Izgledi za sljedeću generaciju terapija Alzheimerove bolesti

Za Alzheimerovu bolest istraživači traže kombinacije lijekova, cjepiva i genske terapije kako bi razvili liječenje sljedeće generacije. Kada je neuroznanstvenica Reisa Sperling prošlog prosinca primila nagradu za životno djelo na međunarodnoj konferenciji o Alzheimerovoj bolesti, bila je više uzbuđena zbog novih tretmana u budućnosti nego slavljenja prošlih postignuća.

Kliknite za Genghis Khan cistanche za Alzheimerovu bolest

Sperling, koja je nagrađena za svoj rad na kliničkim ispitivanjima liječenja Alzheimerove bolesti, zadovoljna je novom nadom za Alzheimerovu bolest. Godinama su istraživanja o Alzheimerovoj bolesti bila nejasna. Većina ostalih sudionika osjećala se isto.

Samo nekoliko mjeseci prije sastanka, istraživači su objavili da je lijek protiv tijela nazvan lekanemab značajno smanjio broj amiloidnih plakova u mozgu sudionika kliničkog ispitivanja i usporio njihovu stopu kognitivnog pada.

Sperling vodi laboratorij na medicinskoj školi Harvard u Bostonu, Massachusetts. Kad je izašla na pozornicu kako bi održala svoj govor prihvaćanja, zgrabila je mikrofon, veselo govoreći da nakon više od 30 frustrirajućih godina istraživanja Alzheimerove bolesti, konačno postoji dokaz da su ljudi poput njih na pravom putu. Ali to još uvijek nije dovoljno.

U ispitivanjima je tretman usporio stopu kognitivnog pada za 25 posto, dovoljno da sudionici dobiju nekoliko mjeseci života.

S tim u vezi, Sperling je istaknuo kako je druga stvar pobijediti razornu bolest koja pogađa desetke milijuna ljudi diljem svijeta. Štoviše, lekanemab, koji se u Sjedinjenim Državama prodaje pod robnom markom Leqembi, zahtijeva složenu i pažljivo nadziranu primjenu: intravensku infuziju mora dati medicinska sestra; u isto vrijeme, jer lijek može uzrokovati po život opasno oticanje mozga i krvarenje, pa se osobe koje uzimaju ovaj lijek moraju redovito kontrolirati.

Godine 2021. FDA je odobrila slično protutijelo, aducanumab, no ta je odluka izazvala kontroverze jer klinička ispitivanja lijeka nisu pokazala jasnu učinkovitost.

Unatoč ovim zaokretima, otkrića lekanemaba jačaju nadu da bi se Alzheimerova bolest u konačnici mogla spriječiti ako se rano liječi. Ovaj uspjeh također povećava mogućnost da se ovaj lijek i budući lijekovi mogu koristiti u kombinaciji za ciljanje različitih stadija bolesti, koje često kontroliraju različite molekule.

Malo tko očekuje da će jedan tretman riješiti problem. Ispitivanja kombinirane terapije su, međutim, skupa i složena jer se svaki lijek mora testirati pojedinačno i s partnerskim molekulama. Farmaceutske tvrtke mogu biti oprezne vezati svoj proizvod za drugi proizvod u slučaju da kombinacija ne uspije i baci sjenu na njihov lijek.

Raspoloženje koje podiže samopouzdanje među stručnjacima iz industrije nije samo zbog uspjeha anti-amiloidnog antitijela. Trenutačno je niz farmaceutskih kompanija pun potencijalnih novih tretmana, a neki kandidati za lijekove koji su prvobitno bili suspendirani također su se vratili na pozornicu.

Kombinacija koja obećava

Alzheimerova bolest imala je dug, tih početak. Prvo se u mozgu počinju nakupljati plakovi -- nakupine ljepljivog amiloida beta --. Brzo su ih okružile imunološke stanice zvane mikroglija, koje su ih pokušale i nisu uspjele kanibalizirati.

Plakovi su se povećali u veličini i broju, ali su ostali nezapaženi godinama ili čak desetljećima sve dok nisu uzrokovali nakupljanje drugog proteina zvanog tau do toksičnih razina i širenje u mozgu u zamršenostima. Znanstvenici još uvijek proučavaju kako dolazi do ovog slijeda događaja, ali kognitivni simptomi se pojavljuju samo kada ti plakovi i zapetljanja idu dobro. Ozbiljnost simptoma korelirala je sa stupnjem tau zapleta.

Do sada su pojedinačne terapije usmjerene na tau bile loše u ispitivanjima. Ali znanstvenici misle da lijekovi koji oštećuju tau mogu djelovati bolje u kombinaciji s anti-amiloidnim terapijama.

Oni znaju da amiloid na neki način pokreće nakupljanje patološkog taua, koji se zatim poput požara širi u mozgu, kaže neuroznanstvenik Randall Bateman sa Sveučilišta Washington u St. Louisu, Missouri. Dakle, mislili su, dok pokušavaju ugasiti plamen tau klupka, ima smisla ukloniti beta-amiloid koji je raspirivao plamen.

Bateman i sur. počeli su planirati takvo ispitivanje 2015., ali to nije bilo izvedivo sve do nedavno jer bi se amiloidna terapija mogla pokazati učinkovitom. Prošle su godine pokrenuli međunarodno ispitivanje pod nazivom Tau NexGen. Angažirali su 168 sudionika, od kojih su svi bili u opasnosti od razvoja Alzheimerove bolesti u ranoj dobi -- obično u svojim 30-ima, 40-ima ili 50-ima -- zbog mutacije u jednom od njihovih gena koja je uzrokovala razviti Alzheimerovu bolest. Proizvoditi beta-amiloid.

Sudionici su podijeljeni u dvije skupine na temelju toga jesu li već imali simptome demencije ili su očekivali da će razviti simptome u sljedećem desetljeću (ti su ljudi imali tendenciju razvijanja simptoma u istoj dobi kao i njihovi roditelji s istim genetskim defektom).

Svi će sudionici primiti lekanemab i antitijelo za smanjenje tau, ali drugačijim redoslijedom. Oni bez simptoma dobit će anti-tau antitijelo E2814 godinu dana, nakon čega slijedi lekanemab; simptomatska skupina će primati lekanemab šest mjeseci, zatim dodati E2814. Istraživači koji provode ispitivanje nadaju se da će moći koristiti ovu postavku kako bi naučili o najboljoj kombinaciji tretmana.

Više anti-tau lijekova će na kraju biti uključeno u ovu studiju, a prvi rezultati se očekuju nakon 2027. godine.

Tau NexGen je prvo i do danas jedino kliničko ispitivanje kombiniranog lijeka za ovu bolest koje je u tijeku. Slično ispitivanje planirano je u Sjedinjenim Državama za sporadičnu Alzheimerovu bolest s kasnim početkom, koja prvenstveno pogađa starije odrasle osobe i spada u ovu kategoriju većine slučajeva Alzheimerove bolesti. Očekuje se da će Nacionalni instituti za zdravlje (NIH) u nadolazećim mjesecima odlučiti hoće li uspostaviti javno-privatno partnerstvo s farmaceutskom tvrtkom kako bi sufinancirali napore, nazvane ispitivanje ATP-a. Ako bude tako, zapošljavanje pacijenata moglo bi početi sljedeće godine.

Nekoliko farmaceutskih i biotehnoloških tvrtki razvija anti-tau terapije, neke kao antitijela, druge koristeći druge male molekule ili nove genetske pristupe za blokiranje proizvodnje patoloških oblika tau. Adam Boxer, neuroznanstvenik sa Kalifornijskog sveučilišta u San Franciscu, koji vodi ispitivanje ATP-a, napominje da je nekoliko od ovih kompanija već službeno izrazilo interes za sudjelovanje.

Kao i Tau NexGen, ovo će biti ispitivanje iz predostrožnosti. Sudionici će imati malo ili nimalo vidljivih simptoma, ali postoje dokazi iz krvnih testova i skeniranja da njihovi mozgovi sadrže rane znakove plakova i tau petlja. Otprilike 900 sudionika bit će podijeljeno u 6 grupa: 1, prva samo tau terapija; 2, druga tau terapija sama; 3, prva tau terapija u kombinaciji s lekanemabom; 4, druga terapija tau Terapija je kombinirana s lekanemabom; 5, samo kino; 6, placebo.

Istraživački tim se nada da će anti-tau terapija povećati terapijsku korist lekanemaba, au dobrom krugu, smanjenjem opterećenja plakom, kino će stvoriti bolje uvjete za djelovanje anti-tau terapije.

Ključ ispitivanja je skup osjetljivih novih biomarkera -- mjerenja u mozgu ili krvi koji mogu potvrditi bolesno stanje. Skeniranje mozga prati prisutnost i ozbiljnost amiloidnih plakova i tau čvorova; testovi krvi ili cerebrospinalne tekućine mogu mjeriti mnoge druge molekule u patološkom lancu, kao što su različiti oblici amiloida i tau.

Istraživači predviđaju da će bogatstvo molekularnih i kliničkih podataka koje su generirali pomoći otkriti više o mehanizmima Alzheimerove bolesti. Boxer upozorava da, do sada, dokazi ukazuju na to da je tau pokretač simptoma Alzheimerove bolesti, invaliditeta i konačno smrti. Ali ovu hipotezu treba testirati na ljudima.

Ispitivanja kombiniranih terapija imaju neke nedostatke: složene su i skupe za primjenu. Unatoč novim biomarkerima koji bi mogli poboljšati učinkovitost kliničkih ispitivanja, ispitivanje ATP-a i dalje će koštati stotine milijuna dolara, procjenjuje Boxer.

Antitijela su sami po sebi skupi tretmani. Cijena lekanemaba iznosit će 26.500 dolara za jednogodišnji tijek liječenja. Aducanumab (koji se u SAD-u prodaje pod imenom Aduhelm) u početku je koštao 56 dolara000 za godinu dana liječenja, ali je proizvođač prepolovio cijenu nakon negodovanja javnosti.

Ti su lijekovi također nezgodni za pacijente jer im se mora dati infuzija svakih nekoliko tjedana. Neurolog Paul Aisen sa Sveučilišta Južne Kalifornije u San Diegu, koji vodi američki Konzorcij za klinička ispitivanja Alzheimerove bolesti, ukazuje na podatke iz kliničkih ispitivanja koji pokazuju da je za kontrolu Alzheimerove bolesti potrebno doživotno liječenje. bolestan. Čini se da se bolest vraća kada se infuzija zaustavi. Budući da je dugotrajna terapija antitijelima nepraktična, smatrali su da bi moglo imati smisla održavati stanje niske razine amiloida oralnim lijekom koji blokira proizvodnju peptida nakon što antitijela uklone plakove.

Takvi spojevi postoje. Počevši oko 2010., istraživači su eksperimentirali s nizom oralnih lijekova dizajniranih za smanjenje amiloida u mozgu moduliranjem aktivnosti enzima koji se nazivaju beta-sekretaza i gama-sekretaza ključni za proizvodnju proteina. Ali klinička ispitivanja ovih lijekova su propala, a interes za njih je presušio, sve dok sada ne dobivaju drugu priliku.

Drugi kandidati za lijekove

Godine 2018. skupina farmaceutskih tvrtki dogovorila se učiniti nešto neobično u svojoj inače tajnovitoj industriji. Odlučili su podijeliti povjerljive kliničke podatke iz šest neuspjelih ispitivanja međusobno is grupom stručnjaka koju je okupila Udruga za Alzheimerovu bolest, skupina za prava pacijenata sa sjedištem u Chicagu, Illinois. lobističke skupine.

Društvo se nada da će naučiti što je više moguće iz katastrofalnih kliničkih ispitivanja, od kojih je svako testiralo različite inhibitore beta-sekretaze. Nijedan od lijekova nije pokazao korist, i što je još gore, mnogi imaju toksične nuspojave, uključujući pogoršanje kognicije u nekim slučajevima.

Udruga želi detaljno raspravljati o podacima ispitivanja, a ne da se podaci zaključavaju u ladici. Glavna znanstvena službenica društva, Maria Carrillo, kaže da je cilj "pomoći terenu naučiti više o organizmima povezanim s bolestima na koje ciljaju ovi ispitivani lijekovi".

Pregled skupine, koji će biti objavljen 2021., sugerira da su sudionici ispitivanja možda bili previše bolesni da bi klasa lijekova poboljšala simptome te da bi niže doze mogle izbjeći nuspojave. Aisen vjeruje da bi, nakon što antitijela uklone postojeći plak, moglo biti moguće koristiti ove lijekove u malim dozama kako bi se spriječilo ponovno nastajanje plaka.

Nekoliko kliničkih ispitivanja usmjerenih na -secretase također su propala. Ali umjesto da odustanu od tog cilja, istraživači su radili na suptilnijem pristupu. Htjeli su promijeniti ponašanje enzima, a ne ga potpuno blokirati -- za što su klinička ispitivanja pokazala da može dovesti do toksičnih nuspojava.

Spoj razvijen u akademskoj suradnji s takvom funkcijom bit će testiran u ranim kliničkim ispitivanjima ove godine. Lijek, uzet oralno, uzrokuje enzime da razgrade amiloid u kraće proteine ​​koji nisu toksični, pa čak i štite. Ispitivanje će sponzorirati Acta Pharmaceuticals, novi startup u Bostonu, Massachusetts, a financirat će ga Nacionalni institut za zdravlje.

Većina lijekova koji se razmatraju za kombinirana ispitivanja ciljaju na amiloidne ili tau proteine. Ali neki rani pristupi pokušavaju poboljšati prirodnu imunološku obranu mozga protiv Alzheimerove bolesti. Opet, istraživači su puno naučili od obitelji s genetskim mutacijama koje ih predisponiraju za Alzheimerovu bolest.

Mutacija o kojoj je riječ je u genu nazvanom TREM2, koji proizvodi molekulu koja se nalazi na površini mikroglije, boraca imunološkog sustava mozga. Regulacija mikroglije mogla bi ih učiniti učinkovitijima u uklanjanju plaka ili sprječavanju širenja amiloidne patologije, kaže neuroznanstvenik Christian Haass sa Sveučilišta Ludwig Maximilian u Münchenu u Njemačkoj. Osobito ako se opterećenje plaka prvo smanji antiamiloidnom terapijom. Planira eksperimente na miševima kako bi testirao kako bi protutijelo koje veže TREM2 i aktivira mikrogliju moglo djelovati ako se daje uz terapiju protiv amiloida. Slično protutijelo nalazi se u ranim kliničkim ispitivanjima kao monoterapija.

Cjepiva, geni i plazma

Sve više i više tretmana za Alzheimerovu bolest ulazi u klinička ispitivanja. Cilj istraživača je isporučiti korisne molekule u mozak putem cjepiva, virusnih vektora ili transfuzije krvi.

Poput enzimskih lijekova, cjepiva se iznova izmišljaju dugo nakon što su prva klinička ispitivanja antiamiloidnog cjepiva zaustavljena 2002. kada je kod nekih sudionika primijećena upala mozga.

Nekoliko anti-tau i anti-amiloidnih cjepiva trenutno su u pripremi za rana klinička ispitivanja. Oni uključuju fragmente tau, ili beta-amiloida, koji se pregledavaju i pakiraju kako bi se izbjegle teške upalne reakcije. Osmišljeni su kako bi stimulirali imunološki sustav mozga da prepozna i uništi punu verziju proteina, prvenstveno kako bi spriječili bolest ili usporili napredovanje bolesti u ranom stadiju. Znanstvenici su čak pokušali razviti cjepiva koja napadaju i tau i beta-amiloid.

Drugi se istraživači klade na gensku terapiju za prevladavanje Alzheimerove bolesti uzrokovane genetskim mutacijama.

Različiti oblici gena APOE, koji kodira protein uključen u metabolizam masti, na različite načine utječu na rizik od Alzheimerove bolesti. Alel APOE4 povezan je s povećanim rizikom, dok alel APOE2 smanjuje rizik.

Lexeo Therapeutics sa sjedištem u New Yorku uključio je 15 dobrovoljaca s blagim simptomima Alzheimerove bolesti u svoje otvoreno ispitivanje koji su imali dvije kopije gena APOE4. Željeli su testirati hoće li prenošenje varijante gena APOE2 ublažiti štetne učinke visokorizične varijante gena. Stoga su povezali gen s virusnim vektorom i ubrizgali ga izravno u spinalnu tekućinu dobrovoljaca.

Čini se da je prijenos gena uspješan. Lexeo je prošle godine izvijestio da je gen APOE2 detektiran u spinalnoj tekućini nekih sudionika godinu dana nakon injekcije da do sada nisu primijećene ozbiljne nuspojave, a razine tau su pale kod sudionika. Prerano je procijeniti je li zbog toga usporeno napredovanje bolesti, no sudionici će se pratiti do 2028. godine.

Genska terapija nije za svakoga jer poznate genetske mutacije određuju samo mali postotak slučajeva Alzheimerove bolesti. Ali koncept alternativne medicine prihvatili su i drugi. Alkahest sa sjedištem u San Carlosu u Kaliforniji dovršio je malo kliničko ispitivanje koje ispituje mogu li faktori u krvi mladih ljudi nadomjestiti one izgubljene tijekom starenja.

Neki su istraživači postigli uspjeh s pristupima niske tehnologije. Na primjer, veliko, dobro kontrolirano ispitivanje pokazalo je da 18 mjeseci aerobne vježbe ili istezanja može suzbiti kognitivni pad kod pacijenata s blagim kognitivnim oštećenjem, podupirući vrijednost održavanja aktivnosti tijekom liječenja lijekovima.

Prerano je reći koji će od ovih potencijalnih novih tretmana biti uspješan, ako ih uopće ima. Većina se istraživača slaže da liječenje treba biti individualizirano: pojedinci u različitim stadijima bolesti trebaju različite tretmane. Sjajno je vidjeti toliko uvjerljivih pristupa, upozorava Aisen. Ali pred nama je još dug put.

Ipak, ohrabrujuće je što toliko pristupa ulazi u klinička ispitivanja, rekao je Sperling. Nova zora uspjeha vodi nas naprijed.

Kako ekstrakt Cistanche liječi Alzheimerovu bolest

Postoje neka istraživanja koja sugeriraju da ekstrakt Cistanche može imati zaštitni učinak protiv Alzheimerove bolesti.

Jedan mogući mehanizam je njegova sposobnost povećanja razine određenih neurotransmitera, poput acetilkolina, u mozgu. Acetilkolin je neurotransmiter koji je važan za pamćenje i kogniciju, a razine ovog neurotransmitera često su smanjene kod osoba s Alzheimerovom bolešću.

Ekstrakt cistanche također sadrži niz bioaktivnih spojeva, uključujući feniletanoide i iridoide, za koje se pokazalo da imaju neuroprotektivne i protuupalne učinke. Ovi učinci također mogu pomoći u sprječavanju ili usporavanju napredovanja Alzheimerove bolesti.

Izvorno pretraživanje:

Alison Abbott. (2023) Pobijediti Alzheimerovu bolest: pogled na terapije budućnosti. Priroda: 616, 26-28.