili jednake 1200 cc urina tijekom 24 sata bio je 5 za ANG-3777 (95 posto CI=2.4-12).0 ) i 14 za placebo (95 posto CI=2.44-). Gornja granica placeba nije se mogla izračunati jer je samo 50 posto ispitanika postiglo ishod.
Sekundarne krajnje točke
Proizvodnja urina prvog dana nakon transplantacije bila je veća u ANG-3777 kraku (690 ± 727 cc) u odnosu na placebo (600 ± 897 cc). Slika 2 prikazuje MMRM LS srednje vrijednosti i SE za promjenu od 1. dana ukupnog dnevnog izlučivanja urina do 2. – 14. dana po ispitivanoj skupini. U danima 2-5, krak ANG-3777 pokazao je porast u odnosu na početnu proizvodnju urina (d 2=plus 408, d 3=plus 178, d 4=plus 531, i d 5=plus 606); placebo krak pokazao je mala povećanja ili smanjenja (d 2=plus 95, d 3=plus 51, d 4=–171 i d 5=–176). Dana 6 i 7, krak ANG-3777 pokazao je manji porast u odnosu na početnu liniju nego placebo (d 6: plus 83 naspram plus 436; d 7: plus 417 naspram plus 579). Dana 8, 10, 12 i 13, promjena u odnosu na početnu vrijednost ukupne dnevne proizvodnje urina bila je veća u skupini koja je primala ANG-3777 u odnosu na placebo (d 8: plus 869 naspram plus 799; d 10: plus 1056 u odnosu na plus 585; d 12: plus 860 u odnosu na plus 400; d 13: plus 729 u odnosu na plus 200). Razlike između krakova istraživanja bile su<50 cc="" on="" days="" 9,="" 11,="" and="">
Slika 3 prikazuje srednje vrijednosti MMRM LS i SE za SCr (mg/dL) tijekom vremena po skupini ispitivanja. Subjekti u ANG-3777 kraku imali su viši SCr u odnosu na placebo pri probiru (razlika=plus 1,31mg/dL) i 3. dan (razlika=plus 0.34mg/dL ), i niži SCr na dane 7, 14, 28, mjesec 6 i mjesec 12 (razlika=–0.59, –0.71, –0 0,63, –1,56, odnosno –1,70mg/dL). Ako se uklone vrijednosti za SCr za pacijente s neuspjehom transplantata, razlike između skupina nakon 6 i 12 mjeseci se smanjuju, ali nastavljaju favorizirati ANG-3777 (razlika: d 7=–0).67 , d 14=–0.79, d 28=–0.70, mo 6=–0.29, mo {{40} } –0,43 mg/dL). Klirens kreatinina nije se mogao analizirati zbog previše podataka koji nedostaju.
CRP 1. dana bio je viši u ANG-3777 kraku (LS srednja vrijednost=7.5, SE=0.9mg/dL) u odnosu na placebo (LS srednja vrijednost=5.{{7 }}, SE=1.8mg/dL). Trećeg dana CRP je bio niži u ANG-3777 kraku (LS znači=2.2, SE=0.4) u odnosu na placebo (LS znači=2.9, SE=0.7). Prosječno smanjenje CRP-a unutar ispitanika bilo je veće u ANG-3777 kraku (–68,6 posto od d 1) nego u placebu (–17,5 posto). NGAL 1. dana bio je viši u ANG-3777 kraku (LS srednja=1152, SE=121) u odnosu na placebo (LS srednja=646, SE=102). Trećeg dana, NGAL je bio gotovo jednak između grupa (ANG-3777: LS srednja=614, SE=85; placebo: LS srednja=571; SE=101) . Postojao je veći srednji pad NGAL-a unutar subjekta u ANG-3777 kraku (–43,5 posto u odnosu na početnu vrijednost) nego u placebu (–12,5 posto).
Prosječan broj dijaliza do 28. dana nakon transplantacije bio je veći u placebo kraku (LS srednja vrijednost=3.8, SE=1.4) u odnosu na ANG-3777 (LS srednja vrijednost {{6} }.8, SE=0.6). LS prosječno trajanje dijalize bilo je 2,4 dana kraće za ANG-3777 grupu (LS srednja=7.6, SE=2.0) u odnosu na placebo (LS srednja {{ 17}}.0, SE=3.9). LS srednja duljina hospitalizacije bila je 7,6 dana (SE=0.5) za ANG-3777 i 11,4 dana (SE=3.4) za placebo, razlika od 3,8 dana. Nije bilo epizoda akutnog odbacivanja ni u jednoj studijskoj grupi do 28. dana.
Post hoc analize
Slika 4 prikazuje incidenciju zatajenja presatka tijekom vremena prema skupini studije. Dva subjekta (22,2 posto) u placebo kraku doživjela su neuspjeh presatka unutar prvih 12 mjeseci nakon transplantacije, naspram nijednog ispitanika u ANG-3777 kraku (χ2=4.66, P=0). 03).
Postojala je značajna korelacija između mjerenja eGFR tijekom vremena. Pearsonova korelacijska matrica produkt-moment pokazala je da su od 28. dana nadalje sve korelacije premašile r=0.50, s najvećom korelacijom između 6- i 12-mjeseca eGFR (r {{6} }.84). Stoga je autoregresivna struktura kovarijance korištena za eGFR MMRM.
Kao što je prikazano na slici 5, eGFR (u mL/min/1,73 m2) bio je viši u skupini koja je primala ANG-3777 u odnosu na skupinu koja je primala placebo 14. dana (LS znači=32.3, SE=3 .4 naspram LS srednje {{10}}.7, SE=5.2; P=0.{{40}}4), dan 28 ( LS prosjek=38.9, SE=3.6 naspram LS prosjek=29.6, SE=5.2; P=0.14), 6. mjesec (LS znači=49.9, SE=3.6; naspram LS znači=39.1, SE=5.0; P=0.08), i 12. mjesec (LS znači=50.0, SE=3.6; naspram LS znači=37.3, SE=5.0; P=0. 04). Apsolutne razlike među skupinama 14. dana, 28. dana, 6. mjeseca i 12. mjeseca bile su 12,6, 9,3, 10,9, odnosno 12,7 mL/min/1,73 m2. Kada je eGFR za subjekte s otkazivanjem presatka postavljen na 10 u mL/min/1,73 m2 kao (isprekidana linija), učinak je bio malo oslabljen nakon 6 i 12 mjeseci, s razlikama od 7,9 i 10,3 mL/min/1,73 m2. Kada se vrijednosti za eGFR uklone iz modela za pacijente s neuspjehom presatka, razlike među grupama 14. dana, 28. dana, 6. mjeseca i 12. mjeseca bile su oslabljene, ali su postojale (razlike=13).3, 10.1, 1.4 , odnosno 4,6 mL/min/1,73 m2).
Sigurnosni rezultati
Neželjeni događaji
Nije bilo smrtnih slučajeva ili prekida uzimanja ispitivanih lijekova zbog nuspojava. Tablica 3 predstavlja pregled nuspojava po skupini studije. U ANG-3777 kraku, bilo je ukupno 99 nuspojava prijavljenih u 17 subjekata (89,5 posto), prosječno 5,8 događaja po subjektu. U skupini s placebom bilo je 89 nuspojava prijavljenih kod 8 subjekata (88,9 posto), prosječno 11,1 događaja po subjektu. TEAE je slijedio sličan obrazac. U ANG-3777 kraku, prijavljena su 83 TEAE-a u 15 ispitanika (78,9 posto), prosječno 5,5 TEAE-a po subjektu. U placebo kraku, prijavljeno je 78 TEAE kod 8 subjekata (88,9 posto), prosječno 9,8 TEAE po subjektu. Šest od ovih TEAE u skupini ANG-3777, koji su se pojavili u 3 subjekta, ispitivač je procijenio kao povezane s ispitivanim lijekom: 2 reakcije na mjestu infuzije u jednom subjektu, 2 slučaja mučnine i povraćanja u jednom subjektu i 1 primjer smanjene razine fosfora i kalija u krvi kod jednog subjekta. Nijedan od TEAE u placebo kraku istraživač nije procijenio kao povezan s ispitivanim lijekom.
In 7 of the 12 System Organ Classes (SOCs) with TEAEs in >5% of subjects, the event rate in the placebo arm exceeded that in the ANG-3777 arm by >10 posto (Tablica S1, SDC, http://links.lww.com/TP/B923). To je uglavnom bilo uzrokovano jačom dispnejom i edemom u placebo skupini. U jednoj klasi organskih sustava u kojoj je stopa događaja u ANG-3777 kraku premašila placebo krak (bubrežnii poremećaji mokrenja), razlika je nastala zbog veće nokturije u kraku ANG-3777 (N=2).
Bilo je 11 TEAE u ANG-3777 kraku koji su ocijenjeni kao teški naspram 1 u placebo kraku. Svi teški TEAE su uključeni kao SAE. Svi SAE bili su nužni za liječenje. U ANG-3777 kraku, 8 ispitanika (42,1 posto) prijavilo je ukupno 16 TESAE, u prosjeku 2.0 TESAE po subjektu. U placebo kraku, 4 ispitanika (44,4 posto) prijavilo je 17 TESAE, prosječno 4,3 TESAE po subjektu. Istraživač nije procijenio niti jedan od TESAE-a u bilo kojoj skupini ispitivanja kao povezan s ispitivanim lijekom. Najčešći organski sustav za TESAE bio jeBubrežnai Urinarni poremećaji, koji su uključivali 2 akutna incidentabubrežnineuspjeh u placebo skupini (Tablica S2, SDC, http://links.lww.com/TP/B923). Vrijednosti kemije krvi često su bile izvan raspona u obje skupine, što je u skladu s postrenalnom transplantacijom, i općenito su bile slične među skupinama ispitivanja.
Fizički pregledi i vitalni znakovi uglavnom su bili unutar normalnih raspona, bez jasnih razlika između skupina ili trendova tijekom vremena. Malo je ispitanika imalo abnormalne ili klinički značajne EKG dijagnoze. Povećanja na Veća ili jednaka 500 ms za QTcB primijećena su kod 5 ANG-3777 subjekata (26 posto) i 3 placebo subjekta (33 posto), a za QTcF kod 3 ANG-3777 subjekata (16 posto) i 2 placebo subjekta (22 posto). Ta su povećanja bila prolazna i nisu se smatrala klinički značajnima osim u jednog ispitanika s ANG-3777. Taj subjekt ANG-3777 stalno je imao klinički značajne abnormalne EKG nalaze zbog medicinske povijesti neishemične kardiomiopatije.
RASPRAVA
Sve u svemu, mjere učinkovitosti pokazale su obrazac koji podržava signal za poboljšanu kratkoročnu i dugoročnu funkciju bubrega kod ispitanika koji su primili ANG-3777 nakon transplantacije u usporedbi s placebom. Sigurnost je bila slična između skupina.
Ispitanici prije randomizacije u obje ruke imali su značajnu oliguriju 24 sata nakon transplantacije. Bilo da se mjeri kao ukupna količina izlučenog urina, povećanje izlučenog urina ili postizanje praga većeg od ili jednakog 1200 cc urina tijekom 24 sata, veća je vjerojatnost da će oligurija nestati, i to brže, u ispitanika koji su primali ANG{{3} }. Rane mjere SCr i izvedenog eGFR bile su bolje u ANG-3777 kraku 14. i 28. dana. Mjerenja upale (CRP) i oštećenja tubula bubrega (NGAL) bili su viši u ANG-3777 kraku dan nakon transplantacije, ali je pokazao veće poboljšanje u odnosu na placebo 3. dan. Sigurnosne mjere pružaju podatke koji podupiru povećanu učinkovitost. Nokturija se pojavila kao neželjeni događaj kod 2 ANG-3777 ispitanika u odnosu na one koji nisu primali placebo, što bi se moglo protumačiti kao signal učinkovitosti s obzirom na početnu oliguriju. Iako ovdje nisu prikazane, serijske procjene albumina, kalcija i natrija pokazale su veće poboljšanje u skupini koja je primala ANG-3777 u odnosu na placebo. Učestalost DGF-a bila je nešto veća u skupini koja je primala ANG-3777, ali je većina ispitanika imala svoju prvu dijalizu prije nego što je primijenjen ispitivani lijek. Sve mjere liječenja, uključujući broj dijaliza, trajanje dijalize i duljinu boravka u bolnici, bile su niže u ANG-3777 kraku.
Dugoročne mjere pokazale su da su poboljšanja uočena u ANG-3777 kraku tijekom prvih 28 dana održana. Šesto- i 12-mjesečni SCr bili su niži u ANG-3777 kraku nego u placebu, što je prevedeno u 11–13mL/min/1,73 m2 viši eGFR u ANG-3777 ruka u odnosu na placebo. Bilo je 2 neuspjeha transplantata od 9 pacijenata u placebo skupini naspram nijednog u skupini ANG-3777. Uzeti zajedno, podaci sugeriraju signal učinkovitosti za ANG-3777 kod pacijenata sa znakovima oštećenja bubrega nakon transplantacije.
Postoje neka važna ograničenja. Ovo je bila mala studija s 19 ispitanika koji su primali aktivno liječenje i 9 koji su primali placebo. Kao rezultat toga, tumačenje rezultata učinkovitosti trebalo bi se smatrati usmjerenim i ne oslanjati se previše na vrijednosti značajnosti. Provedena je neplanirana međuanaliza nakon upisa 20 ispitanika, što je ugrozilo mogućnost donošenja zaključaka na temelju statističkog testiranja. Iako su postojale neravnoteže između skupina na pojedinačnim osnovnim čimbenicima rizika, ukupni rizik kako je definiran irskim nomogramom bio je gotovo jednak, što je rezultiralo sličnom incidencijom DGF-a. Međutim, to ne može isključiti mogućnost da je razlika između skupina, kao što je dob davatelja, mogla utjecati na promatrane rezultate. Osim toga, cilj ove studije bio je otkriti signal učinkovitosti i procijeniti sigurnost. Potrebno je veće ispitivanje faze 3 koje je u tijeku kako bi se dobili rezultati koji bi se mogli generalizirati na širebubrežnipopulacija za transplantaciju.
Nije bilo jasnih nepovoljnih sigurnosnih signala u kraku ANG-3777. Nije bilo smrtnih slučajeva ili prekida zbog ispitivanog lijeka. Sličan udio subjekata u ANG-3777 i placebo kraku doživio je nuspojave (89,5 posto naspram 88,9 posto), TEAE (78,9 posto naspram 88,9 posto) i SAE/TESAE (42,1 posto naspram 44,4 posto). Broj AE, TEAE i SAE/TESAE po subjektu bio je dvostruko veći u placebo skupini u odnosu na ANG 3777 skupinu. S druge strane, svih 6 TEAE-a za koje je ocijenjeno da su mogući povezani s ispitivanim lijekom pojavilo se u ANG-3777 kraku, a bilo je 11 teških TEAE-ova kod 6 ispitanika u ANG-3777 kraku naspram 1 u placebu kraku, iako nijedan TESAE nije ocijenjen kao povezan s ispitivanim lijekom. Događaji unutar pojedinačnih SOC općenito su bili veći u placebo kraku. Ove sigurnosne rezultate treba promatrati u kontekstu: subjekti u ovoj studiji prelazili su s dijalize na transplantaciju, a primijećeni neželjeni događaji bili su očekivani u ovoj populaciji. Općenito, nije bilo jasnog obrasca razlika koji ukazuje na nepovoljan sigurnosni signal za ANG-3777.
U ovoj fazi 2 ispitivanja, postojao je signal za poboljšanjebubrežnifunkcija kod ispitanika liječenih ANG-3777 u odnosu na placebo, što se očitovalo kroz mjere laboratorijskog i kliničkog liječenja i trajalo je do 12 mjeseci. ANG-3777 je imao sličnu sigurnost kao placebo. Ovi podaci podržavaju provođenje većeg, dobro kontroliranog ispitivanja za daljnju procjenu sigurnosti i učinkovitosti ANG-3777 u bolesnika sa znakovima oštećenja bubrega neposredno nakontransplantacija bubrega.
ZAHVALA
Željeli bismo zahvaliti na doprinosu dr. med. Barryja J. Brownea, koji je preminuo prije objavljivanja ovog rukopisa. Dr. Browne je bio vodeći istraživač koji je uključivao pacijente, podržavao njihovu skrb i pomogao da se ovo ispitivanje završi. Njegovu potporu ovom radu kolege su cijenile i još uvijek cijene.
Od: 'BubrežnaPoboljšanje funkcije nakon liječenja ANG-3777 kod pacijenata s visokim rizikom za odgođenu funkciju presatka nakonTransplantacija bubregapoJonathan S. Bromberg i sur
---Transplantacija ■ Veljača 2021. ■ Svezak 105 ■ Broj 2.
REFERENCE
1. Sjedinjene Američke DržaveBubrežnaPodatkovni sustav (USRDS). Godišnje izvješće o podacima za 2018. 2018. Dostupno na https://www.usrds.org/2018/view/Default. asp. Pristupljeno 3. ožujka 2020.
2. Tonelli M, Wiebe N, Knoll G, et al. Sistemski pregled:transplantacija bubregau usporedbi s dijalizom u klinički relevantnim ishodima. Am J Transplant. 2011;11:2093-2109.
3. Hart A, Smith JM, Skeans MA, et al. Godišnje izvješće OPTN/SRTR 2016.: bubreg. Am J Transplant. 2018.; 19 (Suppl 1): 18–113.
4. Guler F, Gwinner W, Schwarz A, et al. Dugoročni učinci akutne ishemije i reperfuzijske ozljede. Kidney Int. 2004;66:523-527.
5. Pallardo Mateu LM, Sancho Calabuig A, Capdevila Plaza L, et al. Akutno odbacivanje i kasnobubrežnineuspjeh transplantacije: čimbenici rizika i prognoza. Nephrol dijal transplantacija. 2004;19 (Dodatak 3):38–42.
6. Castaneda MP, Swiatecka-Urban A, Mitsnefes MM, et al. Aktivacija mitohondrijskih apoptotskih putova u ljudibubrežnialografti nakon ishemijsko-reperfuzijske ozljede. Transplantacija. 2003;76:50-54.
7. Racusen LC. Morfološka osnova akutnebubrežnineuspjeh. U: AkutniBubrežnaNeuspjeh, Molitoris BA, Finn WF, ur. Akutno zatajenje bubrega. Philadelphia, Pennsylvania: WB Saunders; 2001:1–12.
8. Safirstein RL. Akutnabubrežnineuspjeh: odbubrežnifiziologije nabubrežnitranskriptom. Kidney Int Suppl. 2004;66:S62-S66.
9. Dahmane D, Audard V, Heisse C, et al. Retrospektivno praćenje transplantacije bubrega od "rubnih" darivatelja. Kidney Int. 2006;69:546-552.
10. Quiroga I, McShane P, Koo DD, et al. Glavni učinci odgođene funkcije presatka i vrijeme hladne ishemije nabubrežnipreživljavanje alografta. Nephrol dijal transplantacija. 2006;21:1689-1696.
11. Salahudeen AK, Haider N, May W. Hladna ishemija i smanjeno dugoročno preživljavanje kadaveričnihbubrežnialografti. Kidney Int. 2004;65:713-718.
12. Mallon DH, Summers DM, Bradley JA, et al. Definiranje odgođene funkcije presatka nakontransplantacija bubrega: najjednostavnije je najbolje. Transplantacija. 2013;96:885-889.
13. Boom H, Mallat MJ, de Fijter JW, et al. Odgođena funkcija presatka utječebubrežnifunkciju ali ne i opstanak. Transplant Proc. 2001;58:859–866.
14. Daly PJ, Power RE, Healy DA, et al. Odgođena funkcija presatka: dilema utransplantacija bubrega. BJU Int. 2005;96:498-501.
15. Fontana I, Santori G, Ginevra F, et al. Preliminarno izvješće o utjecaju prijetransplantacijske dijalize na ranu funkciju presatka: peritonealna nasuprot hemodijalizi. Transplant Proc. 2004;36:453-454.
16. Giral-Classe M, Hourmant M, Cantarovich D, et al. Odgođeno funkcioniranje presatka dulje od šest dana snažno smanjuje dugoročno preživljavanje presađenih bubrega. Kidney Int. 1998;54:972-978.
17. Halloran PF, Hunsicker LG. Odgođena funkcija presatka: stanje tehnike, studeni 10-11, 2000. Sastanak na vrhu, Scottsdale, Arizona, SAD. Am J Transplant. 2001;1:115-120.
18. Foroutan F, Friesen EL, Clark KE, et al. Čimbenici rizika za 1-godišnji gubitak presatka nakontransplantacija bubrega: sustavni pregled i meta-analiza. Clin J Am Soc Nephrol. 2019; 14: 1642-1650.
19. Brennan C, Husain SA, King KL, et al. Indeks korištenja darivatelja za procjenu iskorištavanja i odbacivanja bubrega umrlih darivatelja koji se smatraju visokorizičnim. Clin J Am Soc Nephrol. 2019;14:1634-1641.
20. Almond PS, Troppmann C, Escobar F, et al. Ekonomski učinak odgođene funkcije presatka. Transplant Proc. 1991;23(1 Pt 2):1304.
21. Incerti D, Summers N, Ton TGN, et al. Doživotno zdravstveno opterećenje odgođene funkcije presatka kod primatelja presađenog bubrega u Sjedinjenim Državama. Praksa politike MDM-a. 2018;3:1–9.
22. Peters TG, Shaver TR, Ames JE IV, et al. Hladna ishemija i ishod u 17 937 kadaveričnih transplantacija bubrega. Transplantacija. 1995;59:191-196.
23. Matsumoto K, Nakamura T. Uloge HGF-a kao pleiotropnog faktora u regeneraciji organa. X. 1993;65:225–249.
24. Weidner KM, Sachs M, Birchmeier W. Met receptor tirozin kinaza transducira pokretljivost, proliferaciju i morfogene signale faktora raspršenja/faktora rasta hepatocita u epitelnim stanicama. J Cell Biol. 1993;121:145-154.
25. Jiang WG, Hiscox S. Faktor rasta hepatocita/faktor raspršenosti, citokin koji igra višestruke i obrnute uloge. Histol Histopathol.1997;12:537–555.
26. Rabkin R, Fervenza F, Tsao T, et al. Receptor faktora rasta hepatocita u akutnoj tubularnoj nekrozi. J Am Soc Nephrol. 2001;12:531-540.
27. Kawaida K, Matsumoto K, Shimazu H, et al. Čimbenik rasta hepatocita sprječava akutnebubrežnineuspjeh i ubrzavabubrežniregeneracija kod miševa. Proc Natl Acad Sci US A. 1994;91:4357–4361.
28. Liu Y, Tolbert EM, Lin L, et al. Pojačana regulacija receptora faktora rasta hepatocita: mehanizam pojačanja i ciljanja za djelovanje faktora rasta hepatocita u akutnombubrežnineuspjeh. Kidney Int. 1999;55:442-453.
29. Igawa T, Matsumoto K, Kanda S, et al. Čimbenik rasta hepatocita može funkcionirati kao renotropni čimbenik za regeneraciju u štakora s akutnimbubrežniozljeda. Am J Physiol. 1993; 265 (1 Pt 2): F61-F69.
30. Miller SB, Martin DR, Kissane J, et al. Štakorski modeli za kliničku upotrebu inzulinu sličnog faktora rasta I u akutnojbubrežnineuspjeh. Am J Physiol. 1994; 266 (6 Pt 2): F949-F956.
31. Paka L, Goldberg ID. Učinak ANG-3777 na c-MET signalizaciju receptora faktora rasta hepatocita. Poster predstavljen na American Transplantation Congress 2020. Philadelphia, PA; 2020.
32. Paka L, Goldberg ID. In vivo fosforilacija c-MET pomoću ANG-3777, mimetika faktora rasta hepatocita. Rad predstavljen na American Transplantation Congress 2020. Philadelphia, PA; 2020.
33. Narayan P, Duan B, Jiang K, et al. Kasna intervencija s malom molekulom BB3 ublažava postishemičnu ozljedu bubrega. Am J PhysiolBubrežnaPhysiol. 2016;311:F352-F361.
34. Narayan P, Goldberg ID. ANG-3777, mimetik faktora rasta jetre, smanjuje djelovanje nakon transplantacijebubrežnidisfunkcija u štakora. Poster predstavljen na American Transplantation Congress 2020. Philadelphia, PA; 2020.
35. Narayan P, Mangino M, Goldberg ID. Liječenje ANG-3777 ublažava ishemiju izazvanu reperfuzijombubrežniozljeda u modelima štakora i psa. Poster predstavljen na Američkom transplantacijskom kongresu 2020. Philadelphia, PA; 2020.
36. Gonwa TA, Hricik DE, Brinker K, et al; SirolimusBubrežnaGrupa za proučavanje funkcija. Poboljšanobubrežnifunkcionirati u bolesnika s transplantiranim bubregom liječenih sirolimusom nakon rane eliminacije ciklosporina. Transplantacija. 2002;74:1560-1567.
37. Rodrigo E, Ruiz JC, Piñera C, et al. Omjer redukcije kreatinina drugog dana nakon transplantacije kao kriterij u definiranju odgođene funkcije presatka. Am J Transplant. 2004;4:1163-1169.
38. Američka agencija za hranu i lijekove. Smjernice FDA za industriju: odgođena funkcija presatka utransplantacija bubrega: razvoj lijekova za prevenciju. 2019. Dostupno na https://www.fda.gov/media/129320/download. Pristupljeno 25. travnja 2020.
39. Levey AS, Coresh J, Greene T, et al; Suradnja u epidemiologiji kronične bubrežne bolesti. Korištenje standardiziranih vrijednosti serumskog kreatinina u modifikaciji prehrane ububrežnijednadžba studije bolesti za procjenu brzine glomerularne filtracije. Ann Intern Med. 2006;145:247-254.
40. Faddoul G, Nadkarni GN, Bridges ND, et al; Konzorcij CTOT-17. Analiza biomarkera unutar prve 2 godine nakon transplantacije i 5-godišnjih ishoda transplantacije bubrega: rezultati kliničkih ispitivanja transplantacije organa-17. Transplantacija. 2018;102:673-680.
41. Irish WD, Ilsley JN, Schnitzler MA, et al. Model predviđanja rizika za odgođenu funkciju presatka u sadašnjoj eri preminulog darivateljatransplantacija bubrega. Am J Transplant. 2010;10:2279-2286.
