Praktični putokaz za nadogradnju klinički korištenih formula u moderne botaničke proizvode utemeljene na dokazima

Sažetak

Daljnje proučavanje i sekundarni razvoj klinički primijenjene tradicionalne kineske medicine (TCM) važan je put za istraživanje i razvoj (R&D) novih proizvoda TKM-a. Kineska Nacionalna uprava za medicinske proizvode (NMPA) izdala je 2023Posebni propisi o vođenju registracije tradicionalne kineske medicine, koji je pročistio zahtjeve istraživanja i razvoja za novi TCM i podržao razvoj novog TCM-a ukorijenjenog u opsežnoj kliničkoj praksi – ističući jasne mogućnosti za sekundarni razvoj jakih, dobro uspostavljenih sorti.

Ovaj članak predlaže are-inovation R&D strategijaza TCM na temeljuponovno ocjenjivanjeiponovno otkrivanje, usklađen s inherentnim karakteristikama i znanstvenim načelima TCM-a. Sustavnim istraživanjem uučinkovitost i sigurnostkliničkih primjena u stvarnom svijetu - posebno zaklinički visokorizičnim pripravcima, injekcije, TCM proizvodi za veliko tržište ("velika marka")., i široko se koristikliničkim receptima- strategija ima za cilj poboljšatikvalitetu i sigurnostTCM pripravaka i dati reference za poboljšanje istraživanja i sekundarni razvoj. Na temelju toga, daljnje otkrivanjesuperiorne komponente tvarimože postati motor za inovativni TCM i promovirati visokokvalitetni razvoj moderniziranog TCM-a.

Ključne riječi:ponovno vrednovanje, ponovno otkrivanje i ponovna inovacija; sekundarni razvoj tradicionalne kineske medicine; komponente tradicionalne kineske medicine; poboljšana nova tradicionalna kineska medicina; strategija istraživanja i razvoja

 

1. Zašto je "ponovna inovacija" sada važna (i zašto je relevantna za EU/SAD programere botanike)

TKM je glavni zdravstveni, ekonomski, znanstveni, kulturni i ekološki resurs u Kini, a njegovo naslijeđe i razvoj dugo su bili prioriteti na nacionalnoj razini. Od implementacijeZakon o upravljanju lijekovima Narodne Republike Kine1985. godine, kineska regulatorna tijela za lijekove kontinuirano su jačala kontrolu kvalitete i sigurnosni nadzor za TCM, te su promicala odobravanje inovativnih TCM proizvoda s dobrom učinkovitošću i kontroliranom kvalitetom čime su značajno pridonijeli visokokvalitetnom razvoju TCM pripravaka.

Na10. veljače 2023, NMPA je službeno izdaoPosebni propisi o vođenju registracije tradicionalne kineske medicine[1], s daljnjim detaljima zahtjeva za novo TCM istraživanje i razvoj i registraciju. Propisi podržavaju razvoj novog TCM-a na temeljudrevne klasične formule, iskusite formule renomiranih starijih praktičara TCM-a, imedicinsko-institucijski preparati, i poticatipostmarketinške studije i sekundarni razvojveć plasiranih TCM proizvoda.

Kina trenutno imaviše od 58 000 TCM brojeva odobrenja[2]. Mnoga su naslijeđena odobrenja, a za isti temeljni proizvod može postojati više odobrenja. Zbog povijesnih čimbenika, rano odobreni TCM proizvodi često su imali relativno slabe temelje temeljnih istraživanja i nedostajali su znanstveni dokazi visoke razine koji pokazuju kliničku vrijednost. Kao rezultat toga, mnogi se proizvodi suočavaju s izazovima poput nejasnihfarmakodinamičke tvariimehanizmi djelovanja, grubi proizvodni procesi i tehnologije kontrole kvalitete niske razine. Homogenost tržišta također je stvorila dinamiku "loš novac istiskuje dobar", pojačavajući destruktivnu konkurenciju.

Što se tiče novih TCM aplikacija, od2020. do 2023, odobrio Centar za procjenu lijekova (CDE).144TCM proizvodi za klinička ispitivanja i28za stavljanje u promet (vidi sliku . 1) [3]. Podaci sugeriraju da su od 2020. godine klinička odobrenja značajno porasla, dok se ukupan broj odobrenja na tržištu nije dramatično promijenio. Vjerojatan razlog je to što je Kina podigla tehničke zahtjeve za istraživanje i razvoj i standarde pregleda za novi TCM, značajno smanjujući ponavljajuće podnošenja niskih razina i povećavajući prag odobrenja [4]. To neizravno odražava nedovoljnu dubinu inovacija u TCM istraživanju i razvoju, što u određenoj mjeri ograničava modernizaciju.

Implikacije za zapadne botaničke programere (uključujući lance opskrbe Cistanche/Rou Cong Rong):
Ako želite ozbiljnu diferencijaciju - klinički vjerodostojne tvrdnje, dosljedne serije, kvalitetu koja se može obraniti, bolju sigurnost - tada je "ponovna inovacija" realan, skalabilan put: izgradite na postojećem iskustvu ljudske uporabe, zatim nadogradite dokaze, kemiju i proizvodnju.

2. Znanstveno značenje "ponovne evaluacije → ponovnog otkrića → ponovne inovacije"

Model "ponovne evaluacije–ponovnog otkrivanja–ponovne inovacije" trebao bi odražavati holističko djelovanje TCM-a s više komponenti, više veza i više ciljeva. Poziva na primjenu naprednih tehnologija i sustavno istraživanje TCM-a uz:

Reevaluacija kao temelj

Ponovno otkriće kao ključ

Ponovna inovacija kao krajnji cilj

Ponovno ocjenjivanjeprati i procjenjuje učinkovitost, sigurnost i upotrebu u stvarnom svijetu, obogaćujući dokaze izvan studija prije stavljanja na tržište i dopunjavajući istraživanja o kliničkom pozicioniranju, mehanizmima učinkovitosti i standardima kvalitete. Nakon više od desetljeća razvoja, reevaluacija nakon stavljanja lijeka na tržište poboljšala je ukupnu kvalitetu TCM-a i kliničku sigurnost lijekova [5] i sada je važan dio evaluacije lijeka.

Trenutačno je ponovna procjena uglavnom usmjerena na sigurnost, učinkovitost i farmakoekonomiju - posebno sigurnost TCM injekcija (npr. ponovna procjena nakon stavljanja lijeka u prometDanshen Injection) [6]. Međutim, mehanizmi su još uvijek nepotpuni: mnoge studije ne bave se dublje ključnim problemima otkrivenim tijekom ponovne evaluacije, kao što su problemi vezani uz sigurnost/učinkovitost, nejasne indikacije i mogućnost kontrole u serijama. One su u biti ukorijenjene u nedovoljnoj dubini pretkliničkih istraživanja. Stoga je ključno koristiti se modernom znanošću za tumačenje "znanstvene konotacije" tržišne TCM; otkriti komponente vrhunske učinkovitosti iz ponovne procjene; optimizirati kliničke funkcije/indikacije; i implementirati ponovnu inovaciju za poticanje razvoja novih proizvoda više kvalitete.

Osnovna logika (vidi sliku . 2):
Provedite sveobuhvatnu ponovnu procjenu kliničke uporabe, farmakologije, kemijskih tvari i formulacije/procesa. Precizno pozicionirajte indikacije i razjasnite mehanizme, zatim ponovno otkrijte kliničku vrijednost i značajke "strukture komponente".

Učinkovitost TCM-a nije jednostavan zbroj biljaka niti oduzimanje toksičnosti. Komponente međusobno djeluju sinergistički. Njegova djelatna materijalna osnova uključujeučinkovite komponente(izravno odgovoran za učinkovitost) ifunkcionalne komponente(ne proizvode izravno učinkovitost, ali mogu povećati topljivost, smanjiti toksičnost ili pojačati učinak) [7]. Sustavno višekomponentno istraživanje učinkovitosti - korištenjem moderne farmakologije i bioinformatike - pomaže u razjašnjavanju aktivnih komponenti, ključnih ciljeva, mehanizama, značajki formulacije i pravila kompatibilnosti za pokretanje ponovne inovacije.

Istodobno optimizirajte na više dimenzija i razina: počevši od medicinskih materijala, obrade, komada dekokcija i karakteristika strukture komponenti. Upotrijebite suvremene tehnologije formulacije za poboljšanje ekstrakcije/odvajanja, rafiniranja/pročišćavanja i predobrade te dizajnirajte oblike doziranja na temelju svojstava i kliničke upotrebe kako biste postigli napredak u standardima kvalitete, mehanizmima i proizvodnji - u konačnici poboljšavajući unutarnju kvalitetu.

3. Strategija razvoja temeljena na reevaluaciji, ponovnom otkrivanju i ponovnoj inovaciji

3.1 Strategija istraživanja tijekom ponovne evaluacije

Ponovna procjena je početna točka: ona sustavno procjenjuje kako se TCM koristi u stvarnim uvjetima. Robusni sustav ponovne evaluacije može se proširiti na ponovnu inovaciju, poboljšavajući učinak proizvoda.

Ponovno ocjenjivanje treba voditi premaprecizno kliničko pozicioniranje, i trebao bi uključivati ​​farmakologiju, kemijski sastav i istraživanje proizvodnje/procesa usklađeno s karakteristikama formule spoja. Ovo nadopunjuje visokokvalitetne kliničke dokaze o učinkovitosti i sigurnosti i razjašnjava pitanja nakon stavljanja lijeka u promet. Nakon točnog definiranja granica kliničke uporabe, farmakologija može produbiti razumijevanje učinkovitosti i glavnih indikacija, podupirući istraživanje novih indikacija. Kemijska i procesna istraživanja mogu otkriti obrasce interakcija između komponenti i podržati odabir stabilnih procesa koji se mogu kontrolirati i optimiziranih struktura komponenti. (Pogledajte sliku . 3.)

3.1.1 Ponovna procjena na temelju kliničke primjene

Povijesno gledano, kliničke studije TCM-a često su imale kratko trajanje, male veličine uzorka i nejasno pozicioniranje, što je rezultiralo preširokim indikacijama i nejasnim prednostima - ometajući preciznu upotrebu i povećavajući rizik od neprikladne primjene i toksičnih događaja. "Sho-saiko-to (Xiao Chai Hu Tang) incident" u Japanu značajan je primjer; ključni uzrok bio je odmak od teoretskih smjernica TKM-a i nejasno kliničko pozicioniranje [8]. Stoga je ponovna procjena karakterističnih prednosti proizvoda u odnosu na usporedive terapije i pojašnjenje kliničkog pozicioniranja preduvjet.

Za precizno pozicioniranje kliničke uporabe potrebno je kombinirati stručno iskustvo s opsežnom analizom literature i kliničkih podataka; prikupljati izvješća iz stvarnog svijeta o uporabi, nuspojavama i osnovnim istraživanjima; integrirati iskustvo ljudske uporabe s dokazima iz stvarnog svijeta; početno definirati opseg indikacije i doziranje; i primijeniti sustavni pregled/meta-analizu za procjenu učinkovitosti i sigurnosti u različitim sindromima/bolestima.

Za proizvode s nedovoljno dokaza treba naglasiti ocjenu utemeljenu na dokazima. Podaci iz randomiziranih kontroliranih ispitivanja mogu se kombinirati s farmakokinetikom i pretkliničkom farmakologijom kako bi se identificirali obrasci i definirale kliničke prednosti. Na primjer,Qizhi Tongluo kapsule, s djelovanjem aktiviranja krvi, toniziranja qi-ja i jaružanja kolaterala, proučavani su korištenjem multi-omics mrežne analize i metoda utemeljenih na dokazima temeljenih na odnosima formule cilj-spektar učinkovitosti; rezultati su ukazali na jasne prednosti u odnosu na slične proizvode u poboljšanju motoričke funkcije donjih udova [9].

Ponovna procjena sigurnosti jednako je važna. Podaci iz stvarnog svijeta (retrospektivne analize, izvješća o slučajevima, praćenje sigurnosti, izvješća o štetnim događajima) mogu karakterizirati nuspojave i identificirati relevantne komponente i čimbenike rizika - osobito važne za injekcije. Bolničke intenzivne studije praćenja provedene su za visokorizične injekcije s jačim prethodnim temeljima, kao što jeReduning Injection[10] iShenfu injekcija[11], kako bi se kvantificirale stope nuspojava i ključni čimbenici utjecaja te pružili dokazi o sigurnosti.

Iskustvo ljudske upotrebe je vrijedno, ali često pati od slabe podatkovne infrastrukture i zbunjujućih postavki u stvarnom svijetu (individualna varijabilnost, nedosljedni standardi evaluacije, varijabilna kvaliteta podataka). Može ostati na razini "sažetka iskustva" i ne pretvoriti se u istraživanje i razvoj [12]. Kako bi se to riješilo, pod standardiziranim metodama za organiziranje iskustva poznatih praktičara, treba koristiti pristupe istraživanju i razvoju usmjerenom na pacijenta, ishode koje su prijavili pacijenti i druge metode koje odražavaju karakteristike TKM-a, uz kontrolu kvalitete podataka tijekom procesa istraživanja i razvoja [13].

3.1.2 Ponovna procjena na temelju farmakološkog djelovanja

TCM djeluje kroz više komponenti, ciljeva i putova. Njegova složenost i povijesna ograničenja mogu spriječiti sustavno razjašnjavanje mehanizama, a neklinički skupovi podataka o sigurnosti mogu biti nepotpuni. Za klasične formule, tradicionalni tekstovi mogu biti nepotpuni ili nestandardizirani i ne mogu u potpunosti opisati etiologiju/patogenezu i indikacije sindroma [14]. Stoga bi se suvremeni istraživački alati TCM-a trebali koristiti za ponovno tumačenje funkcija i točno definiranje farmakoloških djelovanja. Visokovrijednim proizvodima potrebna je dublja farmakološka/toksikološka ponovna procjena kako bi se razjasnilo znanstveno značenje.

Farmakološko istraživanje trebalo bi se temeljiti na ponovnoj procjeni kliničkog pozicioniranja i prethodnim temeljima, odabrati međunarodno priznate modele koji odražavaju značajke bolesti i odabrati reprezentativne krajnje točke učinkovitosti uzimajući u obzir karakteristike TCM sindroma - osiguravajući objektivnost i kliničku relevantnost i podržavajući otkrivanje novih indikacija [15]. S brzim razvojem rudarenja velikih podataka, bioinformatike i multiomike, pristupi sistemske biologije postali su ključni. Li et al. istražio višeciljane mehanizme integrativne regulacije i predložio teoriju "mrežnog cilja", uspostavljajući ključne mrežne farmakološke metodologije za razjašnjenje mehanizama, otkrivanje aktivne tvari i rudarenje markera kvalitete - posebno za formule spojeva [16].

Za nekliničku procjenu sigurnosti, toksikologija bi trebala predvidjeti moguće nuspojave. Probir bi se trebao usredotočiti na alergiju/pseudoalergiju, jetrenu i bubrežnu toksičnost, itd., identificirati komponente sklone nuspojavama, analizirati mehanizme i metabolizam i uspostaviti ograničenja za toksične komponente [17]. Na primjer,Longdan Xiegan pilulapovijesno sadržanoGuan Mutong; aristolohična kiselina iz ovog izvora može izazvati jaku nefrotoksičnost. Zamjena saMutongizbjegao detektabilnu aristolohičnu kiselinu uz očuvanje učinkovitosti, zadovoljavajući potrebe sigurne uporabe [18].

3.1.3 Ponovna procjena na temelju kemijskog sastava

Kemijski sastojci materijalna su osnova učinkovitosti. Identificiranje osnove aktivnog materijala podržava poboljšanu ekstrakciju/pročišćavanje i dizajn oblika doziranja te omogućuje moderne modele kontrole kvalitete. Tradicionalna istraživanja često su bila usmjerena na komponente markera iz pojedinačnih biljaka (osobito glavnih biljaka) [19]. Uz modernu analitiku, HPLC i LC-MS naširoko se koriste za sustavnu karakterizaciju sastava.

Nakon što se identificiraju reprezentativni spojevi, farmakološko djelovanje može voditi identifikaciju istinski učinkovitih tvari. Povijesno gledano, kemija prirodnih proizvoda pristupila je ekstrahiranju, odvajanju, identificiranju i zatim pretrazi bioaktivnosti kako bi se identificirale aktivne komponente [20]. Ovaj pristup otkrio je artemisinin i huperzin A. Međutim, za višekomponentne formule korištenje samo jedne ili nekoliko krajnjih točaka aktivnosti ne može predstavljati potpunu osnovu aktivnog materijala. Stoga bi se pristupi poput molekularnog utiskivanja, bioafinitetne kromatografije, računalno potpomognute virtualne metode, izbacivanje/ubacivanje komponenti i otkrivanje ekvivalentne skupine komponenti trebali kombinirati kako bi se sveobuhvatnije identificirale skupine učinkovitosti [21]. Knock-out/knock-in studije uKoptis (Huanglian)[22] iCalculus bovis (Niuhuang)[23] identificirali su ključne komponente učinkovitosti i odnose "doza-učinak", podupirući inovacije u TCM-u temeljenom na komponentama.

3.1.4 Ponovna procjena na temelju formulacije/procesne tehnologije

Proizvodni procesi snažno utječu na kemijski sastav, a time i na učinkovitost. Čak i uz identične recepte, različiti oblici doziranja mogu koristiti vrlo različite procese, dajući različite profile komponenti. Razine komponenti i njihovi omjeri ključni su za učinkovitost [24]; stoga proizvodi s različitim materijalnim osnovama i oblicima doziranja ne bi trebali nužno imati iste indikacije. Ipak, na tržištu mnogi proizvodi s istim receptom, ali različitim oblicima doziranja/procesima tvrde da imaju identične funkcije (npr.Shuanghuanglianserija [25],Yuanhu Zhitongserije [26]).

Tradicionalni postupci ekstrakcije (npr. ekstrakcija vodom i taloženje etanolom) su grubi i mogu stvoriti složene interakcije (otapanje, taloženje), što može utjecati na učinkovitost i povećati rizik. Sigurnosna pitanja u TCM injekcijama naglašavaju da je proizvodnja kritična; previše pojednostavljeni procesi, neracionalna klinička uporaba i nedovoljno praćenje nakon stavljanja lijeka u promet pridonose nuspojavama [27]. Na primjer, uShenmai injekcija, visokotemperaturna sterilizacija može razgraditi ginsenozide u manje topive sekundarne saponine, stvarajući flokulentne taloge. Konvencionalne metode dodaju polisorbat 80 za solubilizaciju, ali postoje sigurnosni problemi [28]. Budući da su polisaharidi crvenog ginsenga endogeni polisaharidi u injekciji, korištenje tehnologije solubilizacije prirodnog polisaharida može značajno povećati topljivost i smanjiti učestalost nuspojava [29].

Suvremeni znanstveni alati također mogu otkriti znanstvenu osnovu tradicionalnih procesa. Na primjer, zaBaihu dekocija, odvajanje faza plus mjerenje veličine čestica i TEM karakterizacija potvrdili su postojanje nanofaznih struktura, podupirući znanstveno tumačenje [30]. Međutim, stvarni učinci decoction nanočestica na aktivne sastojke i in vivo mehanizme i dalje zahtijevaju daljnja istraživanja.

3.2 Strategija istraživanja tijekom ponovnog otkrića

Ponovno otkrivanje je temeljni pokretač. Na temelju ponovne procjene, primijenite probir visoke propusnosti, sistemsku biologiju, mrežnu farmakologiju itd., kako biste identificirali potencijalne skupine komponenti učinkovitosti i optimizirali njihovu strukturu transformirajući "učinkovito" u "vrhunsku učinkovitost" i dajući zamah za ponovnu inovaciju.

3.2.1 Ponovno otkriće na temelju novih indikacija

Uz koncept TCM-a "različite bolesti liječene istom metodom", formule mogu liječiti više bolesti koje dijele slične obrasce patogeneze. U praksi ili ponovnoj procjeni mogu se pojaviti nove indikacije izvan uobičajenog označavanja. Odabir povoljnih proizvoda za sekundarni razvoj - podržan znanstvenim studijama reformulacije/rekombinacije - može otključati novu kliničku vrijednost. Na primjer,Jingqianping granuleizvorno su korišteni za smirivanje jetre, regulaciju qi-ja, ublažavanje nadutosti i boli, a kasnije su pokazali učinkovitost za menopauzalni sindrom; klinička ispitivanja dodatno su razjasnila sigurnost i učinkovitost [31].

Računalne metode također mogu predvidjeti nove indikacije: probir visoke propusnosti, molekularno spajanje i računalni pristupi mogu predložiti nove ciljeve [32]. Molekularno spajanje i dinamika mogu modelirati interakcije između aktivnih spojeva i meta. Za složene formule mrežna farmakologija može identificirati koje komponente reguliraju patološke mreže, otkriti nove mete i mehanizme te potvrditi kroz farmakologiju/toksikologiju. Studije su koristile mrežnu farmakologiju za identificiranje glavnih organa na koje utječeUvarak Gualou Xiebai Banxia, predlažući pozicioniranje za akutna srčana stanja i predviđanje patoloških veza korištenjem rudarenja podataka i prethodnog znanja [33]. Drugi mrežni pristup "komponenta–cilj–bolest" otkrio je temeljne ciljeve i mreže bioloških procesa zaLiuwei Dihuang pilula, pružajući dokaze za moguće indikacije [34].

3.2.2 Ponovno otkrivanje na temelju karakteristika "strukture komponente".

Učinkovitost obično nije samo jedan spoj, već sinergijsko višekomponentno djelovanje. Jia Xiaobin predložio je TCM temeljen na komponentama: "komponente" kao osnovne jedinice, grupirane prema fizikalno-kemijskim/farmakološkim svojstvima, s definiranim sastavom i strukturama omjera. Naša grupa predložila je teoriju "komponentne strukture" [35]: TCM materijalna osnova je višedimenzionalna mreža na više razina; sadržaj komponenti i međukomponentni omjeri ključne su odrednice učinkovitosti. Stoga bi nova istraživanja TCM-a trebala definirati komponente učinkovitosti i predstavljati cjelinu kroz poznate skupine komponenti [36]. Pojašnjenje značajki strukture komponenti podržava standardizaciju, modernizaciju i internacionalizaciju te podržava biofarmaceutiku prije formulacije i istraživanje i razvoj inovacija komponenti.

Ova teorija je primijenjena da se razjasne materijalne osnove dobro poznatih lijekova kao što suepimedij (Yinyanghuo)[37] iIsatis korijen (Banlangen)[38], te proučavati jedinstvenost i vrhunsku učinkovitost medicinskih materijala. Bilo da se radi o formuli ili jednoj biljci, ukupna učinkovitost ovisi o skupinama komponenti [39]. Istraživanje dubljih odnosa unutar i između grupa, u kombinaciji s ponovljenim farmakodinamičkim testovima i aktivnim probirom, može identificirati sastavne strukture s jednakom ili superiornom učinkovitošću u odnosu na racionalno pojednostavljenje i optimizaciju koja podržava original [40]. Mrežna farmakologija može učinkovito identificirati glavne aktivne skupine i analizirati kako strukturne promjene remete mreže bolesti, u konačnici optimizirajući omjere komponenti za vrhunski klinički učinak.

3.2.3 Ponovno otkriće na temelju mehanizma djelovanja

Sustavna biologija i integrativna farmakologija pokazuju da progresija bolesti često odražava neravnotežu u složenim biološkim mrežama. Učinkovita intervencija zahtijeva otkrivanje mreža "više komponenti–više ciljeva–višestrukih putova" i njihovo holističko reguliranje [41]. U kombinaciji s transkriptomikom, proteomikom, metabolomikom i mrežnim modeliranjem, predviđeni rezultati mogu se potvrditi, a diferencijalni geni/metaboliti identificirati – tumačeći pravila kompatibilnosti i odnose kompatibilnosti između učinkovitosti i materijala. Ovo podržava ponovno otkrivanje mehanizama i novih indikacija.

Klasičan primjer je tim akademika Chen Zhua koji secira mehanizamRealgar–Indigo naturalis formula (Fufang Huangdai Pian)za akutnu promijelocitnu leukemiju na razini organ–stanica–molekula/gen [42–43].

Moderna farmakologija sve više integrira AI, omics baze podataka i rudarenje podataka, potičući ponovni razvoj TCM-a. Ipak, ograničenja postoje: pristranost baze podataka, ograničena profesionalnost i nedostatak in vivo dispozicijskih informacija mogu smanjiti preciznost. Mrežna farmakologija često daje samo preliminarnu optimizaciju; mora se ojačati in vitro/in vivo pokusima i kliničkim studijama.

 

3.3 Strategija istraživanja tijekom ponovne inovacije

Ponovna inovacija je krajnji cilj i prolazi kroz cijeli razvojni lanac. Temeljeno na ponovnoj procjeni i ponovnom otkrivanju, zahtijeva klinički usmjerenu višerazinsku optimizaciju kroz obradu medicinskih materijala, pripremu materijala prije formulacije i konačnu proizvodnju čime se podiže ukupna kvaliteta.

3.3.1 Višerazinska optimizacija iz izvora ljekovitog materijala

Kina ima goleme medicinske resurse i uobičajena je upotreba iz više podrijetla. Različite vrste i regije mogu imati različite razine i omjere aktivne tvari, što utječe na kvalitetu i učinkovitost proizvoda. Duboko tekstualno istraživanje i povijesna verifikacija podrijetla Materije medice su bitni: razjasnite povijesne promjene putem klasičnih tekstova [44-45], usporedite razlike prema podrijetlu i regiji i odaberite odgovarajuće izvore kako biste osigurali kvalitetu, sigurnost i dosljednost.

Nakon odabira optimalnih izvora, često je potrebna obrada ("paozhi") kako bi se zadovoljile kliničke potrebe. Znanstveni paozhi poboljšava aktivnost i sigurnost; inovacija u preradi podupire industrijski razvoj. Budući da različite metode mogu izazvati zabunu, obradu treba optimizirati na temelju klasičnih zapisa i farmakopejskih načela, s konkretnim definiranim parametrima za dobivanje visokokvalitetnih obrađenih komada. Oni se mogu koristiti izravno ili dalje preraditi u moderne sirovine.

S napretkom u ekstrakciji, odvajanju i pročišćavanju, sirovine su evoluirale od praha i ekstrakata do pojedinačnih spojeva, grupa komponenti i učinkovitih skupina spojeva. Trend budućnosti su rafinirane sirovine jasnog sastava, potvrđene učinkovitosti i stabilnog sadržaja. Optimizacija strukture komponenti je središnja: analizirajte sastav na više razina i odnose omjera; provesti farmakodinamičku evaluaciju; ekran najbolji strukturni omjeri; i dobiti visokoučinkovite materijalne baze komponente strukture [24]. Na primjer, Lou Fengchang et al. razvijenainjekcija ginkolidas ukupnim sadržajem ginkolida do 90%, s jakim tržišnim potencijalom i kliničkom vrijednošću za blagi do umjereni moždani infarkt [46].

3.3.2 Dizajn oblika doziranja na temelju biofarmaceutskih svojstava

Oralna primjena je najčešća za TKM; topljivost i propusnost upravljaju apsorpcijom. Biofarmaceutski klasifikacijski sustav (BCS) razvrstava lijekove prema topljivosti i crijevnoj propusnosti. Izgradnja takvih okvira pomaže ciljanim poboljšanjima bioraspoloživosti i rješavanju izazova dizajna oblika doziranja.

S obzirom na različitu topljivost/propusnost komponenti, naša je grupa razvila preliminarnokomponentni biofarmaceutski sustav klasifikacije[47], primjenom moderne tehnologije formulacije za poboljšanje topljivosti ili propusnosti, a time i sposobnosti razvoja i bioraspoloživosti [48]. Budući da TCM formule sadrže mnogo aktivnih tvari s različitim biofarmaceutskim svojstvima, dizajn oblika doziranja trebao bi se temeljiti nakomponenta-struktura: dizajnirati jedinice za otpuštanje prema biofarmaceutskim svojstvima komponente [49] i koristiti tehnologije kao što su multipartikulatno vremensko/ciljano otpuštanje [50] i pH-ovisno gradijentno otpuštanje [51] za provedbu programiranog otpuštanja i maksimiziranje učinkovitosti. Na primjer, sustav otpuštanja više jedinica zasnovan na vremenu zaDachuanxiong formulapoboljšano ponašanje otpuštanja in vitro/in vivo, omogućavajući brži početak i dulje održavanje kroz optimizirane omjere kompatibilnosti [52].

Nove tehnologije formuliranja pružaju jaču teorijsku i tehničku potporu za nova istraživanja i razvoj TCM-a. U praksi, put i oblik doziranja trebaju odgovarati specifičnim djelotvornim tvarima i kliničkim ciljevima, a također bi trebali zadovoljiti potrebe industrijalizacije.

3.3.3 Optimizacija predobrade i proizvodnje

Proizvodnja je ključna faza kontrole kvalitete. Za proizvodnju visokokvalitetnih i učinkovitih pripravaka potrebni su pouzdani procesi. Najprije analizirajte svojstva svake biljke i interakcije komponenti; zatim osmisliti procesne rute u skladu s indikacijama i tradicionalnom uporabom kako bi se osigurala učinkovitost i kontrolirana sigurnost. Poboljšani procesi moraju pokazati sigurnost i učinkovitost, povećati kvalitetu proizvoda i zadovoljiti zahtjeve industrijske razine.

Suvremena optimizacija procesa koristi kemijsko profiliranje s algoritmima za rudarenje podataka i metodologijama dizajna eksperimenta (ortogonalno, odzivna površina, uniformni dizajn). Za proizvode s nejasnom materijalnom bazom, strategije ponovne procjene/ponovnog otkrivanja mogu informirati o optimizaciji procesa i kontroli kvalitete. Na primjer, teorija strukture komponenti omogućila je višedimenzionalnu dinamičku kontrolu kvalitete zaDanshen pripravci za infuziju, poboljšanje kvalitete i sigurnosti [53]. Međutim, indeksi evaluacije moraju biti racionalni: fokusiranje samo na obogaćivanje također može koncentrirati toksične komponente. Dizajn procesa trebao bi uključivati ​​i farmakodinamičke i toksikološke krajnje točke.

4. Zaključci i pogled: kako "baštinu" pretvoriti u modernu konkurentsku prednost

Strategija ponovne inovacije izgrađena na ponovnoj procjeni i ponovnom otkrivanju glavni je budući smjer za inovacije TCM-a. Sekundarni razvoj može sustavno identificirati obrasce djelotvornih tvari, otkriti otrovne tvari, razjasniti in vivo raspored glavnih komponenti i podići holističku kontrolu kvalitete. Uz podršku nacionalnih politika, pojavljuje se više tehnologija i metoda prilagođenih klasičnim formulama, klinički učinkovitim receptima i sekundarnom razvoju. Dok se usvajaju nove tehnologije, rezultat se ipak mora pokazatiklinička vrijednost, s jakim fokusom nasigurnost, učinkovitost i pridržavanje pacijenta, i dubina istraživanja i razvoja prilagođena vrsti proizvoda i potrebama tržišta.

Trenutačno se ponovna procjena TCM-a često usredotočuje na kliničke pripravke visokog rizika i glavne proizvode, procjenjujući učinkovitost, sigurnost i kontrolu kvalitete kako bi se podržala klinička sigurnost i kvaliteta proizvodnje. Na temelju toga, integracija mrežne farmakologije, transkriptomike, mrežnih farmakofora i drugih pristupa može sustavnije otkriti aktivne materijalne baze, otkriti potencijalne aktivne tvari ili superiorne skupine komponenti, optimizirati formule, proširiti nove indikacije i potaknuti ponovne inovacije.

Unatoč snažnom rastu industrije, ograničenja u tehnologiji inovacija i niska ulaganja u istraživanje i razvoj ostaju ključna uska grla. Za vremenski testirane, pouzdane tradicionalne lijekove, sekundarni razvoj može povećati znanstveni sadržaj, izoštriti kliničko pozicioniranje i poboljšati tehnologiju formulacije i kvalitetu proizvoda. Sekundarni razvoj također može očuvati resurse, poboljšati učinkovitost i podići vrijednost - poboljšanjem kvalitete, razjašnjavanjem terapijskih učinaka i smanjenjem nuspojava.

Ovaj dokument daje pregled nedavnih vrućih točaka u sekundarnom razvoju, analizira trendove odobravanja, sažima metode i predlaže djelotvornu strategiju:koristite ponovnu procjenu kako biste razotkrili stvarne probleme i stvarnu vrijednost; koristiti ponovno otkrivanje za prepoznavanje superiornih tvari i optimiziranih struktura; koristiti ponovnu inovaciju za obnovu kvalitete i konkurentnosti proizvoda-u konačnici omogućuje visokokvalitetnu modernizaciju.

Sukob interesa:Svi autori izjavljuju da nisu u sukobu interesa.

 

Reference

[1] Nacionalna uprava za medicinske proizvode. Obavijest o izdavanjuPosebni propisi o vođenju registracije tradicionalne kineske medicine(Najava br. . 20, 2023.) [EB/OL]. (2023-02-10) [2024-06-28]. https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/xzhgfxwj/20230210173401120.html.
[2] Nacionalna uprava za medicinske proizvode. Baza podataka o lijekovima [EB/OL]. [2024-06-28]. https://www.nmpa.gov.cn/datasearch/home-index.html?3jfdxVGGVXFo=1709980197301#category=yp.
[3] Centar za procjenu lijekova, NMPA. Baza podataka o prihvaćenim sortama [EB/OL]. [2024-06-28]. https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d.
[4] Wang T, Zhou G, Zhao B, et al. Analiza strategije istraživanja i razvoja novih lijekova TCM [J].China New Drugs Journal, 2017, 26(8): 865–871.
[5] Chen Y, Ling X, Li C, et al. Istraživačke ideje o postmarketinškoj kliničkoj reevaluaciji TKM [J].China New Drugs Journal, 2021, 30(24): 2262–2267.
[6] Nacionalna uprava za medicinske proizvode. Obavijest o ponovnoj procjeni sigurnosti TCM injekcija [EB/OL]. (2009-07-16) [2024-06-28]. https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/gzwj/gzwjyp/20090716152101457.html.
[7] Yan H, Chen X, Zhang Z, et al. Rasprava o TCM istraživačkom modelu temeljenom na komponentama i teoriji "komponenta-struktura" [J].Kineski tradicionalni i biljni lijekovi, 2015, 46(8): 1103–1110.
[8] Zhang Y, Shi Z, Shi J, et al. Analiza "Sho-saiko-to incidenta" i "drevnih formula za moderne bolesti mogu biti nekompatibilne" [J].Časopis tradicionalne kineske medicine, 2021, 36(6): 1172–1175.
[9] Yu Y, Li B, Liu J, et al. Mrežna analiza utemeljena na dokazima i multi-omics za precizno kliničko pozicioniranje kineskih patentiranih lijekova: Qizhi Tongluo kapsule [J].Kineski časopis eksperimentalnih tradicionalnih medicinskih formula, 2024, 30(3): 98–104.
[10] Gao Q, Qin K, Wang Y. Analiza pravila povezivanja čimbenika nuspojave Reduning Injection [J].Lijekovi i klinika, 2023, 38(4): 962–968.
[11] Ma Z. Klinička studija o učinkovitosti i sigurnosti injekcije Shenfu za septički šok (sindrom kolapsa yang qi) [D]. Peking: Pekinško sveučilište kineske medicine, 2023.
[12] Zhang Y, Xu X, Li F, et al. Implikacije istraživanja u stvarnom svijetu za racionalnu primjenu iskustva ljudske uporabe u TCM razvoju novih lijekova u Kini [J].China Food & Drug Administration Magazine, 2022, (4): 35–42.
[13] An N, Han L, Chen P. Razmišljanja o istraživanju u stvarnom svijetu novih lijekova TKM-a prema sustavu dokaza "tri kombinacije" [J].China New Drugs Journal, 2022, 31(14): 1359–1363.
[14] Li Y, Wu B, Gao M. Prijedlozi o statusu istraživanja i razvoja pripravaka klasične poznate formule [J].Kineska tradicionalna patentirana medicina, 2024, 46(7): 2488–2492.
[15] Cheng X, Jia X, Feng L, et al. Ideje sekundarnog razvoja za glavne varijante TCM-a temeljene na teoriji sustava [J].China Journal of Chinese Materia Medica, 2013, 38(24): 4369–4374.
[16] Li S, Zhang B. Mrežna farmakologija tradicionalne kineske medicine: teorija, metodologija i primjena [J].Kineski časopis prirodnih lijekova, 2013, 11(2): 110–120.
[17] Zeng J, Chen P, Dai Y, et al. Procjena rizika i koristi i sigurnosti pripravaka spojeva klasične poznate formule [J].Farmakologija i klinike kineske Materije Medice, 2022, 38(1): 209–218.
[18] Liu Y, Han S, Feng Q, et al. Određivanje aristolohinske kiseline A i B u TCM pomoću UPLC-ESI trostrukog kvadrupola MS [J].Kineski časopis za kromatografiju, 2011, 29(11): 1076–1081.
[19] Zhao Y, Wang C, Han Y, et al. Ključna pitanja i izgledi u modernizacijskim istraživanjima TCM [J].Kineski vodič za farmaciju, 2011, 9(4): 123–126.
[20] Tu P, Shi S, Jiang Y. Ideje i metode za istraživanje materijalne osnove TCM [J].Kineski tradicionalni i biljni lijekovi, 2012, 43(2): 209–215.
[21] Li C, Lu M, Liao J, et al. Sustavno ispitivanje i identifikacija kemijskih komponenti u Qikui granulama na temelju UPLC-QTOF-MS/MS [J].Časopis Sveučilišta kineske medicine Nanjing, 2023, 39(1): 57–69.
[22] Li J. Identifikacija djelotvornih tvari i model kontrole kvalitete Huangliana na temelju knock-out/knock-in komponente [D]. Kunming: Sveučilište znanosti i tehnologije Kunming, 2013.
[23] Kong W. Preliminarna studija o identifikaciji djelotvorne tvari i modelu kontrole kvalitete Niuhuanga na temelju knock-out/knock-in komponente [D]. Chengdu: Sveučilište tradicionalne kineske medicine Chengdu, 2011.
[24] Yang B, Feng L, Jia X. Strategija procjene kvalitete za TCM pripravke na temelju karakteristika "strukture komponente" [J].Kineski tradicionalni i biljni lijekovi, 2019, 50(17): 4003–4007.
[25] Zhu H, Liu T, Li P, et al. Ponovna procjena procesa pripreme serije Shuanghuanglian [J].Kineska tradicionalna patentirana medicina, 2017, 39(05): 1087–1090.
[26] Liu T, Feng J, Li P, et al. Usporedba četiri procesa za seriju Yuanhu Zhitong [J].Kineska tradicionalna patentirana medicina, 2017, 39(4): 851–854.
[27] Wang K, Gao L, Qin X, et al. Napredak istraživanja o razlici u boji i sigurnosti TCM injekcija [J].Kineski tradicionalni i biljni lijekovi, 2019, 50(9): 2219–2223.
[28] Wu Y, Jin S. Napredak u farmakologiji, farmakokinetici i analitičkim metodama polisorbata 80 [J].Kineska farmaceutska pitanja, 2008, 22(8): 717–720.
[29] Ye L, Xiong Z, Sun E, et al. Ključne tehnologije za dizajn oblika doziranja tekućih pripravaka TKM: topljivost i solubilizacija komponenti [J].China Journal of Chinese Materia Medica, 2022, 47(12): 3166–3174.
[30] Wu Y, Lü S, Li Y, et al. Odvajanje i karakterizacija nano-faze u Baihu dekokciji [J].Kineski arhiv tradicionalne kineske medicine, 2021, 39(12): 121–124.
[31] Wu C, Zhang Y, Yin B, et al. Klinička studija o novoj indikaciji Jingqianping granula za menopauzalni sindrom [J].Kineska tradicionalna patentirana medicina, 2009, 31(11): Suppl. 7–Suppl. 8.
[32] Liu Y, Sun M, Zhao Y, et al. Status primjene i razmatranja mrežne farmakologije u TCM repozicioniranju lijekova [J].Kineski časopis za medicinu utemeljenu na dokazima, 2017, 17(11): 1344–1349.
[33] Zhang W, Wu H, Yu X, et al. Precizno kliničko pozicioniranje i studija aktivne komponente Gualou Xiebai Banxia decoction [J] utemeljena na mrežnoj farmakologiji.Složeni sustavi i znanost o složenosti, 2018, 15(1): 2–10.
[34] Liang XJ, Li HY, Li S. Novi mrežni farmakološki pristup analizi tradicionalnih biljnih formula: LiuWei-Di-Huang pilula kao studija slučaja [J].Molekularni biosustavi, 2014, 10(5): 1014–1022.
[35] Jia X, Yang B, Feng L, et al. Granice u TCM farmaceutici: tehničke osnove i ključna znanstvena pitanja formulacije komponenti [J].Acta Pharmaceutica Sinica, 2018, 53(12): Uložak 1–Uložak 2.
[36] Ke Z, Hou X, Qiu H, et al. Ideje razvoja modernih pripravaka TKM-a temeljene na teoriji sastavne strukture [J].Časopis kineskih medicinskih materijala, 2017, 40(11): 2736–2739.
[37] Li M, Sun E, Xu F, et al. Promjene u flavonoidnim komponentama Epimediuma prije i nakon obrade na temelju UPLC-Q/TOF-MS [J].Kineski tradicionalni i biljni lijekovi, 2020, 51(11): 2900–2907.
[38] An Y, Jia X, Yuan H, et al. Istraživačke ideje o bazi antivirusnog materijala Banlangena [J].Kineski tradicionalni i biljni lijekovi, 2008, 39(4): 616–619.
[39] Jia X, Liu G, Chen Y, et al. Materijalna osnova roda Prunella za prevenciju/liječenje raka pluća na temelju teorije sastavne strukture [J].Časopis kineskih medicinskih materijala, 2010, 33(07): 1105–1109.
[40] Liu D, Feng L, Song J, et al. Istraživačke ideje i strategije za komponentni holistički sustav klasifikacije biofarmaceutike [J].Kineski tradicionalni i biljni lijekovi, 2017, 48(23): 4831–4835.
[41] Chen J, Gu J, Wang C, et al. Komponenta-struktura TCM i mrežna farmakologija: sustavna holistička regulacija mreža patoloških mehanizama [J].China Journal of Chinese Materia Medica, 2015, 40(4): 758–764.
[42] Wang L, Zhou GB, Liu P, et al. Disekcija mehanizama kineske medicinske formule Realgar-Indigo naturalis kao učinkovitog tretmana za promijelocitnu leukemiju [J].PNAS, 2008, 105(12): 4826–4831.
[43] Zhang QY, Mao JH, Liu P, et al. Sustavno biološko razumijevanje sinergističkih učinaka arsenovog sulfida i imatiniba u leukemiji povezanoj s BCR/ABL [J].PNAS, 2009, 106(9): 3378–3383.
[44] Zhang X, Zhang Z, Lin X, et al. Ključna tehnička pitanja u razvoju pripravaka klasične poznate formule [J].Kineski tradicionalni i biljni lijekovi, 2021, 52(21): 6724–6731.
[45] Sun X, Yang B, Li Y. Napredak u evaluaciji kvalitete TCM-a s više izvora [J].Kineski tradicionalni i biljni lijekovi, 2024, 55(12): 4214–4224.
[46] Lou F, Ling Y, Tang Y, et al. Odvajanje, pročišćavanje i strukturna identifikacija ginkolida [J].Kineski časopis prirodnih lijekova, 2004, 2(1): 11–15.
[47] Yu D, Liu D, Zhang Z, et al. Tehnike dizajna za oblike doziranja komponente TCM-a temeljene na biofarmaceutskim svojstvima [J].China Journal of Chinese Materia Medica, 2012, 37(19): 2993–2996.
[48] ​​Hou X, Wang G, Qiu H, et al. Inovativna tehnologija formulacije strukture komponente TCM za visoku bioraspoloživost [J].Kineski tradicionalni i biljni lijekovi, 2017, 48(16): 3280–3287.
[49] Liu D, Yu D, Sun E, et al. Konstrukcija komponenti TCM-a i biofarmaceutskog klasifikacijskog sustava komponenti [J].China Journal of Chinese Materia Medica, 2012, 37(19): 2997–3000.
[50] Song HT, Zhang Q, Wang HJ, et al. Priprema Shuxiong kapsula s produljenim oslobađanjem tehnologijom višečestične vremenski kontrolirane eksplozije [J].Pharmazie, 2007, 62(5): 372–377.
[51] Tang X, Tian XL, Ci L. Priprema i procjena pH-ovisnih peleta s gradijentnim otpuštanjem za TCM [J].Razvoj lijekova i industrijska farmacija, 2004, 30(10): 1079–1087.
[52] Wei Y, Zhang N, Lin X, et al. In vitro karakteristike otpuštanja i farmakokinetika štakora višejediničnog sustava za otpuštanje Dachuanxiong formule [J].Acta Pharmaceutica Sinica, 2011, 46(9): 1150–1155.
[53] Feng L, Zhang M, Gu J, et al. Višedimenzionalna dinamička kontrola kvalitete Danshen preparata na temelju teorije sastavne strukture [J].China Journal of Chinese Materia Medica, 2013, 38(21): 3622–3626.