Regulatorna uloga dugih nekodirajućih RNA (lncRNA) u neurološkim poremećajima: od novih biomarkera do obećavajućih terapijskih strategija

a b s t r a c t

Duge nekodirajuće RNA (lncRNA) su neproteinski ili niskoproteinski kodirajući transkripti koji sadrže više od 200 nukleotida. Oni predstavljaju veliki udio transkripcijskog izlaza stanice i pokazuju funkcionalne atribute, tj. ekspresija specifična za tkivo, određivanje stanične sudbine, kontrolirana ekspresija, obrada i uređivanje RNA, kompenzacija doze, genomsko utiskivanje, očuvane evolucijske osobine itd. Ove duge nekodirajuće varijante dobro su povezane s patogenošću raznih bolesti uključujući neurološke poremećaje poput Alzheimerove bolesti, shizofrenija, Huntingtonova bolest, Parkinsonova bolest, itd. Neurološki poremećaji su široko rasprostranjeni i tu poznavanje temeljnih mehanizama postaje ključno. lncRNA sudjeluju u patogenezi pomoću mnoštva mehanizama kao što su mamac, skela, sekvestrator mi-RNA, modifikatori histona i u interferenciji transkripcije. Detaljno poznavanje uloge lncRNA može pomoći da se dalje koriste kao novi biomarkeri za terapijske aspekte. Ovdje, u ovom pregledu, raspravljamo o regulaciji i funkcionalnim ulogama lncRNA u osam neuroloških bolesti i psihijatrijskih poremećaja te mehanizmima kojima one djeluju. S njima pokušavamo utvrditi njihovu ulogu kao potencijalnih markera i održivih dijagnostičkih alata u ovim poremećajima.

Pustinjska živa cistanča-Anti Alzheimerova bolest

Kliknite ovdje za pregled Cistanche proizvoda koji poboljšavaju pamćenje i sprječavaju Alzheimerovu bolest

【Tražite više】 E-pošta:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1. Uvod

Sada je pokazano da je gotovo 9{{70}} posto ljudskog genoma prepisano u molekule RNA [1], a samo 1,2 posto tih prijepisa prevedeno je u proteinske molekule [2]. Ranije se smatralo da su ti nekodirajući transkripti degradirani proizvodi strojeva za obradu RNK [3]. Međutim, konzorciji ENCODE ponovno su utvrdili da (uglavnom nekodirajući) transkripti pokrivaju 62 posto –75 posto ljudskog genoma [4,5]. Nakon što je projekt ljudskog genoma dovršen, počelo je istraživanje biologije ovih ogromnih količina nekodirajućih RNA (ncRNA) što je dovelo do činjenice da služe kao važni regulatori višestrukih fizioloških i staničnih funkcija. Na temelju njihove duljine, ncRNA se klasificiraju u male nekodirajuće transkripte kao što su miRNA, snRNA, piwi RNA i duge nekodirajuće RNA (lncRNA) (prijepisi duži od 200 nukleotida) [6]. Brojne su studije pokazale uključenost malih ncRNA poput mikroRNA (miRNA) u razne složene bolesti [1]. Istovremeno, važnost lncRNA kao ključnih regulatora u razvoju, progresiji i manifestaciji metaboličkih bolesti počela je otkrivati. LncRNA se klasificiraju u različite kategorije na temelju duljine transkripta, povezanosti s označenim genima za kodiranje proteina, povezanosti s drugim elementima DNA poznate funkcije, sličnosti RNK koja kodira protein, povezanosti s ponavljanjima, povezanosti s biokemijskim putem ili stabilnošću, očuvanja sekvence i strukture , ekspresija u različitim biološkim stanjima, povezanost sa subcelularnim strukturama, lokacija genoma i kontekst, funkcioniranje i mehanizam ciljanja [7,8]. Neke od istaknutih značajki lncRNA uključuju slabo očuvanje sekvenci kroz hijerarhiju i sekvence s manje egzona. LncRNA mogu, ali ne moraju biti poliadenilirane i te molekule uglavnom ovise o svojoj sekundarnoj strukturi za svoju funkciju, a obrasci ekspresije lncRNA specifični su za tkivo [9]. Slično kao i mRNA, lncRNA se prepisuju pomoću RNA polimeraze II, zatvaraju se na 5 krajeva, spajaju i imaju promotorske regije. Većina njih je također poliadenilirana na 3 kraju [10]. Funkcionalne uloge ovih lncRNA mogu se općenito kategorizirati kao mamac, skela, sekvestrator mi-RNA, modifikatori histona i interferencija transkripcije [11,12]. Mogu biti cis- ili trans-djelujući na temelju njihovog utišavanja ili aktivacije ekspresije gena na istom ili drugom kromosomu [9]. LncRNA su vrlo heterogene i pokazuju višestruke biološke funkcije te su u interakciji s nizom drugih proteina [11]. Ovisno o njihovoj substaničnoj lokalizaciji u jezgri ili citoplazmi, lncRNA mogu ometati mnoge transkripcijske i posttranskripcijske regulacije gena regrutiranjem ili inhibicijom transkripcijskih faktora [13,14], alternativnim spajanjem 15], kao i translacijom mRNA [5,11, 16]. Nuklearni transkripti, na primjer, mogu posredovati u epigenetskim modifikacijama gena [17,18] ili aktivaciji i utišavanju transkripcije, dok citoplazmatske lncRNA često stupaju u interakciju s miRNA kako bi post-transkripcijski regulirale ekspresiju gena ili djelovale kao molekularne skele za komplekse RNA-protein [15,19]. ,20]. Različiti načini funkcioniranja lncRNA prikazani su na slici 1. U proteklom desetljeću proveden je veliki broj funkcionalnih studija i sada se pokazalo da ovi transkripti imaju regulatornu ulogu u finom podešavanju raznih bioloških procesa. Svjetska prevalencija neurodegenerativnih poremećaja čini ih od iznimne važnosti. Alzheimerova bolest (AD) pridonosi više od 60 posto od ukupno 50 milijuna pacijenata s demencijom u svijetu [21], dok više od deset milijuna ljudi živi s Parkinsonovom bolešću (PD) [22]. Pojavnost Huntingtonove bolesti (HD) diljem svijeta procijenjena je na 2,71 po 100 000 (95 posto CI: 1,55–4,72) na temelju meta-analize 13 studija [23]. Bolesti motoričkih neurona poput amiotrofične lateralne skleroze (ALS) imaju stopu učestalosti od 2,2 po 100 000 osoba-godina (py) u europskoj populaciji prema procjeni konzorcija Europskog registra pod nazivom EURALS, 0,89 po 100 000 py u istočnoj Aziji i 0,79 po 100 000 py u južnoj Aziji [24]. Prema WHO-u, jedno od 160 djece u svijetu pati od poremećaja iz autističnog spektra (ASD) [25] dok više od 264 milijuna ljudi u svim dobima pati od depresije u svijetu [26]. LncRNA su također uključene u neurološke poremećaje. Ovdje sažimamo uključenost lncRNA u osam neuroloških poremećaja i psihijatrijskih poremećaja, naime AD, shizofrenija, HD, PD, ASD, ALS, veliki depresivni poremećaj, cerebralna ozljeda i neuroimunološki poremećaj.

Dobrobiti cistanche tubulosa-Protiv Alzheimerove bolesti

2. Uloga lncRNA u neurološkim poremećajima

2.1. Uloga lncRNA u AD

AD je prvenstveno karakteriziran nakupljanjem amiloidnih beta (A) plakova u moždanom tkivu i daje suptilne doprinose patogenezi bolesti koje rezultiraju demencijom [27]. Membranski enzim cijepanja 1 na b-mjestu asparaginske proteaze APP (BACE1) odgovoran je za kataliziranje cijepanja proteina prekursora amiloida (APP) i proizvodnju A plakova. Konzervirani antisense transkript BACE1, b-mjesta APP cijepanja enzima 1 antisense lanca (BACE1- AS) je reguliran na gore u mozgovima pacijenata s Alzheimerovom bolešću [28,29]. BACE1-AS veže se s BACE1 transkriptima i stabilizira ih, čime se povećava sinteza enzima BACE1, a time i A plakova [28]. Prijavljeno je da mikroRNA miR- 485–5p inhibira ekspresiju BACE1 kompetitivnim vezanjem s BACE1-AS [30]. lncRNA antisense za moždani neurotrofni čimbenik (BDNF-AS) je antisense transkript za BDNF i negativno regulira razine BDNF-a i in vivo i in vitro [31], koji dodatno snižava neposredni-rani gen, uključen u sinaptogenezu i sinaptičku plastičnost nazvan aktivnošću regulirani protein povezan s citoskeletom (ARC) [32]. Liječenje A u PC12 stanicama smanjuje koncentraciju BDNF-a, ali povećava razinu BDNF-AS. Potiskivanje BDNF-AS povećava razinu BDNF, što potiče vitalnost stanica [33]. Rani B stanični faktor 3 (EBF3) (također poznat kao olf), faktor transkripcije koji veže DNK, eksprimira se u neuronima olfaktornih receptora i njihovim prekursorima [34] i uključen je u neurogenezu, zaustavljanje staničnog ciklusa i apoptozu [35,36] . Utvrđeno je da je razina EBF3 povišena u hipokampusu AD miševa. lncRNA EBF3-AS prepisuje se sa suprotnog lanca EBF3 i pojačava se u hipokampusu APP/PS1 miševa. U ljudskim SH-SY5Y stanicama, nedostatak EBF3-AS smanjuje razine EBF3 i inhibira apoptozu izazvanu okadaičnom kiselinom (OA) ili A, pokazujući njegovu važnost kao biomarkera i terapeutskog cilja AD [37]. lncRNA-duga nukleolarna nekodirajuća RNA (LoNA) veže se za nukleolin i smanjuje njegovu aktivnost, čime se regulira transkripcija rRNA. Također stupa u interakciju s fibrilarinom i regulira metilaciju rRNA. Translacija proteina koja se odvija u somi neurona ima ključnu ulogu u sinaptičkom razvoju i plastičnosti. Na razini translacije, LoNA ima regulatornu aktivnost modulacijom ribosomskih komponenti i njihovim sklapanjem [38-40]. Koncentracija LoNA značajno je povišena u hipokampusu AD miševa zajedno sa smanjenim razinama rDNA. Utišavanje rDNA odgovorno je za ribosomski nedostatak povezan s AD-om i potiskuje omjer rRNA 28 S/18 S [41]. Obaranje LoNA pokazalo je obnavljanje razina rRNA i poboljšanje kognitivnih nedostataka kod AD miševa [42]. Mišja lncRNA lincRNA-Cox2 ima različite funkcije induciranja i potiskivanja imunoloških gena, budući da je u interakciji s heterogenim nuklearnim ribonukleoproteinom A/B i A2/B1 koji je potreban za inhibiciju ciljnog gena [43]. Druga mišja lncRNA antisense UchL1 ostaje djelomično preklopljena s UchL1 mRNA i aktivira polisome za svoju translaciju [44]. Dvije druge mišje lncRNA MIAT i Pnky uključene su u neurogenu predanost i regulaciju neurogeneze embrionalnih i postnatalnih populacija neuralnih matičnih stanica. Disregulirani MIAT uzrokuje defektno spajanje Wnt7b i ima pleiotropne učinke na razvoj mozga [45], dok se regulacija neurogeneze posredovana Pnkyjem populacija embrionalnih i postnatalnih živčanih matičnih stanica odvija njegovom interakcijom s faktorom spajanja PTBP1 [46]. lncRNA PVT1 posreduje u autofagiji i štiti neurone hipokampusa od oslabljene sinaptičke plastičnosti [47], dok lncRNA Evf2 kontrolira ekspresiju Dlx5, Dlx6 i Gad1 regrutiranjem transkripcijskih faktora DLX i MECP2 u intergenskoj regiji Dlx5/6 [48]. Druga lncRNA moždana citoplazmatska (BC)-200 RNA (BCYRN1) uključena je u patogenezu AD-a tako što se veže s poli(A)-vezujućim proteinom 1 (PABP1), regulatorom inicijacije translacije, nakon što se transportira kao čestice ribonukleoproteina do dendritika procesima. Stoga, regulirajući proces prevođenja, modulira ekspresiju gena [49]. Također je utvrđeno da je povezan s abnormalnom lokalizacijom proteina interakcijom s proteinima koji vežu RNA [50]. Sinaptička ili dendritička degeneracija može se dogoditi prekomjernom ekspresijom BC-200, budući da pretpostavlja grupiranu perikarijalnu lokalizaciju u mehanizmu kompenzacije stresa posredovanom klijanjem i pregradnjom dendrita [50]. Također je utvrđeno da je razina BC-200 viša u području mozga Brodmannovo područje 9 zahvaćenom AD-om kod pacijenata s Alzheimerovom bolešću u usporedbi sa zdravim pojedincima [50]. Daljnja detaljna studija mogla bi dati uvid u ulogu BC-200 u patogenezi AD [51]. Homolog BC-200 u miševa, nazvan BC1, veže se za protein sindroma krhkog X (FMRP) i inducira translaciju APP [52]. Agregacija A plaka inhibirana je u miševa s Alzheimerovom bolešću nakon smanjenja BC1 ili BC{101}}FMRP kompleksa. Također poboljšava učenje i pamćenje kod miševa [52]. lncRNA-17A uzrokuje prekomjernu proizvodnju A kada se prekomjerno eksprimira. Također alternativno spaja GABA receptor B (GABAB) i proizvodi njegovu izoformnu varijantu usmjeravanjem G-protein spregnutog receptora 51 (GPR51). Izoforma A GABA receptora ne može se vezati s ovom varijantom izoforme i ne može proizvesti funkcionalne heterodimerne receptore [53]. Druga lncRNA, SNHG1 (mali nukleolarni RNA gen domaćina 1) posreduje u miR-137 spužvi koja uzrokuje slabljenje učinka posredovanog A selektivnim ciljanjem na neprevedenu regiju intrinzičnog pro-apoptotičkog transmembranskog receptora kringle koji sadrži transmembranski protein 1 (KREMEN1) . Tretman inducira ekspresiju SNHG1 dok njegova represija u stanicama tretiranim A smanjuje učinak A na potencijal mitohondrijske membrane i vitalnost stanica [54-56]. U SH-SY5Y i ljudskim primarnim neuronskim stanicama, to se događa pomoću miR-137 spužve posredovane SNHG1- koja selektivno cilja na neprevedenu regiju transmembranskog receptora s intrinzičnom pro-apoptotičkom aktivnošću, koja se naziva ciljanje KREMEN1 [56 ]. SNHG1 također stupa u interakciju sa svojim proteinskim partnerima MATR3, Ezh2 [56]. lncRNA NAT-Rad18 pojačano je regulirana kod Alzheimerove bolesti i posttranskripcijski regulira protein Rad-18, koji je uključen u sveprisutnost proliferirajućeg staničnog nuklearnog antigena (PCNA), popravak DNK i oštećenje živaca te povećava osjetljivost na neuronsku apoptozu i staničnu smrt [57]. Slično, lncRNA 51A, proizvedena iz introna 1 gena receptora 1 za sortiranje proteina (SORL1), pomaže u nakupljanju A 42 mijenjanjem spojenog oblika SORL1 mRNA [58]. lncRNA–GDNFOS (antisense neurotrofnog faktora izvedenog iz glijalne stanične linije) preklapa se s 5 –UTR GDNF (neurotrofični faktor izveden iz glijalne stanične linije) i negativno regulira ekspresiju GDNF-a i potiče patogenezu AD. U zrelom temporalnom vijugu bolesnika s AD-om, peptid GDNF je reguliran naniže, što pokazuje zaustavljanje neuroprotektivnog učinka posredovanog GDNF-om [59,60]. lncRNA LRP1-AS smanjuje ekspresiju LRP1 na razini proteina i RNA; LRP1-AS smanjuje transkripciju transkripcije LRP1 smanjenjem aktivnosti promotora LRP1 izazvane transkripcijskim kompleksom koji se sastoji od transkripcijskog faktora Srebp1, koji regulira transkripciju LRP1 i njegovog partnera u interakciji Hmgb2 [61]. U cerebralnom korteksu mozga miša u razvoju, Sox2OT se veže s proteinima FUS i YY1 i potiče neurogenezu i diferencijaciju neurona potiskivanjem Sox2 [62]. Sox2OT se također različito izražava u ranim i kasnim stadijima bolesti u modelu AD miša, što sugerira njegovu potencijalnu ulogu kao biomarkera u AD [63]. Marker diferencijacije neuroblastoma 29 (NDM29), transkribiran pomoću RNA polimeraze III, dovodi do induciranja sekrecije Ab i sinteze APP u AD [64]. lncRNA H19 potiče HDAC1-ovisnu M1 mikroglijalnu polarizaciju i uzrokuje neuroupalu [65]. Pokazalo se da Lethe, lncRNA kod miševa regulira upalnu signalizaciju. Interakcija Lethe-RelA (NF-B podjedinica RelA) inhibira vezanje RelA s DNA i posljedično sprječava ekspresiju ciljnih gena [66]. lncRNA Dali uključena je u regulaciju neuralne diferencijacije regulacijom DNA metilacije promotora povezanih s CpG otocima interakcijom DNMT1 DNA metiltransferaze u trans [67]. Drugi lncRNA RMST potreban je za vezanje promotorskih regija neurogenih transkripcijskih faktora na Sox2 i uključen je u regulaciju sudbine neuralnih matičnih stanica [68]. Transkript sklopa nuklearne paraspekle lncRNA 1 (NEAT1), veže se s NONO, SFPQ, PSF i Ezh2 i premješta SFPQ s promotora IL8 na paraspekle, što rezultira transkripcijskom aktivacijom antivirusnih citokina kao što je IL8 [69-73]. lncRNA MALAT1 uključena je u imunološki odgovor i regulaciju sinaptičke gustoće. Promiče regulaciju pojačane regulacije upalnih citokina IL-6 i TNF-alfa posredovane glukozom aktivacijom ekspresije SAA3 [74] i regulira sinaptičku gustoću moduliranjem regrutiranja obitelji bogate serinom/argininom (SR). pre-mRNA-faktori spajanja (SRSF1, SFPQ) na mjestu transkripcije [75-77]. Polimorfizam u genu lncRNA TCONS_00021856/linc-SLITRK5–11 na rs7990916 (T > C) Slika 2 – Različite uloge lncRNA u Alzheimerovoj bolesti. je različito prisutan u bolesnika s Alzheimerovom bolešću u usporedbi sa zdravim osobama [78]. Zhou i sur. pronašli su većinom intergene 84 niže regulirane i 24 gore regulirane lncRNA u pacijenata s AD-om, jedna od tih niže reguliranih lncRNA, n341006, pokazuje povezanost s putem sveprisutnosti proteina, dok je druga gore regulirana lncRNA, n336934, povezana s homeostazom kolesterola nakon gena analiza obogaćivanja skupa (GSEA) [79]. Zhang i sur. otkrili su 114 značajno niže reguliranih i 97 značajno gore reguliranih lncRNA transkripata iz modela SAMP8 (senescence-accelerated mouse prone 8) i SAMR1 (senescence-accelerated mouse resistant 1). Ti su transkripti uključeni u signalni put protein kinaze aktiviran mitogenom, termin faktora rasta živaca i AD put [80]. Tablica 1 i slika 2 sažimaju različite regulatorne mehanizme lncRNA u AD-u.

Slika 1 – Razni načini funkcioniranja lncRNA. I. LncRNA mogu regulirati transkripcijske procese djelujući kao remodelatori kromatina ili modificirajući histonske proteine. Također može djelovati kao skela za proteine ​​ili kromatine. II. LncRNA također mogu imati posttranskripcijske regulatorne funkcije. Može modulirati spajanje, pomoći u degeneraciji mRNA ili može inhibirati translaciju. Neke lncRNA također mogu generirati endo siRNA. III. Na razini translacije, može djelovati kao modulator proteinske aktivnosti, skela, mamac ili kao miRNA spužva.

Slika 2 – Različite uloge lncRNA u Alzheimerovoj bolesti.

2.2. Uloga lncRNA u HD

HD je nasljedni neurodegenerativni poremećaj karakteriziran psihijatrijskim poremećajima, progresivnim diskinezijama, korejom i demencijom, a uzrokovan je abnormalnom ekspanzijom CAG trinukleotida u prvom egzonu gena za huntingtin. Antisense transkript Htt gena nazvan lncRNA HttAS_v1 ima nižu razinu ekspresije u frontalnom korteksu pacijenata s HD-om, što rezultira većom ekspresijom Htt mRNA i patogenezom HD-a [95]. Htt funkcionira kao modulator nuklearne translokacije transkripcijskog represora RE1 koji utišava transkripcijski faktor/neuronrestriktivni prigušivač (REST/NRSF). Mutacija u Htt rezultira abnormalnim nuklearno-citoplazmatskim transportom REST/NRSF, što dovodi do abnormalne ekspresije REST ciljnih gena [96,97]. Drugi lncRNA antisens za neurotrofni čimbenik koji potiče iz mozga (BDNF-OS), povećava koncentraciju BDNF-a i ima zaštitnu ulogu na neurone te tako poboljšava fenotip Huntingtonove bolesti [98]. Utvrđeno je da je koncentracija NEAT1 viša u R6/2 miševa i HD pacijenata [99]. Također je neophodan za proizvodnju i održavanje subnuklearnih tijela koja se nalaze u stanicama sisavaca zvanih paraspeckles [100].

Tablica 1 – Uloga lncRNA u Alzheimerovoj bolesti.

Tablica 2 – Uloga lncRNA u Huntingtonovoj bolesti

lncRNA HAR1F i HAR1R, antisens za gen HAR1 (human accelerated region 1) uključeni su u sinaptičku plastičnost, strukturu pamćenja i neurotransmisiju u zrelom mozgu, te su regulirani prema dolje u striatumu ljudskog HD mozga, kao što je objavljeno [101]. U striatumu HD-a, otkriveno je da prekomjerna REST nuklearno-citoplazmatska izmjena učinkovito potiskuje transkripciju HAR1 [102]. Još jedna lncRNA DGCR5 (DiGeorge kritična regija 5) sadrži mjesto vezanja genoma za REST i regulirana je naniže u HD-u, stoga igra ključnu ulogu u patofiziologiji HD-a [103]. Također je utvrđeno da REST inhibira nižu regulaciju lncRNA MEG3 (maternalno eksprimirani gen 3), koji je inače smanjen u HD moždanom tkivu [104]. U nedavnim je studijama utvrđeno da izbacivanje gena lncRNA Abhd11os (ABHD11-AS1 kod ljudi) u HD mišjem modelu proizvodi neurotoksičnost, ali prekomjerna ekspresija Abhd11os ima neuroprotektivni učinak i neutralizira toksičnost Htt mRNA u mišji modeli HD [105]. Druga lncRNA TUG1, koja je regulirana prema gore u HD-u, stupa u interakciju s PRC2 nakon što ju je aktivirao p53 i regulira nizvodne gene [104,106]. lncRNA TUNA jako je izražena u talamusu i striatumu. Deregulacija hTUNA u kaudatnoj jezgri može biti uključena u patofiziologiju HD-a [107]. Tablica 2 i slika 3 prikazuju uloge lncRNA u Huntingtonovoj bolesti.

Dodatak Cistanche blizu mene-Poboljšanje pamćenja

2.3. Uloga lncRNA u PD

PB je neurodegenerativni poremećaj uzrokovan deplecijom neurona koji izlučuju dopamin, što rezultira oštećenjem motoričkih sposobnosti. LncRNA imaju ključnu ulogu i izmijenjen profil ekspresije u patogenezi PD [108]. Utvrđeno je da lncRNA antisense ubikvitin karboksi-terminalna hidrolaza L1 (AS-UchL1) povećava ekspresiju proteina UchL1, koji je usko povezan s funkcijom mozga i neurodegenerativnim bolestima, na posttranskripcijskoj razini, ovisno o 5r sekvenci koja se preklapa i ugrađena invertirana SINEB2 sekvenca [67]. Kao komponenta genske mreže ovisne o Nurr-1-, ASUch1 s niskom regulacijom uzrokuje smanjenu translaciju proteina UchL1 u neurokemijskim modelima PD-a. To dovodi do inhibicije sustava ubikvitin-proteasom [109] (Slika 5). Poremećena motorička funkcija ili abnormalno otpuštanje dopamina povezano je s abnormalnošću u ekspresiji PTEN-inducirane kinaze 1 (PINK1) [110]. Utvrđeno je da nekodirajuća RNK NaPINK1 specifična za čovjeka stabilizira PINK1, čime se povećava njegova ekspresija [111]. Transkript 1 adenokarcinoma pluća povezan s metastazama lncRNA (MALAT1) (također nazvan NEAT2) snažno je izražen u neuronima i povećava proizvodnju sinukleina kada je prekomjerno izražen [75,98]. Ciljanje MALAT1 s -asaronom smanjuje njegovu razinu i stoga može poslužiti kao potencijalni terapijski cilj za PB [112]. Još jedna opće poznata 2.2-kb-duga lncRNA HOTAIR (Hox transkript antisense intergenic RNA), regulirana je naviše u mišjem Parkinsonovom modelu nakon intraperitonealne injekcije MPTP-a i stabilizira kinazu 2 bogatu leucinom (LRRK{{43} }) uključeni u inicijaciju i razvoj PD [113]. Nadalje inducira apoptozu neurona [114]. Nekoliko lncRNA H19 uzvodno očuvanih 1 i 2 (Huc1 i Huc2), lincRNA-p21, MALAT1, SNHG1 i TncRNA različito se izražavaju u PD-u što ukazuje na njihovu uključenost u patogenezu bolesti, što tek treba biti otkriveno [115]. Nedavne studije su pokazale da u neuronskim SH-SY5Y stanicama lncRNA AL049437 i SNGH1 doprinose citotoksičnosti MPP [116-118]. lncRNA MAPT-AS1 (protein tau antisense 1 povezan s mikrotubulama) reguliran je naniže u mozgovima bolesnika s PD-om i djeluje kao epigenetski regulator ekspresije MAPT-a koji ima patogenu ulogu u PD-u [119]. U stanicama SH-SY5Y liječenim MPP-om i u substanciji nigra bolesnika s PD-om NEAT1 je značajno pojačano reguliran. Promiče autofagiju i ima zaštitnu ulogu protiv oksidativnog stresa i ozljeda neurona [120-122]. U stanicama SH-SY5Y izazvanim MPP-om, otkriveno je da LncRNA-p21 regulira ozljedu neurona preko miR-626-TRMP2 osi [123]. lncRNA BACE1-AS smanjuje sintazu dušikovog oksida i sprječava oksidativni stres regulacijom mikroRNA-34b-5p u modelu PD štakora [124]. LncRNA HAGLROS je pojačano regulirana u stanicama SH-SY5Y i PD mišjem modelu i povezana je s inhibicijom apoptoze i autofagije aktivacijom puta PI3K/Akt/mTOR i regulacijom osi miR-100/ATG10 [125]. U mišjim PD modelima, lncRNA H19 koja je ranije prijavljena u višestrukim vrstama raka i srčanim bolestima pokazala je da pokazuje zaštitnu ulogu protiv apoptoze i gubitka dopaminergičkih neurona reguliranjem miR- 301b{-3p i miR{ {96}}–3p [126,127]. Opet, u mišjim modelima PD-a, otkriveno je da lncRNA GAS5 potiče mikroglijalnu upalu reguliranjem puta NLRP3 spužvom miR- 223–3p [128]. U stanicama modela PD bolesti SH-SY5Y liječenih MPP-om, utvrđeno je da je NORAD smanjen. Ima zaštitnu ulogu protiv citotoksičnosti izazvane MPP [129]. lncRNA UCA1 pojačava SNCA i potiče razvoj PD [130]. Utvrđeno je da lncRNA LINC-PINT ima povećanu ekspresiju u supstanci nigra pacijenata s PD-om. RNAi-posredovano smanjenje ove lncRNA pokazuje povećanu smrt uzgojenih stanica N2A i SHSY5Y pod oksidativnim stresom, što ukazuje na neurozaštitnu funkciju LINC-PINT-a u patofiziologiji PD [131]. nokdaun AK021630 rezultirao je smanjenom mitohondrijskom masom, mitohondrijskim transmembranskim potencijalom (ψm), vitalnošću stanica i lučenjem tirozin hidroksilaze (TyrH) u staničnoj liniji humanog neuroblastoma SH-SY5Y što ukazuje na zaštitnu ulogu AK021630 u PD[109, 133] i lncRNA NR_030777 je pokazao zaštitnu ulogu u neurotoksičnosti izazvanoj parakvatom putem regulacije Zfp326 i Cpne5 [133]. U substanti nigra parakvata i MPTP-induciranog mišjeg modela Nrf2-srodne lncRNA uključene su u oksidativni stres [134]. Kod anti-NGF AD11 transgenih miševa, lncRNA Sox2OT uključena je u regulaciju ekspresije ko-transkribiranog Sox2 gena za usporavanje neurogeneze [135]. lncRNA UchL1-AS, PINK1- AS, HAR1A, Sox2OT, BCYRN1, ANRIL, prijavljene su u pacijenata s PD-om u mađarskoj populaciji. Oni su uključeni u ometanje afiniteta vezanja faktora transkripcije kao što je HNF4A, što potencijalno može rezultirati abnormalnom ekspresijom ciljnih gena, kao što je BCYRN1 [136]. Regulacijski mehanizmi lncRNA uključeni u PD navedeni su u tablici 3 i na slici 4.

Slika 3 – Regulacijski mehanizmi lncRNA u HD-u

Slika 4 – Mrežni prikaz lncRNA u PD-u i njihova uključenost u različite biološke funkcije poput autofagije, apoptoze, oksidativnog stresa, neuroinflamacije i sveprisutnosti proteina.

2.4. Uloga lncRNA u shizofreniji

Tablica 3 – Uloga lncRNA u Parkinsonovoj bolesti.

Shizofrenija je mentalna bolest koju karakteriziraju neurokognitivni poremećaji. Patofiziologiju shizofrenije uzrokuju i genetski i okolišni čimbenici, uključujući lncRNA [137-139]. Nekoliko lncRNA promijenilo je ekspresiju i na periferiji i u CNS-u pacijenata sa shizofrenijom [138,140-142]. Studije su pokazale da je lncRNA MIAT (koji se nalazi na kromosomu 22q12.1, blizu regije kandidata za shizofreniju, kromosom 22q11.2), smanjeno reguliran u pacijenata sa shizofrenijom [143]. Polimorfizam G u T na MIAT SNP rs18944720 također je povezan s osjetljivošću na paranoidnu shizofreniju [144]. MIAT regulira alternativno spajanje u shizofreniji vezanjem na faktore spajanja, SF1, QKI, SRSF1 i CELF [143,145,146] i izražava se u neuronskim populacijama u CNS-u, gdje su zreli transkripti lokalizirani u jezgri [147,148]. Nakon aktivacije neurona, lncRNA MIAT, (također nazvana Gomafu [143] ili RNCR2), je smanjena u shizofreniji [149] i djeluje kao konkurentna endogena RNA (ceRNA) za miR-150–5p, miR{{ 28}}, miR-22–3p ili miR-150, na taj način inducira staničnu proliferaciju, apoptozu, MIAT se također može vezati s homologom podrhtavanja regulatora spajanja (QKI) i SF1 i može promijeniti ekspresiju gena u neuronu ( Slika 6). DISC1 (poremećen kod shizofrenije 1), ERBB4 (v-erb-homolog onkogena virusa eritroblastične leukemije 4) i njihove alternativno spojene varijante sve su regulirane prema dolje zbog pojačane regulacije MIAT-a u postmortalnom hipokampusnom području mozga pacijenata sa shizofrenijom [150– 152] jer djeluje kao skela za utjecaj na alternativno spajanje ovih gena povezanih sa shizofrenijom kao što je ranije opisano [153,154,149]. Nova lncRNA, EU358092 na kromosomu 1p21.3, izražena u CNS-u povezana je sa shizofrenijom pomoću bioinformatičke analize i GWAS [155]. EU358092 također je pokazao izmijenjenu ekspresiju u SHSY5Y ljudskim neuronskim stanicama kao odgovor na psihoaktivne lijekove [155], pokazujući tako potencijalne veze s patologijom shizofrenije.

Slika 5 – Regulatorna uloga HOTAIR-a i As-UchL1 u PD-u.

Slika 6 – Regulatorna uloga MIAT-a u shizofreniji.

2.5. Uloga lncRNA u ASD-u

Skupina heterogenih neurorazvojnih poremećaja, karakterizirana oštećenjem recipročnih društvenih interakcija, komunikacije i ponavljajućih stereotipnih ponašanja, definirana je kao ASD [156]. Ukupno 222 različito izražene lncRNA identificirane su u ASD-u. Pokazalo se da je broj različito izraženih lncRNA viši u kontrolnih osoba u usporedbi s autističnim uzorcima [157]. Mnoge od različito izraženih lncRNA povezane su s neurorazvojnim i psihijatrijskim bolestima. Na primjer, UBE3A (ubikvitin protein ligaza E3A) uključena je u Angelmanov sindrom, koji ima zajedničke karakteristike kao i ASD. 3,9 kb lncRNA MSNP1AS, kodirana antisense lancem moesina pseudogena 1 (MSNP1), identificirana je u studijama asocijacije na cijelom genomu (GWAS) ASD-a. Regulira razinu proteina moesina i uključen je u neuronsku arhitekturu i imunološke odgovore. U postmortalnom, ASD temporalnom korteksu, MSNP1AS je značajno pojačano reguliran [158,159].

2.6. Uloga lncRNA u ALS-u

Neurodegenerativnu bolest ALS karakterizira progresivna paraliza udova i mišića te degeneracija spontanih motornih neurona koja uzrokuje poteškoće u govoru, gutanju i disanju. Prva identificirana uzročna mutacija u ALS-u i frontalnoj temporalnoj demenciji bila je ponovljena amplifikacija motiva od šest nukleotida (GGGGCC) u genu za kodiranje proteina C9ORF72 (kromosom 9 ORF 72) [160,161]. Dvosmjerna transkripcija na lokusu C9ORF72 koja proizvodi i sens i antisense RNA, [162] lokalizirana je u jezgri [163] i obje su povišene u bolesnika s ALS-om, a antisense lncRNA može inhibirati ekspresiju C9ORF72 mRNA. Iako je utvrđeno da korigirani gen povezan s bolešću u fibroblastu ne može izliječiti bolest [163]. Dva proteina vezana za RNK lokalizirana u jezgri, naime TDP43 (protein domene vezanja TAR DNA 43) i FUS/TLS (fuzionisan u sarkomu/preveden u liposarkomu) abnormalno se nakupljaju u citosolu i dovode do pogrešnog savijanja wtSOD1 (divlji tip Cu/Zn superoksida) dismutaza) kod SALS-a (sporadični ALS) i ne-SOD1 FALS-a (obiteljski ALS), pridonoseći tako patofiziologiji ALS-a [164]. Utvrđeno je da LncRNA regrutiraju FUS/TLS na genomski lokus ciklina D1 kako bi potisnuli transkripciju ciklina D1 [165,166]. (Sl. 7)

2.7. Uloga lncRNA u psihijatrijskim poremećajima

Učinci Cistanche-Anti Alzheimerove bolesti

Čest psihijatrijski poremećaj, veliki depresivni poremećaj (MDD) povezan je sa značajno višim razinama morbiditeta, invaliditeta i mortaliteta [167]. Tri lncRNA na pozicijama chr10:874,695–874,794, chr10:75,873,456–75,873,642 i chr3:47,048,304–47,048,512 identificirane su u interakciji s kodirajućim transkriptima i uključene su u veliki depresivni poremećaj [168]. Cui i sur., pokazali su da je šest lncRNA (TCONS_00019174, ENST00000566208, NONHSAG045500, ENST00000517573, NONHSAT034045 i NONHSAT142707) smanjeno u bolesnika s MDD [193]. Ove lncRNA također su pokazale smanjenu ekspresiju kod generaliziranog anksioznog poremećaja (GAD) [194]. U drugom istraživanju, Li i sur. pokazalo je 9 lncRNA (TCONS_L2_00001212, NONHSAT102891, TCONS_00019174, ENST00000566208, NONHSAG045500, ENST00000591189, ENST00000517573, NONHSAT034045, NONHSAT142707 (P < 0,05) značajno su smanjene u PBMC of Pacijenti s MDD-om [195]. Korištenjem analize ekspresije genoma mikromreže i analize mreže koekspresije lncRNA-mRNA, Liu i suradnici su pokazali da su lncRNA koje se nalaze na chr10:874,695–874,794, chr10:75,873,456–75,873,642 i chr3:47,048,304– 47,048,512 može biti presudno u regulaciji ekspresije mRNA u MDD [196].

2.8. Uloga lncRNA u cerebralnoj ozljedi

Moždani udar je drugi najčešći uzrok smrti u svijetu, a uzrokovan je hemoragijskim oštećenjem ili cerebralnom ishemijom u mozgu [169,170]. Specifični obrasci vremenske i prostorne ekspresije lncRNA pronađeni su kod cerebralne ishemijske ozljede, kao i kod oštećenja mozga uzrokovanog hipoksičnom ishemijom [171-175]. Postishemijska patofiziologija može se modulirati djelovanjem lncRNA proteina koji modificiraju kromatin (CMP). Nakon žarišne ishemije lncRNA je u štakora disregulirana okluzijom srednje cerebralne arterije [171]. Ove lncRNA bile su homologne genima koji kodiraju proteine ​​[171]. Nadalje je pokazano da je nakon ishemije mozga 177 od 2497 lncRNA eksprimiranih u cerebralnom korteksu štakora pokazalo snažno vezanje ili na upareni protein amfipatske spirale Sin3A (Sin3A) ili na korepresore RE-1 transkripcijskog faktora utišavanja (točno) [172 ]. Nedavno je otkriveno da u in vitro modelu ishemijsko-reperfuzijske ozljede, miR- 377 zajedno s lncRNA može modulirati Ncam1 i Negr1 mRNA za održavanje strukture i funkcije neurona tijekom razvoja neurona [173]. U hipoksično-ishemičnom mozgu štakora, pronađeno je da su ukupno 322 lncRNA koje uključuju lncRNA BC088414 (povezane s genima uključenim u apoptozu) različito izražene [175]. Osim ovih, nakon ishemijskog moždanog udara otkriveno je da endotelno-selektivne lncRNA funkcioniraju kao klasa novih glavnih regulatora u cerebrovaskularnim endotelnim patologijama [174].

Slika 7 – Regulatorna uloga lncRNA u ALS-u

Tablica 4 – Uloga lncRNA u shizofreniji, poremećaju iz autističnog spektra, psihijatrijskim poremećajima i drugim neuroimunološkim poremećajima.

2.9. Uloga lncRNA u neuroimunološkim poremećajima

LncRNA su također povezane s neuroimunološkim poremećajima [176,177]. Nađeno je da lncRNA dobivena iz mišjeg T ranog (TEA) promotora regulira upotrebu nizvodnog promotora [178]. Dobar broj lncRNA treba biti dinamički eksprimiran u procesu diferencijacije koje su ugniježđene u introne gena IL2RA, lncRNA M21981 značajno je pojačano regulirana tijekom aktivacije T-stanica što djelomično sugerira njenu regulatornu ulogu u patogenezi neuroimunoloških poremećaja . LncRNA su pokazale značajan regulatorni odnos u multiploj sklerozi, složenom autoimunom poremećaju. U mononuklearnim stanicama periferne krvi pacijenata s multiplom sklerozom identificirano je ukupno 2353 lncRNA s usponom i 389 lncRNA s nižom regulacijom [179]. Utvrđeno je da su tri lncRNA, naime 7SK male jezgre (RN7SK RNA), taurinom pojačano regulirane 1 (TUG1) i NEAT1, pojačano regulirane u bolesnika s relapsno-remitentnom multiplom sklerozom u usporedbi sa zdravim kontrolnim osobama [180]. lncRNA linc-MAF-4 koja regulira diferencijaciju Th1/Th2 pronađena je u patogenezi multiple skleroze putem procesa ciljanja na MAF [181]. Tablica 4 sažima ulogu lncRNA u četiri neurološke bolesti, a to su shizofrenija, ASD, psihijatrijski poremećaji i neuroimunološki poremećaji.

Slika 8 – Regulatorna uloga različitih lncRNA protiv neuroloških i psihijatrijskih poremećaja.

3. Mogući klinički i terapijski aspekti

LncRNA se posljednjih dana pojavljuju kao nove mete za dijagnozu i liječenje niza ljudskih bolesti [197-200], posebno protiv niza neuroloških poremećaja (Slika 8). Razine transkripata lncRNA i njihovih posttranskripcijskih modifikacija mogu se odrediti korištenjem PCR-a, sekvenciranja RNA, mikronizova i tehnika analize pojedinačnih stanica, poput sekvenciranja siRNA. Unutarstanični promet lncRNA može se mjeriti sadržajem mikrovezikula u krvi i cerebrospinalnoj tekućini [201]. Oligonukleotidni molekularni svjetionici i nanočestice kvantne točke koje služe kao nove sonde za molekularno oslikavanje koriste se u vizualizaciji lncRNA s potencijalom da se dalje koriste u slikanju in vivo u stvarnom vremenu. Ovo se može koristiti u kliničkim pristupima korištenjem lncRNA kao molekularnih markera. Na primjer, Kam i sur. izvijestio je o molekularnim svjetionicima FIT-PTA za detekciju lncRNA CCAT1 u živim stanicama kao iu uzorcima tkiva ljudskog adenokarcinoma debelog crijeva [202]. Kao terapijska strategija, rekombinantna cink-finger nukleaza (ZFN) sa svojstvom uvođenja RNA destabilizirajućih elemenata pokazala je obećavajuće rezultate u utišavanju lncRNA NEAT2 [203]. Početne in vitro strategije poput upotrebe terapija temeljenih na ZFN-u za neurološke poremećaje koje uključuju strategiju usmjerenu na T stanice za glioblastom (NCT01082926), pokazuju put prema daljnjim obećavajućim terapijskim potencijalima. Usmjerenje na epigenetske enzime budući da ti enzimi imaju regulatornu ulogu u kontekstu bolesti, pokazalo je jasne dokaze promijenjene ekspresije lncRNA [204]. Ukratko, postojali su dokazi o korištenju lncRNA kao potencijalnih terapijskih ciljeva, što će se dodatno istražiti u budućnosti.

4. Zaključak

Superman bilje cistanche--Protiv Alzheimerove bolesti

Metaboličke abnormalnosti su raznoliko složene i određene su zamršenim mrežama i međusobnim razgovorima između nekoliko entiteta na razini stanica i tkiva. LncRNA igraju ulogu u finom podešavanju staničnog metabolizma. Njihovo otkriće dalo je novu promjenu paradigme u razumijevanju finog podešavanja staničnih procesa. Lakoća dostupnosti i razvoj metodologija za identifikaciju lncRNA s vrlo niskim brojem kopija dali su nove mogućnosti da se uspostave kao markeri. lncRNA također imaju višestruke unutarstanične regulatorne funkcije i sposobnost mijenjanja međustanične komunikacije i interakcija [182]. Poluživoti ovih RNA molekula relativno su kraći od transkripata koji kodiraju proteine. Ali njihova povezanost s proteinima koji vežu RNA i savijanje u sekundarne strukture osiguravaju im povećanu stabilnost i otpornost na razgradnju RNazama. Svojom sekundarnom strukturom i poli-A repom, lncRNA mogu preživjeti u tjelesnim tekućinama [183]. Pokazalo se da se lncRNA mogu detektirati u širokom rasponu izvanstaničnih tjelesnih tekućina kao što su puna krv, plazma, serum, urin, slina i želučani sok te pokazati dinamičku promjenu nakon bolesti [11,184-186]. LncRNA također mogu ući u krvotok inkapsulirane u egzosome [187] i izvanstanične vezikule ili se mogu osloboditi iz apoptotičkih tijela [188]. Stoga, s ovim svojstvima, lncRNA su transkripti od posebnog interesa koji služe kao nova klasa neinvazivnih prognostičkih i dijagnostičkih markera/biomarkera [184,189,190] i dobro su utvrđeni u različitim neurološkim poremećajima [191,192]. Ovdje smo pokušali promotriti različite aspekte lncRNA i njihove uloge u regulaciji raznih neuroloških bolesti uključujući neurodegenerativne poremećaje. Ovdje u ovom pregledu pokušali smo istražiti potencijal različitih lncRNA za korištenje kao terapeutske mete i dijagnostički markeri u širokom rasponu različitih neuroloških i neurodegenerativnih bolesti.

reference

[1] Pertea M. Ljudski transkriptom: nedovršena priča. Geni 2012;3(3):344–60.

[2] Jarroux J, Morillon A, Pinskaya M. Povijest, otkriće i klasifikacija lncRNA. AdvExp Med Biol 2017;1008:1-46.

[3] Zhang X, Hong R, Chen W, Xu M, Wang L. Uloga duge nekodirajuće RNA u velikim ljudskim bolestima. BioorgChem 2019;92:103214.

[4] Barr AJ. Biokemijska osnova bolesti. Eseji Biokemija 2018;62(5):619–42.

[5] Khalil AM, Guttman M, Huarte M, Garber M, Raj A, Morales DR, et al. Mnoge ljudske velike intergene nekodirajuće RNA povezuju se s kompleksima koji modificiraju kromatin i utječu na ekspresiju gena. Proc Natl AcadSci USA 2009;106(28):11667–72.

[6] Ma L, Bajić VB, Zhang Z. O klasifikaciji dugih nekodirajućih RNA. RNA Biol 2013;10(6):925–33.

[7] Djebali S, Davis CA, Merkel A, Dobin A, Lassmann T, Mortazavi A, et al. Krajolik transkripcije u ljudskim stanicama. Nature 2012;489(7414):101–8.

[8] St Laurent G, Wahlestedt C, Kapranov P. The Landscape of long nekoding RNA classification. Trendovi Genet 2015;31(5):239–51.

[9] Kornienko AE, Guenzl PM, Barlow DP, Pauler FM. Regulacija gena činom duge nekodirajuće transkripcije RNA. BMC Biol 2013;11:59.

[10] Li Z, Zhao W, Wang M, Zhou X. Uloga dugih nekodirajućih RNA u regulaciji ekspresije gena. U: Vlachakis D, urednik. Profiliranje ekspresije gena kod raka. London, UK: Intech Open; 2019. str. 1–17. [11] Quiat D, Olson EN. MikroRNA u kardiovaskularnim bolestima: od patogeneze do prevencije i liječenja. J Clin Invest 2013;123(1):11–18.

[12] Marchese FP, Raimondi I, Huarte M. Višedimenzionalni mehanizmi funkcije duge nekodirajuće RNA. Genome Biol 2017;18(1):206.

[13] Burenina OY, Oretskaya TS, Kubareva EA. Nekodirajuće RNA kao regulatori transkripcije u eukariota. Acta Nat 2017;9(4):13–25.

[14] Long YC, Wang XY, Youmans DT, Cech TR. Kako lncRNA reguliraju transkripciju? SciAdv 2017;3(9):eaao2110.

[15] Yoon JH, Abdelmohsen K, Gorospe M. Posttranskripcijska regulacija gena dugom nekodirajućom RNA. J Mol Biol 2013;425(19):3723–30.

[16] Bertone P, Stolc V, Royce TE, Rozowsky JS, Urban AE, et al. Globalna identifikacija ljudskih transkribiranih sekvenci s nizovima popločavanja genoma. Znanost 2004;306(5705):2242–6. [17] Sawyer IA, Dundr M. Kromatinske petlje i petlje kauzaliteta: utjecaj RNK na prostornu nuklearnu arhitekturu. Chromosoma 2017;126(5):541–57.

[18] Wang CG, Wang LZ, Ding Y, Lu X, Zhang G, Yang J, et al. Strukturne karakteristike LncRNA u epigenetskoj regulaciji. Int J Mol Sci 2017;18(12):2659.

[19] Yoon JH, Abdelmohsen K, Gorospe M. Funkcionalne interakcije između mikroRNA i dugih nekodirajućih RNA. Semin. Cell Dev Biol 2014;34:9–14.

[20] Rashid F, Shah A, Shan G. Duge nekodirajuće RNA u citoplazmi. Genom Proteom Bioinform 2016;14(2):73–80.

[21] Dostupno na https://www.who.int/news-room/fact sheets/detail/dementia.

[22] Dostupno na: https://www.parkinson.org/ Understanding-Parkinsons/Statistics#:∼: text=Više posto 20 nego posto 2010 posto 20 milijuna posto 20 ljudi, ima posto 20 Parkinsonovu bolest posto 20 posto 20 nego posto 20 žena . 2021

[23] Pringsheim T, Wiltshire K, Day L, Dykeman J, Steeves T, Jette N. Incidencija i prevalencija Huntingtonove bolesti: sustavni pregled i meta-analiza. MovDisord 2012;27(9):1083–91.

[24] Logroscino G, Piccininni M. Opisna epidemiologija amiotrofične lateralne skleroze: podrijetlo geografske razlike. Neuroepidemiologija 2019;52(1–2):93–103.

[25] Dostupno na: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/ autism-spectrum-disorders#:∼:text=Epidemiologija, brojke postotak 20 da postotak 20 su postotak 20 u znatnoj mjeri posto 20 više. 2021

[26] Dostupno na: https: //www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/depression 2021.

[27] Hardy J, Selkoe DJ. Amiloidna hipoteza Alzheimerove bolesti: napredak i problemi na putu do terapije. Znanost 2002;297:353–6.

[28] Faghihi MA, Modarresi F, Khalil AM, Wood DE, Sahagan BG, Morgan TE, et al. Ekspresija nekodirajuće RNA je povišena u Alzheimerovoj bolesti i pokreće brzu regulaciju beta-sekretaze. Nat Med 2008;14:723–30.

[29] Modarresi F, Faghihi MA, Patel NS, Sahagan BG, Wahlestedt C, Lopez-Toledano MA. Obaranje BACE1-AS transkripta koji ne kodira proteine ​​modulira neurogenezu hipokampusa povezanu s beta-amiloidom. Int J Alzheimer Dis 2011:929042.

[30] Faghihi MA, Zhang M, Huang J, Modarresi F, Van der Brug MP, Nalls MA, et al. Dokazi za prirodnu antisense transkriptom posredovanu inhibiciju funkcije mikroRNA. Genome Biol 2010;11(5):R56.

[31] Modarresi F, Faghihi MA, Lopez-Toledano MA, Fatemi RP, Magistri M, Brothers SP, et al. Inhibicija prirodnih antisense transkripata in vivo rezultira genski specifičnom transkripcijskom regulacijom. Nat Biotechnol 2012;30(5):453–9.

[32] Bohnsack JP, Teppen T, Kyzar EJ, Dzitoyeva S, Pandey SC, et al. lncRNA BDNF-AS je epigenetski regulator u ljudskoj amigdali kod ranih poremećaja ovisnosti o alkoholu. Transl Psychiatry 2019;9(1):34.

[33] Guo CC, Jiao CH, Gao ZM. Utišavanje lncRNA BDNF-AS smanjuje A 25-35-induciranu neurotoksičnost u PC12 stanicama potiskivanjem stanične apoptoze i oksidativnog stresa. Neurol Res 2018;40(9):795–804.

[34] Wang MM, Reed RR. Molekularno kloniranje faktora transkripcije olfaktornog neurona Olf-1 genetskom selekcijom u kvascu. Nature 1993;364(6433):121–6.

[35] Chao HT, Davids M, Burke E, Pappas JG, Rosenfeld JA, McCarty AJ, et al. Sindromski neurorazvojni poremećaj uzrokovan De Novo varijantama u EBF3. Am J Hum Genet 2017;100(1):128–37.

[36] Zhao LY, Niu Y, Santiago A, Liu J, Albert SH, Robertson KD, et al. EBF3-posredovani transkripcijski program koji inducira zaustavljanje staničnog ciklusa i apoptozu. Cancer Res 2006;66(19):9445–52.

[37] Gu C, Chen C, Wu R, Dong T, Hu X, Yao Y, et al. Duga nekodirajuća RNA EBF3-AS potiče apoptozu neurona kod Alzheimerove bolesti. DNA Cell Biol 2018;37(3):220–6.

[38] Richter JD, Klann E. Trajanje sinaptičke plastičnosti i pamćenja: mehanizmi translacijske regulacije. Gene Dev 2009;23(1):1–11.

[39] Riba A, Di Nanni N, Mittal N, Arhné E, Schmidt A, Zavolan M. Stope sinteze proteina i zauzetost ribosoma otkrivaju determinante stopa elongacije translacije. Proc Natl AcadSci USA 2019;116(30):15023–32.

[40] Martin KC, Ephrussi A. Lokalizacija mRNA: ekspresija gena u prostornoj dimenziji. Cell 2009;136(4):719–30.

[41] Pietrzak M, Rempala G, Nelson PT, Zheng JJ, Hetman M. Epigenetsko utišavanje gena nukleolarne rRNA u Alzheimerovoj bolesti. PLoS One 2011;6(7):e22585.

[42] Li DF, Zhang J, Wang M, Li X, Gong H, Tang H, et al. LoNA ovisna o aktivnosti regulira translaciju koordiniranjem transkripcije i metilacije rRNA. Nat Commun 2018;9(1):1726.

[43] Chen L, Feng P, Zhu X, He S, Duan J, Zhou D. Duga nekodirajuća RNA Malat1 potiče izrastanje neurita putem aktivacije ERK/MAPK signalnog puta u N2a stanicama. J Cell Mol Med 2016;20(11):2102–10.

[44] Gui Y, Liu H, Zhang L, Lv W, Hu X. Izmijenjeni profili mikroRNA u egzosomu cerebrospinalne tekućine kod Parkinsonove bolesti i Alzheimerove bolesti. Oncotarget 2015;6(35):37043–53.

[45] Aprea J, Prenninger S, Dori M, Ghosh T, Monasor LS, Wessendorf E, et al. Sekvenciranje transkriptoma tijekom razvoja mozga miša identificira duge nekodirajuće RNA funkcionalno uključene u neurogenu predanost. EMBO J 2013;32(24):3145–60.

[46] Hollands C, Bartolotti N, Lazarov O. Alzheimerova bolest i hipokampalna neurogeneza odraslih; Istraživanje zajedničkih mehanizama. Front Neurosci 2016;10:178. [47] Abrous DN, Koehl M, Le Moal M. Neurogeneza odraslih: od prekursora do mreže i fiziologije. Physiol Rev 2005;85(2):523–69.

[48] ​​Choi SH, Bylykbashi E, Chatila ZK, Lee SW, Pulli B, Clemenson GD, et al. Kombinirani učinci neurogeneze odraslih i BDNF oponašanja vježbe na kogniciju u modelu Alzheimerove bolesti. Znanost 2018;361(6406):1–17.

[49] Muddashetty R, Khanam T, Kondrashov A, Bundman M, Iacoangeli A, Kremerskothen J, et al. Poli(A)-vezujući protein povezan je s neuronskim česticama ribonukleoproteina BC1 i BC200. J MolBiol 2002;321(3):433–45.

[50] Mus E, Hof PR, Tiedge H. Dendritic BC200 RNA u starenju i Alzheimerovoj bolesti. Proc Natl AcadSci USA 2007;104(25):10679–84.

[51] Dieci G, Fiorino G, Castelnuovo M, Teichmann M, Pagano A. Ekspandirajući transkriptom RNA polimeraze III. Trendovi Genet 2007;23(12):614–22.

[52] Zhang T, Pang P, Fang Z, Guo Y, Li H, Li X, et al. Izražavanje BC1 oštećuje prostorno učenje i pamćenje kod Alzheimerove bolesti putem APP prijevoda. Mol Neurobiol 2018;55(7):6007–20.

[53] Massone S, Vassallo I, Fiorino G, Castelnuovo M, Barbieri F, Borghi R, et al. 17A, nova nekodirajuća RNA, regulira alternativno spajanje i signalizaciju GABA B kao odgovor na upalne podražaje i Alzheimerovu bolest. Neurobiol Dis 2011;41(2):308–17.

[54] Yang TW, Sahu D, Chang YW, Hsu CL, Hsieh CH, Huang HC, et al. Proteomika koja veže RNA otkriva interakciju MATR3 s lncRNA SNHG1 kako bi se pospješila progresija neuroblastoma. J Proteome Res 2019;18(1):406–16.

[55] Xu M, Chen XX, Lin K, Zeng K, Liu X, Pan B, et al. Duga nekodirajuća RNA SNHG1 regulira rast stanica raka debelog crijeva kroz interakcije s EZH2 i miR-154-5p. Mol Cancer 2018;17(1):141.

[56] Wang H, Lu B, Chen J. Knockdown of lncRNA SNHG1 oslabio je neuronsku ozljedu izazvanu 25-35-regulacijom KREMEN1 djelujući kao ceRNA miR-137 u neuronskim stanicama. Biochem Biophys Res Commun 2019;518(3):438–44.

[57] Parenti R, Paratore S, Torrisi A, Cavallaro S. Prirodni antisense transkript protiv Rad18, specifično izražen u neuronima i pojačan tijekom apoptoze inducirane beta-amiloidom. Eur J Neurosci 2007;26:2444–57.

[58] Guennewig B, Cooper AA. Središnja uloga nekodirajuće RNA u mozgu. Int Rev Neurobiol 2014;116:153–94.

[59] Airavaara M, Pletnikova O, Doyle ME, Zhang YE, Troncoso JC, Liu QR. Identifikacija novih GDNF izoformi i cis-antisense GDNFOS gena i njihova regulacija u ljudskom srednjem temporalnom vijugu Alzheimerove bolesti. J Biol Chem 2011;286:45093-102.

[60] Wan PX, Su WR, Zhuo YH. Uloga dugih nekodirajućih RNA u neurodegenerativnim bolestima. MolNeurobiol 2017;54:2012–21.

[61] Yamanaka Y, Faghihi MA, Magistri M, Alvarez-Garcia O, Lotz M, Wahlestedt C. Antisense RNA kontrolira ekspresiju transkripta osjetila LRP1 kroz interakciju s proteinom povezanim s kromatinom, HMGB2. Cell Rep 2015;11(6):967–76.

[62] Knauss JL, Miao N, Kim SN, Nie Y, Shi Y, Wu T, et al. Duga nekodirajuća RNA Sox2ot i transkripcijski faktor YY1 koreguliraju diferencijaciju kortikalnih neuralnih progenitora potiskivanjem Sox2. Stanična smrt Dis 2018;9(8):799.

[63] Arisi I, D'Onofrio M, Brandi R, Felsani A, Capsoni S, Drovandi G, et al. Biomarkeri ekspresije gena u mozgu mišjeg modela za Alzheimerovu bolest: rudarenje podataka mikronizova logičkom klasifikacijom i odabirom značajki. J Alzheimerova bolest 2011;24(4):721–38.

[64] Massone S, Ciarlo E, Vella S, Nizzari M, Florio T, Russo C, et al. NDM29, nekodirajuća RNA ovisna o RNA polimerazi III, potiče amiloidogenu obradu APP-a i izlučivanje amiloida b. Biochim Biophys Acta 2012;1823(7):1170–7.

[65] Wang J, Zhao H, Fan Z, Li G, Ma Q, Tao Z, et al. Duga nekodirajuća RNA H19 potiče neuroupalu kod ishemijskog moždanog udara pokrećući polarizaciju M1 mikroglije ovisnu o histon deacetilazi 1-. Moždani udar 2017;48:2211-21.

[66] Ng SY, Lin L, Soh BS, Stanton LW. Duge nekodirajuće RNA u razvoju i bolesti središnjeg živčanog sustava. Trendovi Genet 2013;29:461–8.

[67] Carrieri C, Cimatti L, Biagioli M, Beugnet A, Zucchelli S, Fedele S, et al. Duga nekodirajuća antisense RNA kontrolira UchL1 prijevod putem ugrađenog SINEB2 ponavljanja. Nature 2012;491:454–7.

[68] Seaberg RM, van der Kooy D. Neurogene regije kod odraslih glodavaca: ventrikularni subependimalni sadrži živčane matične stanice, ali nazubljeni girus sadrži ograničene progenitore. J Neurosci 2002;22(5):1784–93.

[69] Ng SY, Bogu GK, Soh BS, Stanton LW. Duga nekodirajuća RNA RMST stupa u interakciju sa SOX2 kako bi regulirala neurogenezu. Mol Cell 2013;51:349–59.

[70] Yamazaki T, Souquere S, Chujo T, Kobelke S, Chong YS, Fox AH, et al. Funkcionalne domene NEAT1 arhitektonske lncRNA induciraju parapeckle sklapanje kroz razdvajanje faza. Mol Cell 2018;70(6):1038–53.

[71] Jiang L, Shao CW, Wu QJ, Chen G, Zhou J, Yang B, et al. NEAT1 gradi proteine ​​koji vežu RNA i mikroprocesor kako bi globalno poboljšao obradu primiRNA. Nat StructMolBiol 2017;24(10):816.

[72] Wang SS, Zuo H, Jin JJ, Lv W, Xu Z, Fan Y, et al. Duga nekodirajuća RNA Neat1 modulira miogenezu regrutiranjem Ezh2. Stanična smrt Dis 2019;10(7):505.

[73] Govek EE, Newey SE, Van Aelst L. Uloga Rho GTPases u razvoju neurona. Genes Dev 2005;19(1):1–49.

[74] Bernard D, Prasanth KV, Tripathi V, Colasse S, Nakamura T, Xuan Z, et al. Duga nekodirajuća RNA zadržana u jezgri regulira sinaptogenezu moduliranjem ekspresije gena. EMBO J 2010;29:3082–93.

[75] Ma P, Li Y, Zhang W, Fang Fang, Sun J, Liu M, et al. Duga nekodirajuća RNA MALAT1 inhibira apoptozu neurona i neuroinflamaciju dok stimulira rast neurita, a njezina korelacija s MiR-125b posreduje PTGS2, CDK5 i FOXQ1 u Alzheimerovoj bolesti. Curr Alzheimer Res 2019;16(7):596–612.

[76] Tripathi V, Ellis JD, Shen Z, Song DY, Pan Q, Watt AT, et al. Nekodirajuća RNA MALAT1 zadržana u jezgri regulira alternativno spajanje modulacijom fosforilacije faktora spajanja SR. Mol Cell 2010;39(6):925–38.

[77] Chen G, Qiu C, Zhang Q, Liu B, Cui Q, et al. Genomska analiza ljudskih SNP-ova na dugim intergenskim nekodirajućim RNA. Hum Mutat 2013;34(2):338–44.

[78] Zhou X, Xu J. Identifikacija dugih nekodirajućih RNA povezanih s Alzheimerovom bolešću. Neurobiol Aging 2015;36(11):2925–31.

[79] Zhang S, Qin C, Cao G, Xin W, Feng C, Zhang W, et al. Sustavna analiza dugih nekodirajućih RNA u mozgovima miševa s ubrzanim starenjem 8 pomoću sekvenciranja RNA. MolTher Nucl Acids 2016;5:e343.

[80] Colucci-D'Amato L, Bonavita V, di Porzio U. Kraj središnje dogme neurobiologije: matične stanice i neurogeneza u CNS-u odraslih. NeurolSci 2006;27(4):266–70.

[81] Jin K, Zhu Y, Sun Y, Mao XO, Xie L, Greenberg DA. Vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF) stimulira neurogenezu in vitro i in vivo. Proc Natl AcadSci USA 2002;9(18):11946–50.

[82] Ciarlo E, Massone S, Penna I, Nizzari M, Gigoni A, Dieci G, et al. IntronicncRNA ovisna regulacija ekspresije SORL1 koja utječe na formiranje Abeta je pojačana u uzorcima mozga nakon smrti Alzheimerove bolesti. Dis Model Mech 2013;6(2):424–33.

[83] Ramos AD, Diaz A, Nellore A, Delgado RN, Park KY, Gonzales-Roybal G, et al. Integracija pristupa na razini genoma identificira lncRNA odraslih neuralnih matičnih stanica i njihovo potomstvo in vivo. Matične stanice stanica 2013;12(5):616–28.

[84] Wang J, Lucas BA, Maquat LE. Novi cjevovodi za ekspresiju gena potiču lncRNA. Genome Biol 2013;14(5):117.

[85] Kang MJ, Abdelmohsen K, Hutchison ER, Mitchell SJ, Grammatikakis I, Guo R, et al. HuD regulates coding and noncoding RNA to induce APP–>Abeta obrada. Cell Rep 2014;7(5):1401–9.

[86] Kondrashov AV, Kiefmann M, Ebnet K, Khanam T, Muddashetty RS, Brosius J. Inhibitorni učinak gole neuralne BC1 RNA ili BC200 RNA na eukariotske in vitro sustave prevođenja poništava poli(A)-vezovanje protein (PABP). J Mol Biol 2005;353(1):88–103.

[87] Li H, Zheng L, Jiang A, Mo Y, Gong Q. Identifikacija bioloških učinaka duge nekodirajuće RNA BC200 u Alzheimerovoj bolesti. Neuroreport 2018;29(13):1061–7. [88] Qureshi IA, Mehler MF. Nove uloge nekodirajućih RNA u evoluciji, razvoju, plastičnosti i bolesti mozga. Nat Rev Neurosci 2012;13(8):528–41.

[89] Gu L, Guo Z. Alzheimerovi A 42 i A 40 peptidi tvore isprepletene amiloidne fibrile. J Neurochem 2013;126(3):305–11.

[90] Massone S, Ciarlo E, Vella S, Nizzari M, Florio T, Russo C, et al. NDM29, nekodirajuća RNA ovisna o RNA polimerazi III, potiče amiloidogenu obradu APP-a i lučenje beta amiloida. Bba-Mol Cell Res 2012;1823(7):1170–7.

[91] Askarian-Amiri ME, Seyfoddin V, Smart CE, Wang J, Kim JE, Hansji H, et al. Sve veća uloga duge nekodirajuće RNA SOX2OT u regulaciji SOX2 kod raka dojke. PLoS One 2014;9(7):e102140.

[92] Su R, Ma J, Zheng J, Liu X, Liu Y, Ruan X, et al. PABPC1-inducirana stabilizacija BDNF-AS inhibira malignu progresiju stanica glioblastoma kroz STAU1-posredovano propadanje. Stanična smrt Dis 2020;11(2):1–17.

[93] Li DF, Zhang J, Li XH, Chen Y, Yu F, Liu Q. Uvid u lncRNA u mehanizmima Alzheimerove bolesti. RNA Biol 2020;18(1):47–63.

[94] Chung DW, Rudnički DD, Yu L, Margolis RL. Prirodni antisense transkript na lokusu ponavljanja Huntingtonove bolesti regulira ekspresiju HTT. Pjevušiti. Mol Genet 2011;20(17):3467–77.

[95] Shimojo M. Huntingtin regulira nuklearnu trgovinu RE1-utišavajućim faktorom transkripcije/restriktivnim prigušivačem faktora neurona (REST/NRSF) posredno kroz kompleks s proteinom domene LIM (RILP) u interakciji s REST/NRSF i dinaktinom p150 Glued. J Biol Chem 2008;283(50):34880–6.

[96] Zuccato C, Tartari M, Crotti A, Goffredo D, Valenza M, Conti L, et al. Huntingtin stupa u interakciju s REST/NRSF kako bi modulirao transkripciju neuronskih gena kontroliranih NRSE-om. Nat Genet 2003;35(1):76–83.

[97] Lipovich L, Dachet F, Cai J, Bagla S, Balan K, Jia H, et al. Kodirajuće/nekodirajuće regulacijske mreže ljudskog mozga ovisne o aktivnosti. Genetika 2012;192(3):1133–48.

[98] Sunwoo JS, Lee ST, Im W, Lee M, Byun JI, Jung KH, et al. Promijenjena ekspresija duge nekodirajuće RNK NEAT1 u Huntingtonovoj bolesti. MolNeurobiol 2017;54(2):1577–86.

[99] Clemson CM, Hutchinson JN, Sara SA, Ensminger AW, Fox AH, Chess A, et al. Arhitektonska uloga za nuklearnu nekodirajuću RNA: NEAT1 RNA ključna je za strukturu paraspekla. Mol Cell 2009;33(6):717–26.