Predviđanje dinamičkog ponašanja mitohondrija u genetski definiranim neurodegenerativnim bolestima 1. dio

Sažetak:

Mitohondrijska dinamika obuhvaća fuziju, fisiju i kretanje mitohondrija. Mitohondrijska fisija i fuzija su naizgled sveprisutne, dok je mitohondrijsko kretanje posebno važno za transport organela kroz neuronske aksone.

Mitohondriji su vrlo važan dio stanice. Mitohondriji su poput "tvornica energije" u stanici, uzimaju energiju iz hrane i pretvaraju je u adenozin trifosfat (ATP) za korištenje stanice. Mitohondriji su vitalni za mnoge aspekte tijela, uključujući zdravlje srca i mišića te popravak oštećenih stanica.

Međutim, jedno od novih i uzbudljivijih područja povezanih s funkcijom mitohondrija je njihov odnos s pamćenjem. Neka su istraživanja pokazala da funkcija mitohondrija nije ograničena na osiguravanje energije potrebne stanici. Također mogu utjecati na naše kognitivne funkcije, uključujući pamćenje.

Jedno je istraživanje pokazalo da oštećenje mitohondrija može dovesti do poremećene signalizacije povezane s pamćenjem. Istraživači su također otkrili da povećanjem broja mitohondrija i popravkom oštećenih mitohondrija mogu poboljšati funkciju pamćenja kod miševa. Ova otkrića daju nam dobar trag da postoji bliska veza između mitohondrijske funkcije i pamćenja.

Zdravlje mitohondrija također je ključno za funkciju dugoročnog pamćenja kod ljudi. Neka su istraživanja pokazala da kako ljudi stare, funkcija mitohondrija opada, pa su stoga pogođena i neka kognitivna stanja. To uključuje bolesti kao što su demencija i Alzheimerova bolest.

Naravno, potrebna su dodatna istraživanja kako bi se utvrdila točna uloga mitohondrija u ljudskom pamćenju. Međutim, studije koje smo gore spomenuli još uvijek ljudima pružaju neke prilično važne informacije. Štiteći naše mitohondrije, možda ćemo moći bolje zaštititi svoje pamćenje, što će nam pomoći da bolje razumijemo kako spriječiti i liječiti bolesti povezane s kognitivnom funkcijom.

Ukratko, mitohondriji su neizostavan dio našeg tijela i imaju vitalnu ulogu u opskrbi energijom. Štoviše, najnovija istraživanja pokazuju da funkcija mitohondrija također može utjecati na ljudsko pamćenje. Trebali bismo poboljšati svoje razumijevanje mitohondrijske funkcije i zaštititi je na odgovarajući način kako bismo mogli smanjiti rizik od bolesti povezanih s pamćenjem i živjeti zdravijim životom. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje. Cistanche može značajno poboljšati pamćenje jer Cistanche ima antioksidativne, protuupalne i anti-age učinke, što može pomoći u smanjenju oksidativnih i upalnih odgovora u mozgu, čime se štiti zdravlje živčanog sustava. Osim toga, Cistanche također može pospješiti rast i popravak živčanih stanica, čime se poboljšava povezanost i funkcija neuronskih mreža. Ovi učinci mogu poboljšati pamćenje, sposobnost učenja i brzinu razmišljanja, a također mogu spriječiti pojavu kognitivne disfunkcije i neurodegenerativnih bolesti.

Kliknite na 10 načina za poboljšanje pamćenja

Ovdje pregledavamo uloge različitih dinamičkih procesa mitohondrija u kontroli kvantitete i kvalitete mitohondrija, naglašavajući njihov utjecaj na neurološki sustav kod Charcot-Marie-Toothove bolesti tipa 2A, amiotrofične lateralne skleroze, Friedrichove ataksije, dominantne optičke atrofije te Alzheimerove, Huntingtonove i Parkinsonove bolesti 's bolesti.

Uz mehanizme i koncepte, detaljno istražujemo različite tehničke pristupe za mjerenje mitohondrijske dinamičke disfunkcije in vitro, opisujemo kako se rezultati iz studija kultura tkiva mogu primijeniti na bolje razumijevanje mitohondrijske disdinamičnosti kod neurodegenerativnih bolesti ljudi i predlažemo kako se ova eksperimentalna platforma može koristiti koristi se za procjenu kandidata za terapiju različitih bolesti ili pojedinačnih pacijenata s istom kliničkom dijagnozom.

Ključne riječi: mitohondrijska dinamika; neurodegenerativne bolesti; mitofuzin.

1. Uvod

Aerobni život ovisi o mitohondrijskoj oksidativnoj fosforilaciji za stvaranje ATP-a koji pokreće većinu bioloških procesa.

Simbiotski odnos između stanica domaćina i mitohondrija, čiji su bakterijski preci napali primitivne jednostanične organizme prije otprilike 1,5 milijardi godina [1,2], bio je središnji za evoluciju višestaničnog života na Zemlji.

Ovaj odnos je neraskidiv, jer organizmi domaćini ne mogu preživjeti bez svojih rezidentnih mitohondrija, a mitohondriji su izvezli ~99% svoje DNK u nuklearne genome domaćina.

Orkestriranje kontekstualno prikladnog ponašanja neophodnog za metaboličku homeostazu, biogenezu mitohondrija i programiranu zamjenu starih mitohondrija (mitofagija) ili stanica (apoptoza) zahtijeva da mitohondriji i stanice domaćini komuniciraju dok održavaju autonomiju pojedinačnih organela koja je nasljeđe njihovih bakterijskih pretka.

Mitohondrijska dinamika je ključna komponenta ove koordinacije između stanica i organela [3]. Mitohondrijska dinamika uključuje mitohondrijsku fisiju, fuziju i pokretljivost [4,5].

Na razini promatranja, to su različiti procesi čija je aktivnost određena tipom stanice i patofiziološkim kontekstom. Stoga su mitohondriji u mirujućim fibroblastima dio visoko međusobno povezanih mreža u kojima mitohondrijska fuzija i fisija posreduju u kontinuiranom strukturnom preoblikovanju kolektiva; usmjereni substanični transport pojedinačnih mitohondrija je rijedak (~2%–4%).

Međutim, prije mitoze i citokineze fibroblasta, mitohondrijska mreža prolazi kroz fragmentaciju posredovanu fisijom, omogućujući otprilike polovici rezultirajućih pojedinačnih organela da se usmjere u svaki od prekursora stanica kćeri [6].

Nasuprot tome, mitohondriji srčanih i skeletnih miocita su naizgled statične skupine pojedinačnih organela smještenih između miofilamenata; fuzija i fisija su rijetke [7,8].

U neuronima, mitohondrijska dinamika odvija se prema subcelularnoj lokaciji: mitohondriji u neuronskoj somi postoje kao stacionarni perinuklearni klasteri, mitohondriji unutar neuronskih procesa su ili usidreni u malim klasterima (~70%) ili aktivno prolaze kroz antegradni ili retrogradni transport (~30%) , a mitohondriji unutar sinaptičkih neuromuskularnih spojeva imaju tendenciju da budu stacionarni pojedinačni organeli [9,10].

Raznolikost mitohondrijske strukture i različita primjena mitohondrijske dinamike prema tipu stanice i subcelularnoj lokaciji mogu objasniti zašto mitohondrijska dinamička disfunkcija najteže utječe na neurološki sustav [1l].

Ovdje dajemo pregled mitohondrijskog dinamizma i dinamičke disfunkcije u odnosu na genetske neurodegenerativne bolesti i opisujemo pristup njihovoj evaluaciji u pretkliničkim in vitro i in vivo eksperimentalnim sustavima.

2. Mitohondrijska fuzija, fisija i pokretljivost

Mitohondrijska fisija, fuzija i pokretljivost lako se promatraju kao pojedinačni opipljivi procesi. Molekularni mehanizmi i kritični čimbenici koji posreduju u mitohondrijskom dinamizmu vrlo su detaljno shvaćeni i bili su predmet mnogih detaljnih pregleda [4,5,12,13].

Važno je da su mitohondrijska fisija, fuzija i transport fiziološki i mehanički međusobno povezani i podložni koordiniranoj kontroli. Fisija zdravih mitohondrija je sredstvo za replikaciju organela, rekapitulirajući reprodukciju bakterija predaka [14].

Kako bi brojčano povećali stanične mitohondrije, zdrave roditeljske organele dupliciraju svoje mitohondrijske genome i podvrgavaju se simetričnoj replikativnoj fisiji u dva mitohondrija kćeri, od kojih svaki može postati član mitohondrijskog kolektiva stanice domaćina: 1.

"Rast" kao pojedinačna organela kroz transkripciju i translaciju svojih 13 gena mitohondrijske DNA (mtDNA) za kodiranje proteina i ugradnju stotina mitohondrijskih proteina kodiranih jezgrom (zajednički nazvani mitohondrijska biogeneza); ili 2.

Spajanje, stapanjem s postojećom međusobno povezanom mitohondrijskom mrežom. Dakle, replikativna simetrična mitohondrijska fisija vodi i biogenezu tomitohondrija i fuziju mitohondrija (Slika 1).

Nasuprot tome, asimetrična fisija ozlijeđenog/starjelog roditeljskog mitohondrija je proces selektivnog uklanjanja oštećenih komponenti kroz njihovu segregaciju i odvajanje u jednu od organela kćeri; ova kći se na kraju uklanja i njeni sastavni elementi se recikliraju [15].

Nakon asimetrične fisije, veći zdravi mitohondriji kćeri mogu proći ili kroz biogeno sazrijevanje ili integrativnu fuziju, baš kao i kćeri replikativne fisije.

Međutim, manji mitohondrij kćer koji sadrži oštećene elemente i tipično pokazuje disipaciju ∆Ψm (unutarnji membranski elektrokemijski gradijent protona koji pokreće funkciju respiratornog kompleksa) spriječen je da prođe kroz fuziju i umjesto toga je usmjeren na uklanjanje putem mitofagije (autofagija specifična za mitohondrije).

Prema tome, asimetrična mitohondrijska fisija omogućuje i potiskuje mitohondrijsku fuziju, biogenezu i mitofagiju, ovisno o zdravstvenom statusu mitohondrija kćeri (Slika 1).

Sukladno tome, mitohondrijska fisija bitna je kontrola kvantitete tomitohondrija (putem replikativne fisije i biogeneze) i kontrola kvalitete mitohondrija (putem asimetrične fisije i mitofagije).

Iz tog razloga, moglo bi se predvidjeti da bi prekid ili disregulacija mitohondrijske fisije ozbiljno utjecala na homeostazu mitohondrija.

U skladu s ovom predodžbom, iznimno rijedak, smrtonosan i višesistemski metabolički poremećaj povezan je s štetnim mutacijama kritičnog proteina mitohondrijske fisije, DRP1 [16-19], iako dominantne mutacije u genu DNM1L također mogu uzrokovati dominantnu optičku atrofiju (DOA) s relativno blagim fenotip [20].

Fuzija mitohondrija središnja je za postreplikativno sazrijevanje mitohondrija i integraciju organela kćeri u mitohondrijske mreže. Fuzija mitohondrija također je parativni mehanizam koji održava sposobnost pojedinačnih mitohondrija.

Ovaj se proces temelji na konceptu popravka unakrsnom komplementacijom [21] (Slika 1). Na primjer, mitohondriji sadrže više neovisnih kopija svojih mtDNA genoma, koji se akumuliraju tijekom vremena.

Ako je opterećenje mutacijom mtDNA vrlo veliko, može se upotrijebiti asimetrična fisija da se sekvestriraju i eliminiraju genomi koji vrijeđaju (vidi gore). Međutim, kada mutacije mtDNA nisu dovoljno štetne da pokrenu asimetričnu fisiju, oštećeni mitohondriji se mogu spojiti i razmijeniti genome, čime se osiguravaju neoštećeni predlošci mtDNA za međusobno popravljanje [22].

Isti koncept popravka komplementacijom (ili razrjeđivanjem) primjenjuje se na mitohondrijske proteine ​​i membrane [23].

Ključna uloga koju igra mitohondrijska fuzija u održavanju organela utjelovljena je u stanicama koje su dvostruko manjkave u fuzijskim proteinima vanjske mitohondrijske membrane mitofusinu (MFN) 1 i 2, koji ne samo da pokazuju fragmentaciju mitohondrija zbog nesuprotstavljene fisije, već i depolarizaciju mitohondrija (gubitak ∆Ψm) zbog oslabljene fuzije posredovani popravak [24,25].

Pokretljivost mitohondrija, a posebno usmjereni transport kroz neuronske procese, manje je potpuno shvaćen od mitohondrijske fisije i fuzije. Miro proteini na vanjskim mitohondrijskim membranama stupaju u interakciju na način ovisan o kalciju s Trak1/Miltonadaptor proteinima kako bi spojili mitohondrije na dinein (retrogradni promet) ili kinezin-1 (antegradni promet) obitelji motornih proteina koji prenose mitohondrije duž staničnih/aksonalnih mikrotubula [26 ,27] (Slika 2 mitohondrijski transport).

Slika 2. Funkcija i pokretljivost mitohondrija definirani su subcelularnim položajem u neuronima.

Shematski prikazuje somu neurona lijevo, akson u sredini i dendrite sa sinapsama desno. Umetak pokazuje kako Miro pričvršćuje mitohondrij, preko adapterskog proteina Trak1, na motorne proteine ​​dynein ili kinesin za transport duž aksonskih mikrotubula.

Ovdje lokalne varijacije slobodnog kalcija u citoplazmi, kao što je primijećeno kod fizičke ozljede aksona, reguliraju mitohondrijski transport i odredište [27,28].

Definiraju se i druge patofiziološke determinante koje ili odabiru mitohondrije za transport ili ih usmjeravaju na određena odredišta, uključujući protein Disrupted In Shizophrenia 1 (DISC1) koji modulira antegradni promet mitohondrija posredovan kinezinom interakcijom s Miro1 vezanim za GTP [29] i neidentificirane čimbenike povezane s brojem sinapsi i aktivnost [30].

Ono što je postalo jasno jest da je patološki pomak u ravnoteži između mitohondrijske fisije i fuzije, često popraćen poremećajem mitohondrijske trgovine, obilježje mnogih kliničkih i eksperimentalnih neurodegenerativnih sindroma [4,10,31–34].

For more information:1950477648nn@gmail.com