Redoks učinci molekularnog vodika i njegova terapeutska učinkovitost u liječenju neurodegenerativnih bolesti 2. dio

6. Učinci molekularnog vodika na životinjske i ljudske modele neurodegenerativnih bolesti

PD je uzrokovan smrću dopaminergičkih neurona u SNpc srednjeg mozga i drugi je najčešći ND nakon AD. PD uzrokuju dva mehanizma: prekomjerni OS i abnormalni ubikvitin-proteasomski sustav [17,76].

Sam dopamin je prooksidans, a dopaminergičke stanice su namijenjene za izlaganje visokim razinama ROS-a. U tijelu neuronske stanice, nepravilan sustav ubikvitin-proteasom često inducira nakupljanje netopljivog -sinukleina, što rezultira smrću neuronske stanice.

Stereotaktičnim ubrizgavanjem kateholaminergičnog neurotoksina 6-hidroksidopamina u desni striatum, istraživačka skupina stvorila je hemiPD model štakora i pokazalo se da H2 ima pozitivan učinak [77].

Drugo istraživanje pokazalo je sličan istaknuti učinak HRW-a na MPTP-induciran mišji model PD-a [76]. Zanimljivo je primijetiti da su razine H2 korištene za MPTP miševe bile samo 5%, što je druga najniža u svim studijama na glodavcima ili ljudima koje su prethodno objavljene. AD je najčešći ND i karakteriziran je nepravilnim -amiloidom (A) i tau nakupljanje, s velikim nakupinama poznatim kao senilni plakovi i neurofibrilarni čvorovi [78]. Razna istraživanja pokazala su učinke H2 u različitim životinjskim modelima AD [17,33,46].

Jedna istraživačka skupina izvijestila je da je primjena HW-a spriječila kognitivno oštećenje i inhibirala OS [33]. U isto vrijeme, primijetili su da je HW obnovio neuralnu proliferaciju dentatnog girusa nakon stresa sputavanja [33].

Li i kolege razvili su intracerebroventrikularni injekcijski štakorski model A (1-42) AD [79]. Uz HStreatment, otkrili su da smanjena oštećenja učenja i pamćenja te smanjeni A uzrokuju neuralnu upalu [79].

Kliknite znati načine poboljšanja funkcije mozga

HS također suzbija peroksidaciju lipida i upalne medijatore, kao što su IL-6 i TNF- [79]. Nadalje, Wang i kolege izvijestili su da bi zaštitni učinci HS mogli biti posljedica aktivacije puteva c-Jun N-terminalne kinaze (JNK) i nuklearnog faktora κB (NF-κB) [80]. Osim toga, studija na modelu miša s demencijom izvijestila je da je primjena HW-a smanjila OS i spriječila pad pamćenja i kognicije, dok je istodobno produžila životni vijek miševa.

Rezultati kliničkog ispitivanja pokazali su da H2 može znatno poboljšati kogniciju kod nositelja genotipa apolipoproteina E4 [53]. Studije su pokazale povezanost apolipoproteina E u protuupalnim, antiapoptotičkim i antioksidativnim učincima tijekom ozljeda mozga [81]. U tablici 1 navedeni su učinci H2 na ND, kao što su PD, AD i druga stanja mozga.

7. Terapija vodikom kod neonatalnih poremećaja mozga

Moždani poremećaji ključni su čimbenici u razvoju autizma, cerebralne paralize, mentalnog kašnjenja i raznih drugih oštećenja [99]. Perinatalna asfiksija jedan je od glavnih uzroka neonatalnog oštećenja mozga [99]. Upala i OS glavni su uzroci hipoksije-ishemije neuronalapoptoze [100]. Cai i kolege izvijestili su o smanjenju neuronske apoptoze od neonatalne hipoksije kod štakora s udisanjem plina H2- [101].

Abnormalno ponašanje u štakora poboljšalo se 5 tjedana nakon hipoksije-ishemije s primjenom HS u studiji [102]. Plin H2 smanjio je oštećenje neurona uzrokovano cerebralnim korteksom, hipokampusom, bazalnim ganglijima i ventilacijom mozga hipoksije-ishemije u novorođenih svinja [75]. Jedna je studija pokazala da je udisanje plina H2 produžilo razdoblje nakon gušenja s 4 sata na 24 sata kod novorođenih svinja, naglašavajući potencijal translacije plina H2 [103]. Utvrđeno je da je primjena H2 u novorođenčadi s ishemijskom ozljedom mozga vrlo učinkovita u prognostičkom poboljšanju.

Mano i kolege također su izvijestili o poboljšanju oštećenja hipokampusa uzrokovanog IRI-jem, kroz majčinu primjenu HRW 4-hydro-xynonenala i8-OHdG 7. dana nakon rođenja [25]. Nadalje, druga je studija objavila da je H2 poboljšao fetalnu ozljedu mozga kod miševa uzrokovanu izloženošću majke LPS-u [70]. Primjena H2 u različitim oblicima, kao što je HRW, HS ili inhalacija vodika, pokazuje protuupalne i antioksidativne učinke, kao što je uočeno u mnogim studijama [33,79,80,84]. H2 također može stimulirati metabolizam energije kako bi se smanjilo oštećenje neurona.

Na primjer, mogao bi pojačati ekspresiju FGF21 [104]. Ovi nalazi pokazuju da bi prenatalna primjena H2 mogla biti učinkovit pristup liječenju sindroma upalnog fetalnog odgovora [104]. Jedna je studija pokazala da izloženost sevofluranu uzrokuje abnormalno društveno ponašanje, slično autizmu, kod miševa [105].

Uz to, Yonamine i kolege izvijestili su da liječenje H2 plinom eliminira povećan OS uzrokovan sevofluranom u neonatalnih miševa [106]. Osim toga, istodobna primjena H2 spriječila je abnormalno ponašanje majke kasnije u odrasloj dobi kao rezultat neonatalne izloženosti sevofluranu, što ukazuje na značajan potencijal plina H2 koji smanjuje štetne učinke izloženosti anesteticima [106,107].

8. Mehanizmi liječenja vodikom kod neurodegenerativnih bolesti

Razumijevanje mehanizama djelovanja H2 kod ND-a značajno je za potpuno istraživanje upotrebe H2 u kliničkoj terapiji. OS i upala uglavnom doprinose patogenezi AD, PD i drugih neurodegenerativnih poremećaja. AD je najčešći ND koji uzrokuje demenciju [10,17,78]. U većini slučajeva bolesnici s AD-om imaju smanjeno učenje i pamćenje, kognitivno oštećenje te socijalne i emocionalne poremećaje [3,108].

Oštećenje mitohondrija također uzrokuje tau protein, što rezultira energetskom disfunkcijom, proizvodnjom ROS-a i konačno oštećenjem sinaptičkih svojstava. Tau protein također uzrokuje oštećenje mitohondrija, što dovodi do energetske disfunkcije, proizvodnje ROS-a i konačno oštećenja sinaptičkih svojstava. Prekomjerna proizvodnja A u mozgu rezultira disfunkcijom mitohondrijskih kompleksa koji pridonose prekomjernoj proizvodnji ROS i smanjenju adenozin trifosfata (ATP) [80,108,109].

ATP je važan za aksonski transport i neurotransmisiju te pridonosi održavanju funkcije ionskih kanala i ravnoteže iona, unutarnje i vanjske, u stanicama. Smanjenje ATP-a je, dakle, razlog za oštećenje mitohondrija. Osim toga, povećanje ROS-a uzrokuje pomak u polovima mitohondrijske pore što uzrokuje protok iona kalcija u mitohondrije, čime se pogoršava oštećenje mitohondrija [109]. ROS također može utjecati na funkciju membrane, dovodeći do peroksidacije lipida, potičući apoptozu u stanicama i smanjenje broja neurona.

Ukratko, poznato je da patogeni mehanički sustavi AD uključuju poremećaj kolinergičke funkcije, amiloidnu kaskadu, OS, upalu, ekscitotoksičnost i nedostatke steroidnih hormona [110]. U ND-ovima, proupalni citokini, kao što su NF-κB, IL{{ 3}} , IL-6, IL-10, TNF- , CC motiv kemokinski ligand 2 (CCL-2), interferon- i međustanična adhezijska molekula-1, uključeni su u protuupalne učinke H2 [15,26,43]. Pokazalo se da smanjenje nuklearne vezne domene ponavljanja bogatog leucinom i proteina koji sadrži domenu pirina-3(NLRP3) u modelima ADtransgenih miševa inhibira oštećenje pamćenja i taloženje A [111].

Studija koju su proveli Ren i njegovi suradnici pokazala je da H2 inhibira upalnu aktivaciju NLRP3 u AD mozgovima [112]. Osim toga, Lin i kolege izvijestili su da HRW može potaknuti AMP-aktiviranu protein kinazu (AMPK). Sirt1-FoxO3a putevi mogu igrati ulogu u antioksidativnom stresu, smanjiti oštećenje mitohondrija, djelovati kao neuroprotektivno sredstvo i neutralizirati ROS uzrokovan AD [113].

Sirt1 također može inducirati autofagiju koja igra neuronsku ulogu u mnogim ND [114]. Autofagija je bitan proces za očuvanje stanične homeostaze i, kroz promicanje autofagije u AD [114], H2 također može zaštititi stanice. Phospho-p38 i JNK sudjeluju u kontroli preživljavanja stanica kao članovi protein kinaze aktivirane mitogenom (MAPK) [15,80]. Henderson i kolege izvijestili su o poboljšanoj Bax fosforilaciji AD mozgova i mitohondrijske translokacije uzrokovane OS i p38K [115].

Rezultati na mnogim životinjskim modelima pokazali su da H2 voda može zaustaviti aktivaciju fosfo-p38 i JNK [15,80,116]. Zanimljivo je da su Hou i njegovi kolege izvijestili da HRW poboljšava kognitivnu funkciju kod ženki AD miševa smanjenjem razine estrogena u mozgu, ER i mozga izvedenih iz mozga. ekspresija neurotrofičnog čimbenika (BDNF), ali ne u muškaraca, i bez utjecaja na liječenje belančevina prekurzora amiloida i klirens A [117]. Osim toga, upala i OS bili su izraženiji u ženki AD miševa nego u mužjaka.

To sugerira da vodik također može biti uključen u patogenezu AD-a utječući na ER-BDNF estrogenski signalni put [117]. MAPK i signalni put protein kinaze C mogu inhibirati AD i oštećenje neurona [70]. Također se smatralo da su BDNF i primatelj tirozin kinaze B dizajnirani da reguliraju ekspresiju gena povezanih s neuronima.

Konačno, terapija H2 poboljšava sinaptičku plastičnost, učenje i sposobnost pamćenja [70]. Uz to, signalni put estrogena ER-BDNF bio je povezan s antioksidativnim i protuupalnim učincima kod AD [118]. U prevenciji patološke AD, aktivacija ER signalizacije također uključuje uklanjanje ROS [118]. Stoga glavni mehanizmi djelovanja H2 uključuju protuupalna, antioksidativna i antiapoptotička svojstva, regulaciju autofagije i signalni put hormona [15].

9. Studije povezane s terapijom vodikom kod neurodegenerativnih bolesti

Brojne studije istraživale su potencijalnu upotrebu H2 tretmana u različitim ND-ovima. Osim toga, primijećeno je da HW povećava malondialdehid i 4-hidroksi-2-nominalne i OS markere obogaćene kroničnom restrikcijom. Osim toga, HW je primijetio povećanje malondialdehida i 4-hidroksi-2-nonenala i OS markera obogaćenih kroničnom restrikcijom.

U isto vrijeme, smanjenje broja proliferirajućih stanica u dentatnom girusu, nakon obuzdavanja stresa, obnovljeno je [33]. Neurogeneza se nastavlja mijenjati u hipokampusu odrasle osobe, što je važno za učenje, pamćenje i plastičnost. Redukcija hipokampalne neurogeneze može uzrokovati kognitivna oštećenja i patološke agregacije, koje su karakteristične za AD [119].

Jedno izvješće navodi da HW može smanjiti oštećenje pamćenja i učenja i upalu A, te značajno poboljšati dugotrajnu potenciranje pamćenja (LTP) i sinaptičku plastičnost, što ima implikacije na učenje i pamćenje [79]. Štoviše, druga je studija otkrila da bi zaštita od HS-a mogla biti uzrokovana inhibicijom aktivacije JNK i NF-κB [80]. Slično tome, jedna je studija otkrila da se oštećenje sposobnosti učenja i pamćenja povezano sa starenjem kod sojeva miševa sklonih 8sklonosti ubrzanom starenju može poboljšati 30--dnevnom konzumacijom HW [120].

Brojne su studije pokazale da apolipoprotein E ima protuupalne, antioksidativne i antiapoptotičke učinke tijekom ozljede mozga [53,81]. Međutim, smatra se da apolipoprotein E4 ima aktivnu ulogu u patološkom procesu AD u promicanju oksidacije, fosforilacije i proizvodnje A [121]. Tablica 2 navodi razne eksperimentalne studije povezane s ND-ovima. Međutim, još uvijek su u tijeku brojne studije i klinička ispitivanja diljem svijeta.

10. Ostali neurološki poremećaji

Brojne studije su pokazale visoku učestalost poremećaja CNS-a, uključujući retinalischemiju [82,88,121]. Topikalne HS kapi za oči primjenjivane su redovito tijekom razdoblja ishemije i utvrđeno je da kapi suzbijaju porast•OH. Nadalje, HS smanjuje broj apoptotičkih i oksidativnih stanica s retinalnim stresom i sprječava razrjeđivanje retine s povezanom aktivacijom Mullerove glije, astrocita i mikroglije [122].

Štoviše, objavljeno je da se H2 zaštitio od antimicina A i soja koji uzrokuje cisplatin u kulturama slušnog tkiva, što sugerira da je H2 spriječio uništavanje stanica dlake, djelomično smanjenjem proizvodnje ROS [123-125]. Kada je uho izloženo glasnim zvukovima, pretjerana stimulacija stanica dlačica dovodi do razvoja ROS-a što uzrokuje smrt stanica [90,123]. Nedavno se pokazalo da intraperitonealna injekcija HS štiti zamorce od gubitka sluha izazvanog bukom [125]. Osim toga, u zemljama u razvoju TBI i ozljeda leđne moždine uzrokuju većinu smrti i invaliditeta. Procjenjuje se da postoji 200–600 ozljeda na 100000 ljudi u različitim regijama ozljeda CNS-a [126].

Ji i kolege izvijestili su da je primjena H2 zaštitila životinjski TBI model od smrti neurona [127]. Udisanje H2 plina sprječava rast oksidativnih proizvoda i poboljšava aktivnost enzima u moždanom tkivu endogenih antioksidansa (SOD i CAT), što rezultira modelom TBI štakora [127]. Štoviše, Dohi i kolege su izvijestili da je uporaba HRW inhibirala TBI edem i potpuno blokirala ekspresiju patološkog tau u miševa [128]. Osim toga, H2 tretmani također su korišteni za sprječavanje sepse i LPS upale u mozgu i za zaštitu ugljičnog monoksiderodenta od toksičnosti [52,129].

11. Terapeutska učinkovitost molekule H2

H2 ima opsežne i brojne učinke na ND, uključujući PD. Štoviše, zbog njegove blagotvorne učinkovitosti, do danas nisu zabilježeni nikakvi štetni učinci. Mozak se može opskrbiti detektabilnim količinama H2 udisanjem plina H2 kao i ubrizgavanjem HS [28]. S druge strane, koncentracija H2 je preniska da bi se detektirala korištenjem konvencionalnog senzora vodika nakon primjene HRW.

Zanimljivo je da je HRW pokazao bolje rezultate od plina H2 u životinjskom PD modelu [18]. Matsumoto i kolege izvijestili su da je HRW povećao ekspresiju želuca i lučenje grelina u mišjim modelima [130]. Zanimljivo je da je neurološki učinak HRW-a negiran receptorom sekretagoga hormona rasta (GHSR) (antagonist receptora grelina) i antagonistom lučenja grelina [130]. Utvrđeno je da grelin potiče otpuštanje hormona rasta i unos hrane, a GHSR se očituju u dopaminergičkim neuronima substancije nigre.

Grelin djeluje neuroprotektivno u PD jer inhibira neuroupalu povezanu s mikroglijom [131]. Na temelju ovih rezultata, očekuje se da više razine H2 u HRW-u izravno utječu na želučane stanice koje proizvode grelin i reguliraju unutarstanično signalno lučenje grelina [130]. ​​Osim toga, jedna je studija pokazala da su HO-1 i njegovi enzimski produkti povezani s ishemijskim oštećenjem mozga. Međutim, slična je studija pokazala da inhalacija H2 plina ne poboljšava hiperoksiju pluća u Nrf2-nokaut miševa, a Kawamura i kolege su izvijestili da inhalacija tijekom hiperoksije povećava oksigenaciju krvi, smanjuje upalu i inducira ekspresiju HO{{ 7}} u plućima [132].

HO-1 djeluje u proizvodnji ugljičnog monoksida, slobodnih iona i biliverdina u enzimskom hemu, a prati se u transkripciji putem Nrf2. Stoga je HO-1 uključen u obranu stanica od OS, te se pretpostavlja da bi HO-1 mogao biti neuroprotektivna terapijska meta. HO-1 mutacije povezane su s visokim rizikom od pokretanja ekspresije HO-1 [53,55,132].

Osim toga, Iuchi i kolege su pokazali da H2 čak i na nižim razinama (otprilike 1% v/v) modulira Ca2+ signale i regulira ekspresiju gena promjenom proizvodnje oksidiranih fosfolipida [133]. Budući da je H2 najmanja i nepolarna molekula, malo je vjerojatno da će se neki proteinski medijatori vezati. Potrebna su daljnja istraživanja kako bi se identificirala izravna ciljna molekula H2. H2 regulira odgovor stanica na OS, upalu i apoptozu [27].

Ljudi su bezopasni kada su izloženi vodiku. Rizik od eksplozije pri koncentracijama iznad 4% je ograničavajući faktor u korištenju studija plina H2. Razvijaju se sigurnije tehnologije skladištenja, posebice hidridi [27,134]. Rizik od eksplozije također se može eliminirati otapanjem H2 u vodi ili fiziološkoj otopini, oralno ili intravenozno [134].

12. Nove prednosti molekule H2

Do danas nema dovoljno informacija o farmakodinamici i toksičnosti H2. Terapeutski učinak H2 već je priznat u medicini. Međutim, prije nego što se prizna kao neškodljiv i učinkovit plin za liječenje, moraju se riješiti brojna pitanja [27,135]. Kao vrijedan agens za liječenje u kliničkoj medicini, H2 ima brojne potencijalne prednosti. Njegove fizičke karakteristike i niska molekularna masa omogućuju njegovu brzu disperziju u citosol, druge ciljne stanice i substanične odjeljke kroz plazma membranu [14,15,27].

Isporuka H2 ne utječe na fiziološke parametre uključujući zasićenost kisikom, temperaturu, pH i krvni tlak [27,31]. U biomedicinskim znanostima, čini se da je ishod H2 sličan drugim vrstama obitelji terapeutskih plinova, kao što su dušikov oksid, vodikov sulfid i ugljikov monoksid. H2 se prije samo 10 godina ozbiljno smatrao nereaktivnim plinom; znanstvenici sada vide H2 kao ljekovito sredstvo i preferirani način liječenja [136]. Iako su postojeće informacije o H2 i dalje nedostatne, obećavajuće karakteristike H2 terapije, kako je utvrđeno kroz neke pilot studije, motiv su za buduća istraživanja; uvažavanje aktivnosti H2 moglo bi nas voditi prema novim oblicima H2 terapije za mnoga stanja i ljudske bolesti.

13. Zaključne napomene

Iako je nekoliko ND-ova trenutačno neizlječivo, brojne studije ukazuju na terapeutsko potencijalno djelovanje primjene H2 za prevenciju, liječenje i ublažavanje ovih poremećaja. Iako neke ND trenutno nisu izlječive, nekoliko studija ukazuje na terapeutsko djelovanje. Potencijal primjene H2 za prevenciju, liječenje i ublažavanje određenih poremećaja. Do danas nije bilo ilustriranih izvješća o štetnim učincima H2. H2 je relativno jednostavan za implementaciju, jeftin je i učinkovit u svakodnevnoj zdravstvenoj praksi. Međutim, optimalan put i doza primjene H2 za svaku bolest tek treba biti utvrđen. Ovaj pregled sažima trenutne dokaze o preventivnoj i terapijskoj ulozi H2 u različitim životinjskim modelima i ljudskim patologijama ND-ova povezanih s OS-om, upalama i apoptozom. Potrebna su dodatna istraživanja kako bi se proširili osnovni koncepti i razumijevanje H2 za njegovu optimalnu kliničku upotrebu.

Autorski prilozi: Konceptualizacija, KJL; pisanje-priprema izvornog nacrta, MHR; pisanje-pregled i uređivanje, JB i AF; pripremio tablice i slike, RA, SS, SHG i T.TT; vizualizacija, CHK; nadzor, KJL Svi su autori pročitali i složili se s objavljenom verzijom rukopisa.

Financiranje: Ovo istraživanje nije dobilo vanjska sredstva.

Izjava institucionalnog odbora za reviziju: Nije primjenjivo.

Izjava o informiranom pristanku: Nije primjenjivo.

Izjava o dostupnosti podataka: Podaci prikazani u ovoj studiji dostupni su unutar članka (tablice i slike).

Sukob interesa: Autori izjavljuju da nema sukoba interesa.

Reference

1. Tarozzi, A. Oksidativni stres u neurodegenerativnim bolestima: Od pretkliničkih studija do kliničke primjene. J. Clin. Med. 2020, 9, 1223. [CrossRef] [PubMed]2. Hannan, MA; Dash, R.; Sohag, AAM; Haque, M.; Moon, IS Neuroprotekcija protiv oksidativnog stresa: fitokemikalije usmjerene na signalizaciju TrkB i Nrf2-ARE antioksidativni sustav. Ispred. Mol. Neurosci. 2020, 13, 116. [CrossRef]

3. Singh, E.; Devasahayam, G. Neurodegeneracija oksidativnim stresom: pregled moguće upotrebe malih molekula za neuroprotekciju. Mol. Biol. Rep. 2020, 1–8. [CrossRef]

4. Yeung, AW; Tzvetkov, NT; Georgieva, MG; Ognjanov, IV; Kordoš, K.; Jó´zwik, A.; Kühl, T.; Perry, G.; Petralia, MC; Mazzon, E.; et al. Reaktivne vrste kisika i njihov utjecaj na neurodegenerativne bolesti: analiza krajolika literature. Antioksid. Redox signal. 2021, 34, 402–420. [CrossRef] [PubMed]

5. Schieber, M.; Chandel, NS ROS funkcioniraju u redoks signalizaciji i oksidativnom stresu. Curr. Biol. 2014, 24, R453-R462. [CrossRef]

6. Lee, KH; Cha, M.; Lee, BH Neuroprotektivni učinak antioksidansa u mozgu. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 7152. [CrossRef][PubMed]

7. Guan, Y.; Hickey, MJ; Borgstahl, GE; Hallewell, RA; Lepock, JR; O'Connor, D.; Hsieh, Y.; Nick, HS; Silverman, DN; Tainer, JA Kristalna struktura Y34F mutirane ljudske mitohondrijske mangan superoksid dismutaze i funkcionalna uloga tirozina 34. Biochemistry 1998, 37, 4722–4730. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com