Potencijalni terapeutski učinci prirodnih biljnih spojeva kod bolesti bubrega

E-mailtina.xiang@wecistanche.comza više detalja.

Sažetak: Pozadina: Blokada napredovanja ili početka patoloških događaja ključna je za homeostazu organizma. Neki uobičajeni patološki mehanizmi koji uključuju širok raspon bolesti su nekontroliraniupalnireakcije koje potiču fibrozu, oksidativne reakcije i druge promjene. Prirodni biljni spojevi (NPC) su bioaktivni elementi dobiveni iz prirodnih izvora koji mogu regulirati fiziološke procese. Upala je prepoznata kao važan čimbenik u razvoju i evoluciji kroničnog oštećenja bubrega. Posljedično, bilo koji spoj koji može modulirati upalu ili procese povezane s upalom može se smatrati sredstvom za zaštitu bubrega i/ili potencijalnim sredstvom za liječenje za kontrolu oštećenja bubrega. Cilj ovog istraživanja bio je ispitati blagotvorne učinke bioaktivnih prirodnih spojeva nabubregštetakako bi otkrili njihovu učinkovitost kako je prikazano u kliničkim studijama. Metode: Ovaj sustavni pregled temelji se na relevantnim studijama usmjerenim na utjecaj NPC-a s terapeutskim potencijalom zabubregbolestliječenje kod ljudi. Rezultati: Kliničke studije su procijenile NPC kao drugačiji način liječenja ili prevencije oštećenja bubrega i čini se da pokazuju neke dobrobiti u poboljšanju OS, upale i antioksidativnog kapaciteta, što ih čini obećavajućim terapijskim alatima za smanjenje ili sprječavanje nastanka i progresije KB patogeneze . Zaključci: Ovaj pregled pokazuje obećavajuća klinička svojstva NPC-a u terapiji KD-a. Međutim, potrebna su snažnija klinička ispitivanja kako bi se utvrdila njihova sigurnost i terapeutski učinak u području oštećenja bubrega.

Ključne riječi: prirodni biljni spojevi; bolest bubrega; renoprotektivni učinci; bioaktivni spojevi; kliničke studije

1. Uvod

Povijesno gledano, prirodni biljni spojevi (NPC) korišteni su kao tretmani, a njihove kemijske strukture mogle bi dovesti do novih terapijskih mogućnosti [1]. NPC su aktivne tvari izolirane iz biljaka koje mogu modulirati nekoliko putova, uključujući prijelaz epitela u mezenhim (EMT) putem antioksidansa,protuupalno, ili antifibroznih mehanizama [1]. Kroničnobubregbolest(CKD) je javnozdravstveni problem koji se ponavlja u cijelom svijetu [2]. Nekoliko bolesti (npr. hipertenzija, dijabetes, rak, infekcija, nefrotoksičnost izazvana lijekovima) mogu poremetitibubregfunkciju, što na kraju dovodi do razvoja KBB-a. Diljem svijeta, prevalencija KBB-a je 13,4 posto (11,7-15,1 posto), a procjenjuje se da je broj pacijenata sa završnom fazom bubrežne bolesti (ESRD), koja zahtijeva nadomjesnu terapiju bubrega, između 4,902 i 7,083 milijuna, što ga čini vodeći uzrok smrti u svijetu [2,3]. Veći broj pacijenata s kroničnom bubrežnom bolesti tijekom posljednjih godina potaknuo je veliko zanimanje za traženje učinkovitih pristupa za izbjegavanje ili smanjenje razvoja KBB-a i njegove progresije u ESRD. Tradicionalni tretmani pružaju ograničenu zaštitu bubrega, pa su novi terapijski spojevi neophodni. Trenutačno je upala prepoznata kao ključni nepovoljni put u napredovanju i razvoju KBB-a; prema tome, novoprotuupalnospojevi koji ciljaju ili su usmjereni na specifične molekularne potpise mogu biti obećavajući terapijski pristupi za CKD. NPC dobiveni iz bilja ili ljekovitog bilja postali su važni u pretkliničkim i kliničkim istraživanjima za razvoj takvih meta. U kliničkim je studijama za nekoliko NPC-a pokazano da imaju renoprotektivni učinak i poboljšavaju ishode poremećaja prisutnih u različitim kategorijama KBB-a, uglavnom aktivacijom antioksidativnih obrambenih sustava i smanjenjemproupalni signalnih putova (tablica 1; slika 1)[3]. Ovaj pregled prikupio je opsežne dokaze o potencijalu bioaktivnih biljnih spojeva za zaštitu bubrega.

2. Metode

Ovaj sustavni pregled temelji se na relevantnim radovima otkrivenim selektivnim pretraživanjem korištenjem relevantnih ključnih riječi koje su prikupljene iz baza podataka kao što su Science Direct, EBSCO, Scopus i PubMed za analizu kliničkih ispitivanja usmjerenih na potencijalni utjecaj prirodnih bioaktivnih spojeva u pogledu njihove terapeutske učinkovitosti kao lijek za bubrežne bolesti. Glavni cilj ovog pregleda učinaka bioaktivnih prirodnih spojeva nabubreg štetabio je otkriti učinkovitost pokazanu u kliničkim studijama.

3. Rezultati

3.1. Molekularni mehanizmi uključeni u oštećenje bubrega

Bubregštetaje globalni javnozdravstveni problem koji raste diljem svijeta. Bubrežne bolesti uključuju akutnebubreginjury(AK) and CKD, which can lead to ESRD. Consequently, patients needing renal replacement therapy are estimated to number between 4.902 and 7.083 million [2,3]. The worldwide projected prevalence of CKD is 13.4%(11.7-15.1%)[2]; likewise, in 2017, the global prevalence of CKD was 9.1%, ie., approximately 700 million cases [29]. CKD is frequently asymptomatic with fast progression and is commonly associated with hypertension [30] and Type 2 diabetes mellitus (T2DM). These diseases are considered the leading causes of the development of CKD and ESRD [31]. Nevertheless, CKD is a chronic disorder characterized by albuminuria (>30 mg) tijekom 24 sata, smanjena brzina glomerularne filtracije (GFR) (<60 ml/min/1.73="" m)="" for="" more="" than3="" months,="" and="" progressive="" glomerular,="" tubular,="" and="" interstitial="" damage="" [32-34].="" the="" prognosis="" of="" ckd="" is="" classified="" according="" to="" the="" gfr="" and="" albuminuria="" categories,="" gf="" grades(g1="" to="" g5),="" and="" albuminuria="" grades(a1="" to="" a3)(figure="" 2),="" according="" to="" the="" kidney="" disease:="" improving="" global="" outcomes="" guidelines="" (kdigo="" 2012),="">

Kategorije su grupirane prema riziku progresije, definiranom padom u kategoriji GFR. Prilagođeno premaBubregDisease: Improving Global Outcomes (KDIGO 2012) kategorije NacionalnogBubregZaklada (NFK). ESKD, završni stadij bolesti bubrega; KVB, kardiovaskularne bolesti; CKD, kronična bubrežna bolest; GFR, brzina glomerularne filtracije. Neki elementi ove figure preuzeti su s platforme Mind the Graph, dostupne na www.mindthegraph.com. (Zadnji datum pristupa; 30. rujna 2021.).

Brojni molekularni signalni putovi uključeni su u nastanak i napredovanje oštećenja bubrega, uključujući sustav renin-angiotenzin (RAS), koji je središnji regulatorbubregfibroza. Zajedno, vjeruje se da su tkivni i cirkulacijski RAS pretjerano stimulirani u napredovanjububregstimulacija fibroze. RAS povećava razine angiotenzina II (Ang II), koji ima dominantnu ulogu u bubrežnoj fibrozi posredovanjem u oslobađanju transformirajućeg faktora rasta (TGF-) i pokretanjemupalniprocesi [36-39]. Isto tako, Ang II i upala mogu biti ključni čimbenici u glomerulotubularnom patogenom odgovoru i povezani su s mikroalbuminurijom i razvojembubregšteta[40]. U bolesnika s dijabetesom i teškom hiperglikemijom javljaju se mnogi inducirani metabolički i hemodinamski poremećaji, uključujući povećani razvoj krajnjih produkata uznapredovale glikacije (AGEs), povećanu generaciju reaktivnih kisikovih vrsta (ROS) i inicijaciju protein kinaze C (PKC) i poliola put, za koje se vjeruje da induciraju razvoj i evoluciju dijabetičke nefropatije [39]. Drugi molekularni put koji pridonosi oštećenju bubrega je stvaranje AGE-a, koji potiču unutarstanični dušikov oksid (NO) i ROS, te kaskadu protein kinaze aktivirane mitogenom (MAPK). Stvaranje AGE-a moglo bi izazvati oštećenje bubrega mijenjanjem uloge proteina, oksidativnog stresa (OS), proupalnih citokina i faktora rasta [41-43]. Osim toga, AGE-RAGE interakcija potiče aktivaciju nuklearnog faktora kappa-lakog lanca-pojačivača aktiviranih B stanica (NF-kB) i aktivaciju MEK i MAP kinaza, povećavajući unutarstanični OS stimulacijom NADPH oksidaze, važnog regulatora u stvaranje superoksidnih radikala [44,45]. Isto tako, ROS i slobodni radikali mogu reagirati na membranske lipide, nukleinske kiseline i proteine, te početi proizvoditi staničnu ozljedu. Kada se ROS stvaraju u prekomjernim količinama, može doći do OS, antioksidativnih obrambenih mehanizama i oštećenja stanica, što ubrzava napredovanje KBB-a. Drugi putovi povezani s patogenezom kronične bubrežne bolesti su podražaji stresa i aktivacija profibrotičkih faktora rasta kao što su TGF- 1, faktor rasta vezivnog tkiva (CTGF) i vodikov peroksid (H2O2). Osim toga, dokazano je da TGF- povećava proizvodnju ROS-a i smanjuje antioksidativni sustav, izazivajući tako OS i/ili redoks neravnotežu. U osnovi, redoks neravnoteža značajno pomaže patofiziološkim svojstvima TGF-a kao što je fibroza [46,47]. TGF- može dovesti do fibroze bubrega kroz nakupljanje izvanstaničnog matriksa (ECM) i aktivaciju epitelne disfunkcije i pro-upalnireakcije. TGF- je najsnažniji stimulator EMT-a, a može inducirati ovaj proces u epitelnim stanicama raznih organa in vivo i in vitro [48-51]. Signalni putovi kao što su MAPK, Smad i PI3K putevi povezani su sa stimulacijom EMT-a pomoću TGF-a [52,53]. U osnovi, ROS dolazi iz mnogih izvora, kao što su mitohondriji ili NOX, koji su bili izloženi TGF- -induciranom EMT-u na početku fibroze i raka [49,50,54-56]. Nedavni dokazi pokazali su proces povezivanja ROS-a s TGF- -aktiviranim EMT-om u kontekstu fibroze [48,49,57]. Rhyu i sur. otkrili su da su ROS nastali NADPH oksidazom uzvodne signalne čestice u TGF- 1-stimuliranom fibronektinu i proizvodnji inhibitora aktivatora plazminogena-1 (PAI-1). Ovaj se korak događa tijekom MAPK stimulacije u tubularnim epitelnim stanicama [57]. Isto tako, druga su istraživanja pokazala da ROS igra značajnu ulogu u TGF- 1-aktiviranom EMT-u, uglavnom putem MAPK stimulacije [58,59]. Ti se putovi preklapaju i međusobno djeluju, mijenjajući tako svoje biološke aktivnosti, što potiče razvoj fibroze bubrega i pogoršava bubrežnušteta(Slika 3). Posljedično, svi farmakološki agensi koji mogu spriječiti te nepovoljne putove mogu se smatrati renoprotektivnim i potencijalnim terapijskim pristupom u kontroli bubregašteta.

3.2. Potencijalni renoprotektivni učinci nekih prirodnih biljnih spojeva

3.2.1. Alicin (dialiltiosulfinat)

Glavni bioaktivni sastojci češnjaka (Allium satioum L.) su organosumporni spojevi (OSC). Među tim spojevima, najobilniji spoj sumpora sadržan u svježem i suhom češnjaku je alin (S-alil-I-cistein sulfoksid)[60,61]. Allin se može brzo promijeniti u alicin (dialil tiosulfinat) [61], koji je opisan kao glavni QSC i navodno je jedna od primarnih tvari odgovornih za antivirusno djelovanje (33), imunomodulatorno, protuupalno [62], antioksidans [63], i druga farmakološka svojstva [61]. Alliin također sadrži nesumporne sastojke koji vjerojatno imaju sinergistička ili aditivna svojstva s OSC [64].

Randomizirana dvostruko slijepa klinička studija procijenila je učinak ekstrakta češnjaka na serumupalnimarkera 42 ispitanika na peritonealnoj dijalizi (PD), terapiji zatajenja bubrega. Pacijenti su primili dozu od 400 mg standardiziranog ekstrakta češnjaka, koji je napravljen u obliku tableta s 1 mg (1000 mcg) aliina. Shema doziranja u skupini slučajeva (skupina s ekstraktom češnjaka) bila je dva puta dnevno tijekom 8 tjedana, dok je kontrolna skupina primala standardne tretmane plus placebo tijekom istog razdoblja. Rezultati su pokazali da su kod pacijenata koji su primali ekstrakt češnjaka upalni markeri IL-6, C reaktivni protein (CRP) i brzina sedimentacije eritrocita (ESR) bili značajno smanjeni, dok je u placebo skupini značajno smanjenje primijećeno je samo u IL-6. Međutim, snažno se preporučuje procjena ovih učinaka u većim ispitivanjima [4].

3.2.2. astaksantin

Ksantofil karotenoidno bojilo ima korisna svojstva, uključujući antikancerogena, antioksidativna i protuupalna svojstva. Najčešći izvor astaksantina (AST; 3,30 -dihidroksi-, '-karoten-4,40 -dion) koji se koristi u dodacima prehrani dobiva se iz alge Haematococcus [65]. Uprava za hranu i lijekove (FDA) Sjedinjenih Američkih Država prihvatila je astaksantin kao nutraceutik [66]. Studije na ljudima otkrile su značajno smanjenje OS-a, dislipidemije iupalnimarkera nakon oralne primjene astaksantina. Klinička procjena želucaupalnibiomarkera provedeno je kod ispitanika s funkcionalnom dispepsijom liječenih astaksantinom i pokazalo je značajno povećanje CD4 plus stanica i smanjenje CD8 plus T stanica kod 21 bolesnika s Helicobacter pylori (H. pylori) liječenih s 40 mg astaksantina dnevno, a 23 bolesnika su bila davali placebo, pa su autori sugerirali da te razlike ukazuju na veću promjenu humoralnog imunološkog odgovora umjesto citotoksičnog odgovora [67]. Štoviše, objasnili su da je u životinjskim modelima, gdje se prehrana može standardizirati bez antioksidansa, astaksantin imao ogroman učinak na upalu i na gustoću H. pylori [68].
Isto tako, provedeno je randomizirano placebom kontrolirano ispitivanje kako bi se istražilo moguće djelovanje primjene astaksantina na peroksidaciju lipida, razine adiponektina, kontrolu glikemije, antropometrijske indekse i osjetljivost na inzulin u ispitanika s T2DM, koji je čest uzrok i pokretač bubregašteta. U ispitivanoj skupini, nakon 8 tjedana primjene 8 mg astaksantina, koncentracija adiponektina u serumu se povećala i došlo je do smanjenja mase visceralne tjelesne masti (p < 0.01),="" triglicerida="" u="" serumu,="" vrlo="" niske="" gustoće="" razine="" lipoproteinskog="" kolesterola="" (vldl-c)="" i="" sistoličkog="" krvnog="" tlaka="" [5].="" istraživači="" su="" sugerirali="" da="" astaksantin="" može="" pružiti="" vaskularne="" prednosti="" i="" smanjiti="" pokazatelje="" os-a="" i="" upale="" [69];="" međutim,="" njihovi="" rezultati="" su="" pokazali="" da="" 12="" mg="" oralnog="" astaksantina/dan="" tijekom="" 12="" mjeseci="" nije="" imalo="" veliki="" učinak="" na="" arterijsku="" krutost,="" os="" ili="" upalu="" kod="" primatelja="" bubrežnog="" presatka="" [70].="" ipak,="" na="" životinjskim="" je="" modelima="" dokazano="" da="" astaksantin="" ima="" zaštitni="" učinak="" na="" oštećenje="" bubrega="" reguliranjem="" upale="" (inducirajući="" cd8="" plus="" t="" stanice)="" [71]="" i="" nrf2/keap1="" i="" ros="" putova="" povezanih="" s="" oksidativnim="" stresom="" [72].="" stoga,="" iako="" je="" astaksantin="" pokazao="" antioksidativne,="" protuupalne="" i="" vaskularne="" zaštitne="" učinke="" na="" različite="" patologije,="" bilo="" bi="" zanimljivo="" više="" studija="" da="" se="" razjasni="" njegova="" sposobnost="" poboljšanja="" patogeneze="" ckd-a="" kod="">

3.2.3. Baicalin

To je flavonski glikozid izoliran iz korijena Scutellaria baicalensis. Kliničke studije s baicalinom kao dodatnim liječenjem usmjerene su na zaštitne funkcije kod fibroze jetre, ulceroznog kolitisa i dijabetes melitusa [73,74]. Mnoga su istraživanja istraživala potencijal baicalina u liječenju osoba s ranim dijabetičkim oštećenjem bubrega [75]. Analiziran je učinak baicalina kod ispitanika s dijabetičkom nefropatijom u dozi od 800 mg tri puta dnevno, dok je kontrolna skupina dobivala placebo. Liječene su obje skupine

i studirao 6 mjeseci. Rezultati su pokazali da baicalin ima potencijal smanjiti razinu proteinurije i poboljšati funkciju bubrega dijabetičara jer su nakon uzimanja terapije baicalinom koncentracije superoksid dismutaze (SOD) i glutation peroksidaze (GSH-px) pacijenata bile jasno povišene, i aktivnost aldoza reduktaze (AR), NF-κB i sadržaj faktora rasta vaskularnog endotela (VEGF) znatno su smanjeni. Ovi rezultati su pokazali da baicalin u dozi od 800 mg tri puta dnevno može smanjiti renalnu vaskularnu propusnost, poboljšati funkciju bubrega kod osoba s dijabetičkom nefropatijom i odgoditi napredak dijabetičke nefropatije putem poliolnog puta, a antioksidativni stres, anti- upalni i drugi putevi. Potrebna su daljnja istraživanja kako bi se procijenili nefroprotektivni učinci baicalina putem drugih mehanizama [8].

Klinička studija imala je za cilj procijeniti djelovanje baicalina na AKI kod pedijatrijske sepse. Ovo kliničko ispitivanje uključilo je 50 pedijatrijskih pacijenata s dijagnozom sepse, od kojih je 25 dobilo dodatnu terapiju oralnim baicalinom tijekom 15 dana, a ostalih 25 pacijenata primalo je samo standardnu ​​terapiju. Njihovi rezultati pokazali su da se niti koncentracija ureje u krvi (BUN) niti koncentracija kreatinina u serumu kontrolne skupine nisu značajno promijenile nakon osnovne terapije, ali su se značajno smanjile u skupini koja je primala dodatnu terapiju baicalinom. Može se pretpostaviti, na temelju ova dva indeksa, da se bubrežna funkcija skupine baicalina poboljšala, vjerojatno zahvaljujući dodatnoj terapiji baicalinom. Stoga baicalin može smanjiti AKI u pedijatrijskih bolesnika sa sepsom. Iako je ova studija pokazala zaštitni učinak baicalina protiv AKI u ovoj studijskoj skupini, prikazan kao smanjenje BUN-a i razine kreatinina, autori nisu izvijestili o primijenjenoj dozi i stoga je odgovarajuću dozu i vjerojatne komplikacije potrebno procijeniti u sljedećim studijama [ 76].

3.2.4. Betalain

Drugi NPC sa zanimljivim svojstvima kod bolesti bubrega je betalain. Betalaini se dijele u dvije skupine: betacijanini, koji proizvode crvene tonove i nastaju kondenzacijom strukture ciklo-DOPA (dihidroksifenilalanina) s betalaminskom kiselinom, i betaksantini, koji proizvode žutu boju i sintetiziraju se iz različitih amino spojeva i betalaminske kiseline [77]. ]. Pilot unakrsno kliničko ispitivanje ocjenjivalo je ima li dijetalna primjena ekstrakta crvene cikle bogatog betalainom i ekstrakta plodova Opuntia stricta bogatog betacijaninom sposobnost modulacije ekspresije gena/proteina u bolesnika s koronarnom arterijskom bolešću (CAD). CKD je glavni faktor rizika za CAD. Bolesnici s CKD pokazuju visoku prevalenciju hipertenzije, a kardiovaskularne bolesti (KVB) vodeći su uzrok morbiditeta i mortaliteta u tih bolesnika. Visoka prevalencija tradicionalnih čimbenika rizika za CAD, kao što su dijabetes i hipertenzija, znači da su takvi pacijenti također izloženi drugim netradicionalnim čimbenicima rizika za KVB povezanima s uremijom, uključujući upalu, oksidativni stres i abnormalni metabolizam kalcija i fosfora [78].

U pilot randomiziranom unakrsnom ispitivanju, 48 muških bolesnika s koronarnom arterijskom bolešću primalo je oko 50 mg betalaina ili betacijanina dnevno tijekom 2 tjedna u tri navrata odvojena razdobljima ispiranja. Pacijenti su podijeljeni u tri skupine ovisno o suplementu: suplement crvene cikle (Beta vulgaris) bogat betalainom, suplement kaktusa bodljikave kruške (Opuntia stricta) bogat betacijaninom i placebo. Rezultati su pokazali da betalain povećava sirtuin-1 (SIRT1) i smanjuje lektinu sličan oksidirani LDL receptor 1 (LOX1) i visoko osjetljivi C reaktivni protein (hs-CRP) u mononuklearnim stanicama periferne krvi (PBMC) pacijenata. Ovi rezultati mogu biti posljedica smanjenja OS-a i upale putem antioksidativnih i protuupalnih svojstava betalaina. Stoga bi betalaini mogli biti obećavajuće alternative za dopunu terapija OS, upala i bolesti povezanih sa starenjem. Međutim, potrebne su dodatne analize kako bi se dobilo dublje razumijevanje njihovih specifičnih fizioloških funkcija [9,79,80].

3.2.5. Sok od cikle

To je izvor koncentriranih anorganskih nitrata. Jedno istraživanje na pacijentima s kroničnom bubrežnom bolesti (CKDS stadij II-IV prema K/DOQI (Kidney Outcomes Quality Initiative) smjernicama) Kemmnera i sur. sugerirali su da je primjena soka od cikle s opterećenjem nitrata od 300 mg kod devet pacijenata povećala koncentracije dušikovog oksida (NO) i smanjila bubrežni otporni indeks (RRI), koji su prognostički markeri za kardiovaskularnu smrtnost, u usporedbi s placebom [10]. Ovaj je rezultat bio očitiji među bolesnicima s KBB-om sa smanjenom funkcijom bubrega i povećanom krutošću arterija, koji su imali GFR vrijednosti ispod normalnog raspona. Ova smanjena vrijednost uglavnom je uzrokovana dijabetičkim ili hipertenzivnim oštećenjem bubrega, a oba su čimbenici odgovorni za kasniji ishod zatajenja bubrega. U usporedbi s kontrolama, serumske razine kreatinina, kalija i GFR nisu se značajno promijenile nakon uzimanja soka od cikle. Koncentracija/razina kalija u serumu bila je slična placebo skupini. Rezultati su pokazali da je poboljšanje djelovanja Beta vulgaris korisna terapijska opcija na pokazatelje bubrežne funkcije, smanjujući postupnu stopu oštećenja bubrega i posljedičnu smrtnost u visokorizičnim skupinama koje uključuju hipertenzivne i dijabetičare s nefropatijom [10].

3.2.6. Berberin (BBR)

To je izokinolinski alkaloid i glavni je aktivni spoj izoliran iz Rhizoma coptidis i Cortex Phellodendron. Nove analize pokazale su da berberin ima brojne farmakološke prednosti, poput snižavanja glukoze u krvi, antioksidativnog djelovanja, regulacije lipida u krvi, smanjene upale i povećane osjetljivosti na inzulin, čime se poboljšava inzulinska rezistencija [81,82]. Nedavno je opisan kao potencijalni lijek protiv dijabetičke nefropatije [83]. Omjer mikroalbumin/kreatinin u urinu (UACR) i GFR su značajni pokazatelji koji se koriste za procjenu statusa dijabetičke nefropatije. Provedeno je randomizirano kontrolirano kliničko ispitivanje kako bi se ispitali učinci berberina na serumski Cys C i UACR u bolesnika s T2DM. Istraživači su davali berberin u dozi od 0.4 g tri puta dnevno tijekom razdoblja od 6 mjeseci. Njihovi rezultati su pokazali da je berberin poboljšao dijabetičku bubrežnu bolest smanjenjem UACR i Cys C u serumu kod T2DM pacijenata, a rezultati su bili statistički značajni. Međutim, autori su spomenuli da je broj slučajeva u njihovoj studiji bio mali, a razdoblje promatranja nedovoljno dugo, pa je neophodno provjeriti dugoročnu učinkovitost i sigurnost berberina u progresiji KBB-a [11]. Pokazalo se da berberin štiti stanice bubrežnih tubula od oštećenja hipoksije/reoksigenacije putem Sirt1 [84].

3.2.7. Cordycepin

To je prirodni aktivni spoj koji proizvodi Cordyceps militaris, koji pripada obitelji Clavicipitaceae. To je gljiva s dugom poviješću uobičajene uporabe u tradicionalnoj medicini, a njezin specifični spoj, kordicepin, ima nekoliko svojstava koja promiču zdravlje, uključujući antikancerogeno, protuupalno, imunomodulatorno, antidijabetičko djelovanje i djelovanje protiv pretilosti [85-87]. Nadalje, u eksperimentalnim studijama kordicepinu se pripisuju antidijabetički i nefroprotektivni učinci [88]. U kliničkoj studiji s KBB pacijentima, Cordyceps militaris primjenjivan je u dozi od 100 mg dnevno i uspoređivan s placebom (kontrolna skupina). Cordyceps militaris smanjio je koncentraciju proteina TLR4, NF-κB p65, COX2, IL-1 i TNF-. Njihovi rezultati su pokazali da je eGFR značajno poboljšan u usporedbi s kontrolnom skupinom nakon 3 mjeseca liječenja. Ovo je pokazalo da je Cordyceps militaris poboljšao eGFR pacijenata s KBB-om, a rezultati sugeriraju da Cordyceps militaris poboljšava funkciju bubrega i kontrolira razine proteina u mokraći, BUN-a i kreatinina u krvi. Ova je studija potvrdila mogućnost da Cordyceps militaris kontrolira razvoj CKD-a kontrolirajući redoks signalni put TLR4/NF-κB [12].

3.2.8. Kurkumin

Sastojak je kurkume (Curcuma longa). Pokazalo se da je kurkumin (diferuloilmetan) blokator TNF-a in vitro i in vivo; unatoč tome, samo je ograničen broj analiza potvrdio da je kurkumin učinkovit u smanjenju razina TGF-a, IL-8 i TNF-a u pretkliničkim [89] i kliničkim studijama [90]. Nekoliko je uzroka uključenih u patogenezu dijabetičkog oštećenja bubrega, ali se TGF- smatra ključnim igračem u napretku radnji prema ESRD. U randomiziranoj dvostruko slijepoj placebom kontroliranoj studiji, učinci kurkume na razine TGF-, IL-8 i TNF-, kao i proteinurija u urinu i serumu, ispitivani su u bolesnika s T2DM nefropatijom (n=20) i kontrolna skupina (n=20). Pojedinačno, subjekti testne skupine dobili su jednu kapsulu koja je sadržavala 500 mg kurkume, od čega je 22,1 mg bila aktivna komponenta kurkumin, primijenjenu uz svaki obrok (tri kapsule dnevno) tijekom 2 mjeseca. Njihovi rezultati pokazali su da su serumske vrijednosti TGF-a i IL-8 znatno niže nakon primjene kurkume i da kratkoročni dodatak kurkumi može smanjiti proteinuriju. Nadalje, nisu prijavili nikakve štetne učinke povezane s unosom kurkume tijekom 2-mjesečnog trajanja ispitivanja [17]. Povećani ROS može inducirati proizvodnju IL-8 i rezultirati smanjenom razinom glutationa, što može biti posljedica povećanog OS uzrokovanog upalom u bolesnika s ESRD-om sa i bez dijabetes melitusa [91]. Osim toga, redoks neravnoteža značajno pridonosi proizvodnji TGF-a [47], koji se dugo smatrao ključnim medijatorom fibroze bubrega.

Druga studija je ukazala na moguću učinkovitost i sigurnost kurkume u smanjenju uremičnog pruritusa (UP) i hs-CRP kod pacijenata s ESRD-om. Unatoč tome, autori su opisali da će biti potrebna veća veličina uzorka i dulje razdoblje terapije kako bi se dodatno potvrdila dugoročna učinkovitost i sigurnost dodavanja kurkume u populaciji na hemodijalizi (HD) [18]. Pregled je pokazao da kurkumin, kao antioksidans, smanjuje upalu bubrega i može spriječiti štetne komplikacije dijabetesa [92]. Pokazalo se da je to sigurna pomoćna terapija za poboljšanje makroskopske proteinurije u bolesnika s T2DM [93].

Druge su studije također pokazale da je kurkumin učinkovita pomoćna terapija za smanjenje makroskopske proteinurije, kao što je pokazano u randomiziranom dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju provedenom na 46 pacijenata s T2DM. U ovoj studiji pacijenti su primali 500 mg (jedna kapsula) kurkumina tri puta dnevno nakon obroka tijekom 16 tjedana. [94]. Istraživači spominju da je raspon perzistentne proteinurije usko povezan s razinom pogoršanja klirensa kreatinina; kurkumin je smanjio klirens kreatinina, što je rezultiralo sporijim oštećenjem funkcije bubrega i, moguće, preokretom fibroznog oštećenja [94]. Suplementacija sa 6 g kurkume povećala je postprandijalnu razinu inzulina u serumu, ali nije izgleda utjecala na razinu glukoze u plazmi ili glikemijski indeks kod zdravih osoba. Ovi rezultati sugeriraju da kurkuma može stimulirati lučenje inzulina [95]. S druge strane, u pilot studiji, istraživači su pokazali da je kurkumin smanjio peroksidaciju lipida u plazmi osoba s nedijabetičkim ili dijabetičkim proteinurijskim KBB-om i pojačao antioksidacijsku aktivnost kod ispitanika s dijabetičkim proteinurijskim KBB-om, pokazujući da prehrambena primjena kurkume ima potencijalni antioksidativni učinak u pacijenata s nedijabetičkim ili dijabetičkim proteinurijskim CKD [15].

Dodatno, randomizirano placebom kontrolirano ispitivanje ispitivalo je učinke kurkumina i kvercetina na ranu funkciju presatka kod 43 primatelja kadaveričnih bubrega ovisnih o dijalizi. Jedna kapsula kurkumina (480 mg) i kvercetina (20 mg) davana je pacijentima 1 mjesec nakon operacije transplantacije. Poticatelji ovog izvješća zaključili su da kurkumin i kvercetin mogu obnoviti rane ishode kadaverične transplantacije bubrega, vjerojatno putem aktivacije heme oksigenaze-1 (HO-1) [19]. Vjerojatna upotreba korisnih svojstava ovih bioflavonoida je aktivacija HO-1, inducibilnog enzima koji proizvodi ugljikov monoksid. Stimulacija HO-1 kod transplantacije organa ima sposobnost smanjenja ishemijsko-reperfuzijskog (IR) oštećenja i aloimuniteta. Nadalje, kurkumin je inducirao HO-1 mRNA u bubrežnim stanicama ljudskih proksimalnih tubula [96], a ta indukcija može ovisiti o transkripcijskom faktoru 2 (Nrf2) povezanom s nuklearnim faktorom eritroidnim 2-faktorom [97].

Na isti način, kratkotrajna primjena kurkume može smanjiti hematuriju, proteinuriju i sistolički krvni tlak kod subjekata s relapsom ili refraktornim lupus nefritisom, kao što je utvrđeno u randomiziranoj i placebom kontroliranoj studiji na 24 pacijenta s ovom biopsijom dokazanom patologijom. Svakom pacijentu u testnoj skupini davana je jedna kapsula tijekom 3 mjeseca, koja je osiguravala 500 mg kurkume, od čega je 22,1 mg bio aktivni element kurkumin (tri kapsule dnevno). Unatoč tome, potrebna su dugotrajna ispitivanja s višim dozama kurkume kako bi se razjasnili njezini rezultati na bubrežnu funkciju takvih pacijenata i stopu razvoja KBB-a različitog podrijetla [17]. Međutim, preporučuju se daljnja istraživanja za procjenu kratkoročne i dugoročne sigurnosti i učinkovitosti kurkumina u ovoj studijskoj skupini [98].

3.2.9. Epikatehin-3-galat, Epikatehin, Epigalokatehin

Polifenolni sastojci (iz biljke čaja; Camellia sinensis) imaju visoka protuupalna, antioksidativna i antimutagena svojstva u različitim biološkim sustavima. Polifenoli pokazuju potencijalno korisna zdravstvena svojstva za kronične bolesti, uključujući KBB [99]. Većina sastojaka u čaju (među 400 kemikalija koje su identificirane) su polifenolni spojevi, posebno flavonoidi koji potječu iz biljke čaja (Camellia sinensis), koja je bogata katehinom (podtip flavonoida). Opisana su tri glavna katehina koja se nalaze u zelenom čaju: epikatehin, epigalokatehin i epikatehin-3-galat (EGCG). Najrasprostranjeniji i opsežno istraženi katehin je EGCG [99]. Nedavno je razmatrana potencijalna uporaba EGCG-a u liječenju i prevenciji brojnih bubrežnih bolesti, koje su često povezane s upalom i oksidativnim stresom [100].

Antioksidativno, protuupalno i antiapoptotsko djelovanje EGCG-a daje snažnu nadu za njegovu upotrebu kao alternativnog pristupa liječenju ili prevenciji nekoliko bubrežnih bolesti. Korisni učinci EGCG-a posredovani su temeljnim molekularnim mehanizmima, uglavnom izravnom inhibicijom stresa ili prekomjerne proizvodnje ROS-a izazvane podražajem; osim toga, mogao bi utjecati na kompleks Nrf2-Keap1-Cul-3, što rezultira nuklearnom translokacijom slobodnog Nrf2, nakon čega se veže za element antioksidativnog odgovora (ARE) unutar regije promotora citoprotektivne gene i one koji kodiraju antioksidativne enzime, koji su također modulirani NF-κB signalnim putovima. Usprkos tome, većina svih studija koje su koristile EGCG ili zeleni čaj kod bubrežnih bolesti bila je na životinjskim modelima ili kulturama stanica. Stoga su potrebne kliničke studije kako bi se dobila znanstvena potpora za renoprotektivna svojstva EGCG-a na bubrežne patologije [101,102].

U drugom istraživanju, autori su procijenili mogućnost korištenja mješavine EGCG i ekstrakta amle (AE) dobivenog iz Emblica Officinalis, indijskog ogrozda, u liječenju uremijskih subjekata s T2DM. Tableta EGCG/AE primijenjena je oralno (jedna tableta tri puta dnevno) pacijentima s uremičnim dijabetesom tijekom 3 mjeseca, koristeći ukupnu dnevnu dozu od 300 mg EGCG i 300 mg AE/dan. Rezultati su pokazali da je 1:1 EGCG/AE poboljšao dijabetičke biomarkere, antioksidacijsku zaštitu i indeks aterogenosti kod subjekata s uremičnim dijabetesom. Na temelju ovih rezultata, istraživači su zaključili da EGCG i AE imaju potencijal za adjuvantnu upotrebu u liječenju dijabetičara u uremijskom stanju [21,103].

3.2.10. Nar (Punica granatum)

Voće označeno kao "lijek za sebe" koje je odavno uključeno u tradicionalne lijekove u preventivne i terapeutske svrhe [83]. Ima visok sadržaj polifenola, alkaloida i antocijana (flavonoidnih antioksidansa), koji su vrlo učinkoviti u hvatanju slobodnih radikala [104,105]. Nefroprotektivni učinci ekstrakta nara na razvoj litijaze koja sadrži kalcij kod pacijenata u dobi od 18 do 70 godina s rekurentnim stvaranjem kamenaca medicinski su pregledani. Dnevna primjena ekstrakta nara stimulirala je značajno povećanje aktivnosti serumske paraoksonaze1 (PON1), zajedno sa smanjenjem prezasićenosti kalcijevim oksalatom. PON1 je antiaterosklerotska komponenta povezana s lipoproteinom visoke gustoće (HDL). Važna funkcija PON1 je sprječavanje oksidacije HDL-a i LDL-a [106]. Niske razine PON1 povezane su s hiperkolesterolemijom, dijabetesom i vaskularnim bolestima. Potkrijepljeni gore navedenim nalazima, istraživači sugeriraju da bi ova strategija potencijalno mogla kontrolirati rizik od razvoja bubrežnih kamenaca [23].

3.2.11. Resveratrol

Fenolna je tvar (neflavonoidni stilbenski polifenol), a trans-izomer se smatra biološki najaktivnijim oblikom. Brojne predkliničke i kliničke analize prepoznale su protuupalna, antidijabetička, hepatoprotektivna, neuroprotektivna, antikancerogena i antioksidativna svojstva resveratrola (RSV; 3,5,40 –trihidroksistilbena). Isto tako, podržavajuća in vivo i in vitro ispitivanja RSV-a kod oštećenja bubrega pokazala su da može smanjiti fibrozu, mezangijalnu ekspanziju, OS i razine upalnih citokina dok poboljšava strukturu i funkciju bubrega [107]. Nadalje, s ciljem evaluacije djelovanja primjene RSV-a na ekspresiju Nrf2 i NF-κB u nedijaliziranih bolesnika s KBB-om, istraživači su proveli randomizirano dvostruko slijepo unakrsno ispitivanje na 20 nedijaliziranih bolesnika s KBB-om, a njihovi su rezultati pokazali da Primjena RSV-a u dozi od 500 mg dnevno tijekom razdoblja od 4 tjedna nije imala antioksidativno ili protuupalno djelovanje kod tih ispitanika [108]. S druge strane, u drugom randomiziranom dvostruko slijepom ispitivanju, pacijentima na peritonejskoj dijalizi davana je niska (150 mg/dan) ili visoka (450 mg/dan) doza trans-resveratrola tijekom 12 tjedana, što je rezultiralo intenziviranjem prosječne neto vrijednosti volumen i razina ultrafiltracije (UF). Štoviše, biomarkeri angiogeneze, VEGF, fetalna jetrena kinaza-1 (Flk-1) i stopa angiopoetina (Ang)-2 u efluentu peritonealnog dijalizata (PDE) postali su značajno smanjeni u bolesnika liječenih visoka doza RSV-a, dok su razine angiopoetinskog receptora (Tie-2) i trombospondina-1 (Tsp-1) u efluentu povećane liječenjem RSV-om. Ove informacije sugerirale su da je primjena RSV-a imala rezultate u poboljšanju angiogeneze kod pacijenata s PD-om i pojačanu ultrafiltracijsku funkciju bubrega [26]. Štoviše, liječenje RSV-om značajno je smanjilo koncentracije kreatinina u serumu i očuvalo GFR, što ukazuje na poboljšanu funkciju bubrega. Stoga su istraživači sugerirali da RSV smanjuje inzulinsku rezistenciju i OS i povećava pAkt: Akt razine u trombocitima i eliminaciju orto-tirozina urinom [25].

Isto tako, provedena je analiza 24 pacijenta s dijagnosticiranom hipertenzijom između 45 i 65 godina starosti i s podležećim oštećenjem endotela koji su sudjelovali u randomiziranom dvostruko slijepom placebom kontroliranom unakrsnom ispitivanju. Svakom je pacijentu primijenjena jedna doza trans-resveratrola (300 mg) ili placebo. Mjerenja krvnog tlaka (BP), sistoličkog krvnog tlaka u aorti (SBP) i dilatacije posredovane brahijalnim protokom (FMD) praćene su prije i 1,5 h nakon intervencije. Ključni objavljeni rezultati bili su da je FMD bio znatno povećan u ženskih, ali ne i muških pacijenata koji su primali trans-resveratrol. Ovi rezultati sugeriraju da su hipertenzivni pacijenti s endotelnom disfunkcijom, uglavnom žene i oni s visokim LDL-c, pokazali poboljšanje endotelne funkcije s jednom dozom trans-resveratrola, iako nije bilo značajnih poboljšanja u perifernom i središnjem rasponu krvnog tlaka [27,109] .

Nadalje, u drugom randomiziranom dvostruko slijepom placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju provedenom na 60 bolesnika s dijagnozom T2DM i albuminurije, resveratrol je nasumično primijenjen u dozi od 500 mg dnevno ili placebo tijekom razdoblja od 90 dana, a losartan je dodatno nadopunjen u dozi od 12,5 mg dnevno svim ispitanicima. Njihovi rezultati pokazali su da su srednje koncentracije albumina/kreatinina u urinu značajno smanjene u RSV skupini, a klirens albumina u urinu, glukoza u plazmi natašte (FPG), inzulin, procjena inzulinske rezistencije na modelu homeostaze (HOMA IR) i glikolizirani hemoglobin (HbA1c) svi su se značajno smanjili u skupini koja je primala RSV u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo, dok je antioksidativni učinak RSV-a procijenjen mjerenjem serumskih razina SOD1, glutation peroksidaze (GSH-Px) i katalaze (CAT). Pacijenti liječeni RSV-om pokazali su značajno povećanje serumskih razina SOD1, GSH-Px, CAT i NO u usporedbi s placebom, potvrđujući njegovo antioksidativno djelovanje. Autori su zaključili da bi RSV mogao biti učinkovit kao dodatak blokatorima angiotenzinskih receptora (ARB) za smanjenje izlučivanja albumina u urinu kod osoba s dijabetičkom nefropatijom [24].

Kao što je navedeno, čini se da su zdravstvene prednosti RSV-a opsežne, sa smanjenim nuspojavama RSV-a što ga čini zanimljivom opcijom za terapijsku upotrebu usmjerenu na oštećenje bubrega. Međutim, daljnja istraživanja i klinička ispitivanja neophodna su za potpuno razumijevanje djelovanja RSV-a na oštećenje bubrega [107,110].

3.2.12. sulforafan

To je bioaktivna komponenta koja je prekursor glukozinolata u krucifernom povrću, posebno u mladim klicama brokule (BS) [111,112]. Vjerojatno djelovanje sulforafana (SFN; 1-izotiocijanat-4-metil-sulfinil butan) u CKD-u uključuje prevenciju ili smanjenje strukturalne ozljede i promjena u funkciji bubrega; smanjenje proteinurije moderiranjem upale kroz povećanu ekspresiju mRNA Nrf2, NADPH kinon oksidoreduktaze 1 (NQO-1), HO-1 i SOD; i opadajući OS. Štoviše, rezultati mnogih pretkliničkih modela bubrežne bolesti sugeriraju da bi SFN mogao djelovati na nekoliko puteva u oštećenju bubrega, osobito u ublažavanju upale i OS-a, te bi stoga mogao predstavljati strategiju izbora za poboljšanje prognoze bolesnika s KBB-om sprječavanjem progresije CKD [113-115].

Na isti način, BS suplementi dugo su komercijalizirani zbog obećavajućih zdravstvenih prednosti SFN-a, koji inducira put NrF2 i nizvodne kemoprotektivne gene, uključujući enzime faze 2. Većina komercijalno dostupnih BS dodataka sadrži BS pakiran kao glukorafanin (GR), koji je hidroliziran u SFN od strane crijevne mikrobiote, što sinkrono povećava serumske aktivnosti enzima faze 2 kao što su NQO1 i glutation S-transferaza (GST), kao i Nrf2 signalizaciju , u nekoliko ljudskih tkiva. Istraživači su sugerirali da niske doze (30 mg dnevno) GF-a imaju povoljno kemoprotektivno djelovanje kod ljudi [99]. Isto tako, antioksidativni učinci pripisuju se SF-u, kao što je prikazano u randomiziranom placebom kontroliranom dvostruko slijepom ispitivanju na muškim pacijentima kojima je dijagnosticirana masna jetra. Ovo istraživanje sugerira da će dodatak prehrani s ekstraktom BS-a, uključujući SF prekursor GR, vjerojatno biti uspješan u poboljšanju funkcije jetre smanjenjem puta OS [100]. Na isti je način provedena klinička studija za procjenu protuupalnih učinaka BS praha (BSP) s visokim udjelom sulforafana, u kojoj su istraživači analizirali upalne biomarkere kod pacijenata s dijagnozom T2DM, koji su nasumično raspoređeni u tri tretmana grupe za 4 tjedna. Grupe su primale ili 10 g/d BSP (n=27), 5 g/d BSP (n=29) ili placebo (n=25). Rezultati su pokazali da su serumski visokoosjetljivi C reaktivni protein (hs-CRP) i interleukin-6 (IL-6) niži u skupini A (doza od 10 g/dan) u usporedbi s kontrolnom skupinom nakon intervencija. To je pokazalo da BSP bogat sulforafanom ima pozitivne učinke na upalne biomarkere u bolesnika s T2DM [28]. S druge strane, klinička studija procijenila je djelovanje produljene suplementacije BS-om na upalne parametre (TNF-, IL-6, IL-1 i CRP) u 40 zdravih ispitanika s prekomjernom težinom. Faza liječenja uključivala je primjenu BS-a u dozi od 30 g dnevno tijekom 10 tjedana, a faza praćenja bila je 10 tjedana uobičajene prehrane i slobodnog uzimanja BS-a. Rezultati su pokazali da su vrijednosti IL-6 i CRP značajno smanjene tijekom kontrolne faze i da su koncentracije upalnih markera ostale niske [116]. Osim toga, istraživači su istraživali protuupalne učinke SF-a u randomiziranoj kontroliranoj studiji na zdravim mladim ljudima i pokazali učinke križanog povrća s visokim udjelom SF-a na specifične upalne parametre u serumu, posebice smanjenje IL-6, CRP i topljivi TNF receptor (sTNFRI), pri čemu treba spomenuti da su te koncentracije bile više među osobama s GSTM1-nultim genotipovima [117].

4. Rasprava

Bolest bubrega obično se razvija tijekom vremena, pa se često ne dijagnosticira sve do značajno kasnije kada je bubrežna funkcija ozbiljno oštećena. Patofiziološki, CKD je posljedica brojnih patoloških lezija koje ukidaju neke od nefrona; naknadno, nefroni prekomjerno kompenziraju hiperfiltracijom. S vremenom se uspostavlja glomerularna hipertenzija, albuminurija i gubitak bubrežne aktivnosti. Povećani glomerularni kapilarni tlak izaziva oštećenje endotela glomerularnih kapilara, oštećenje podocita koji oblažu kapilare i povećanu propusnost makromolekula. [118,119]. Dodatno, uključeni su pojačani proupalni moderatori koji induciraju proliferaciju fibroznih stanica. Nadalje, povećanje ECM molekula dovodi do razvoja ožiljaka i oštećenja bubrega [120]. Trenutačno postoje terapijski pristupi CKD-u, sa svim alternativama usmjerenim na odbacivanje ili sprječavanje pogoršanja poremećaja, uključujući lijekove, konzervativnu skrb, dijalizu i transplantaciju [121].

Istraživanja su pokazala da prehrana bogata povrćem i voćem pomaže u kontroli tjelesne težine i obrani od kroničnih poremećaja, uključujući metaboličke i kardiovaskularne bolesti, rak i KBB [20,122,123]. Samo je ograničen broj ispitivanja analizirao suplementaciju bioaktivnih spojeva kod ljudi. Moraju se provesti daljnja istraživanja kako bi se utvrdilo najbolje doziranje i način primjene bioaktivnih spojeva [114,115]. Nadalje, buduća bi istraživanja trebala biti usmjerena prema analizi određenih signalnih/staničnih mehanizama moduliranih bioaktivnim spojevima koji doprinose prevenciji ili ublažavanju oštećenja bubrega. Također su potrebna daljnja istraživanja za procjenu farmakokinetičkih parametara bioaktivnih spojeva, kao što su idealni način primjene, doziranje i bioraspoloživost, metabolizam, distribucija u tkivima i klirens, te farmakodinamičkih parametara, kao što su molekularni mehanizmi djelovanja bioaktivnih spojeva, kako bi se kliničkim studijama dokazati njihovu kratkoročnu i dugoročnu učinkovitost i sigurnost.

5. Zaključci

Ovaj pregled ističe korisnu ulogu spojeva bioaktivnih ljekovitih biljaka u poboljšanju funkcije bubrega. Čini se da potpuno prirodni spojevi objašnjeni u ovom izvješću imaju neke prednosti u poboljšanju OS, upale i antioksidativnog kapaciteta. Nekoliko NPC-a smanjuje fibrozu zbog OS-a izazvanog hiperglikemijom, smanjuje proteinuriju, smanjuje hematuriju i sistolički krvni tlak te ispoljava anti-nefrotoksične učinke, pa su stoga obećavajući terapijski alati za smanjenje ili sprječavanje nastanka i napredovanja patogeneze KD-a. Smatra se da prirodni bioaktivni spojevi imaju važna djelovanja unutar mehaničkih putova i da posjeduju obećavajuća klinička svojstva; međutim, potrebna su dodatna istraživanja kako bi se dobilo dublje razumijevanje njihovih specifičnih patofizioloških funkcija, a procjena ovih učinaka u većim ispitivanjima se snažno predlaže.

Doprinosi autora: Konceptualizacija, LA-C. i MLM-F.; metodologija, GTG-M.; EAG-M.; IG-V.; validacija, LA-C.; GTG-M. i MLM-F.; formalna analiza, GTG-M.; LA-C.; IG-V.; istraga, GTG-M.; DLD-A.; LA-C.; MLM-F.; EAG-M.; IG-V.; resursi, MLM-F.; pisanje—izvorna priprema nacrta, LA-C.; pisanje—recenzija i uređivanje, LA-C.; DLD-A.; MLM-F.; IG-V.; GTG-M.; vizualizacija, LA-C.; MLM-F.; IG-V.; nadzor, EAG-M.; projektna administracija, MLM-F. Svi su autori pročitali i složili se s objavljenom verzijom rukopisa. Financiranje: Ovo istraživanje nije dobilo vanjska sredstva. Izjava Institucionalnog odbora za reviziju: Nije primjenjivo. Izjava o informiranom pristanku: Nije primjenjivo. Izjava o dostupnosti podataka: Nije primjenjivo. Sukob interesa: Autori izjavljuju da nema sukoba interesa.

Lorena Avila-Carrasco 1,2,*, Elda Araceli García-Mayorga 2, Daisy L. Díaz-Avila 2, Idalia Garza-Veloz 1, Margarita L Martinez-Fierro 1 i Guadalupe T González-Mateo 3,4

1 Laboratorij za molekularnu medicinu, Akademska jedinica humane medicine i zdravstvenih znanosti, Autonomno sveučilište Zacatecas, Carretera Zacatecas-Guadalajara Km.6, Ejido la Escondida, Zacatecas 98160, Meksiko;

2. Akademska jedinica humane medicine i zdravstvenih znanosti, Odjel za terapiju i farmakologiju, Autonomno sveučilište Zacatecas, Zacatecas 98160, Meksiko; emayorga3@gmail.com (EAG-M.);

3 Istraživački institut La Paz (IdiPAZ), Sveučilišna bolnica La Paz, 28046 Madrid, Španjolska;

4 Istraživanje molekularne biologije, Centar Severo Ochoa, Španjolsko vijeće za znanstvena istraživanja (CSIC), 28049 Madrid, Španjolska*

Reference

1. Avila-Carrasco, L.; Majano, P.; Sánchez-Toméro, JA; Selgas, R.; López-Cabrera, M.; Aguilera, A.; González Mateo, G. Prirodni biljni spojevi kao modulatori prijelaza iz epitela u mezenhim. Ispred. Pharmacol. 2019, 10, 715. [CrossRef]
2. Lv, JC; Zhang, LX Prevalencija i opterećenje kroničnom bubrežnom bolešću. Adv. Exp. Med. Biol. 2019, 1165, 3–15. [CrossRef]
3. Chen, TK; Knicely, DH; Grams, ME Dijagnoza i liječenje kronične bubrežne bolesti: pregled. JAMA 2019, 322, 1294–1304. [CrossRef]
4. Žare, E.; Alirezaei, A.; Bakhtiyari, M.; Mansouri, A. Procjena učinka ekstrakta češnjaka na serumske upalne markere pacijenata na peritonealnoj dijalizi: randomizirana dvostruko slijepa klinička studija. BMC Nephrol. 2019, 20, 26. [CrossRef] [PubMed] 5. Mashhadi, NS; Zakerkish, M.; Mohammadiasl, J.; Zarei, M.; Mohammadshahi, M.; Haghighizadeh, MH Astaksantin poboljšava metabolizam glukoze i snižava krvni tlak u bolesnika s dijabetesom tipa 2. Asia Pac. J. Clin. Nutr. 2018, 27, 341–346. [CrossRef] [PubMed]
6. Shokri-Mashhadi, N.; Tahmasebi, M.; Mohammadi-Asl, J.; Zakerkish, M.; Mohammadshahi, M. Antioksidativni i protuupalni učinci suplementacije astaksantina na ekspresiju miR-146a i miR-126 u bolesnika s dijabetesom tipa 2: randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano istraživanje Kliničko ispitivanje. Int. J. Clin. Vježbajte. 2021, 75, e14022. [CrossRef] [PubMed]
7. Dong, S.; Sun, L. Tradicionalni kineski lijek baicalin i terapija inzulinom na funkciju beta-stanica gušterače kod novodijagnosticiranog dijabetesa tipa 2. Brada. Med. 2013, 8, 348–350.
8. Yang, M.; Kan, L.; Wu, L.; Zhu, Y.; Wang, Q. Učinak baicalina na funkciju bubrega u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom i njegov terapijski mehanizam. Exp. Ther. Med. 2019, 17, 2071–2076. [CrossRef] [PubMed]

9. Rahimi, P.; Mesbah-Namin, SA; Ostadrahimi, A.; Abedimanesh, S.; Separham, A.; Asghari Jafarabadi, M. Učinci betalaina na aterogene čimbenike rizika kod pacijenata s aterosklerotičnom kardiovaskularnom bolešću. Funkcija hrane. 2019, 10, 8286–8297. [CrossRef]
10. Kemmner, S.; Lorenz, G.; Wobst, J.; Kessler, T.; Wen, M.; Günthner, R.; Stock, K.; Heemann, U.; Burkhardt, K.; Baumann, M.; et al. Opterećenje nitratima u prehrani snižava krvni tlak i bubrežni otporni indeks u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću: pilot studija. Dušikov oksid 2017, 64, 7–15. [CrossRef]
11. Li, ZY; Liu, B.; Zhuang, XJ; Shen, YD; Tian, ​​HR; Ji, Y.; Li, LX; Liu, F. Učinci berberina na razine cistatina C u serumu i omjer albumin/kreatin u urinu kod pacijenata s dijabetesom tipa 2. Zhonghua Yi Xue Za Zhi Chin. 2018, 98, 3756–3761. [CrossRef]
12. Sunce, T.; Dong, W.; Jiang, G.; Yang, J.; Liu, J.; Zhao, L.; Ma, P. Cordyceps militaris mejora la enfermedad renal crónica al afectar la vía de señalización redox TLR4/NF-κ B. Oxid Med. Cell Longev. 2019, 7850863. [CrossRef]
13. Alvarenga, L.; Salarolli, R.; Cardozo, LFMF; Santos, RS; de Brito, JS; Kemp, JA; Reis, D.; de Paiva, BR; Stenvinkel, P.; Lindholm, B.; et al. Utjecaj dodatka kurkumina na ekspresiju upalnih transkripcijskih čimbenika kod pacijenata na hemodijalizi: pilot randomizirana, dvostruko slijepa, kontrolirana studija. Clin. Nutr. 2020, 39, 3594–3600. [CrossRef]
14. Panahi, Y.; Kianpour, P.; Mohtashami, R.; Jafari, R.; Simental-Mendía, LE; Sahebkar, A. kurkumin snižava serumske lipide i mokraćnu kiselinu kod osoba s nealkoholnom masnom bolešću jetre: randomizirano kontrolirano ispitivanje. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2016, 68, 223–229. [CrossRef]
15. Jiménez-Osorio, AS; García-Niño, WR; González-Reyes, S.; Álvarez-Mejía, AE; Guerra-León, S.; Salazar-Segovia, J.; Falcón, I.; Montes de Oca-Solano, H.; Madero, M.; Pedraza-Chaverri, J. Učinak dodatka prehrani s kurkuminom na redoks status i aktivaciju Nrf2 u bolesnika s nedijabetičnom ili dijabetičkom proteinuričnom kroničnom bubrežnom bolešću: Pilot studija. J. Ren. Nutr. 2016, 26, 237–244. [CrossRef] [PubMed]
16. Khajehdehi, P.; Pakfetrat, M.; Javidnia, K.; Azad, F.; Malekmakan, L.; Nasab, MH; Dehghanzadeh, G. Oralni dodatak kurkume smanjuje proteinuriju, transformira razine faktora rasta i interleukina-8 u bolesnika s očitom dijabetičkom nefropatijom tipa 2: randomizirana, dvostruko slijepa i placebom kontrolirana studija. skenirati J. Urol. Nefrol. 2011, 45, 365–370. [CrossRef] [PubMed]
17. Khajehdehi, P.; Zanjaninejad, B.; Afflki, E.; Nazarinia, M.; Azad, F.; Malekmakan, L. Oralna dopuna kurkume smanjuje proteinuriju, hematuriju i sistolički krvni tlak kod pacijenata koji pate od relapsa ili refraktornog lupus nefritisa: randomizirana i placebom kontrolirana studija. J. Ren. Nutr. 2012, 22, 50–57. [CrossRef]
19. Pakfetrat, M.; Basiri, F.; Malekmakan, L.; Roozbeh, J. Učinci kurkume na uremički svrbež kod bolesnika s bubrežnom bolešću u završnom stadiju: dvostruko slijepa randomizirana klinička studija. J. Nephrol. 2014, 27, 203–207. [CrossRef]
20. Šoškes, D.; Lapierre, C.; Cruz-Correa, M.; Muruve, N.; Rosario, R.; Fromkin, B.; Braun, M.; Copley, J. Korisni učinci bioflavonoida kurkumina i kvercetina na ranu funkciju kadaverične transplantacije bubrega: randomizirano placebom kontrolirano ispitivanje. Transplantacija 2005, 80, 1556–1559. [CrossRef] [PubMed]
20. Borges, CM; Papadimitriou, A.; Duarte, DA; Lopes de Faria, JM; Lopes de Faria, JB Upotreba polifenola zelenog čaja za liječenje rezidualne albuminurije kod dijabetičke nefropatije: dvostruko slijepo randomizirano kliničko ispitivanje. Sci. Rep. 2016, 6, 28282. [CrossRef] [PubMed]
21. Chen, T.-S.; Liou, S.-Y.; Wu, H.-C.; Tsai, F.-J.; Tsai, C.-H.; Huang, C.-Y.; Chang, Y.-L. Učinkovitost ekstrakta epigalokatehin-3-galata i amle (Emblica Officinalis) u liječenju dijabetičara i uremijskih pacijenata. J. Med. Hrana 2011, 14, 718–723. [CrossRef]
22. Ushida, Y.; Suganuma, H.; Yanaka, A. Niska doza sulforafanskog prekursora glukorafanina kao dodatak prehrani inducira kemoprotektivne enzime kod ljudi. Hrana Nutr. Sci. 2015, 6, 1603–1612. [CrossRef] 23. Tracy, CR; Henning, JR; Newton, MR; Aviram, M.; Zimmerman, MB Oksidativni stres i nefrolitijaza: komparativna pilot studija koja procjenjuje učinak ekstrakta nara na čimbenike rizika od kamenca i povišene razine oksidativnog stresa kod onih koji stvaraju kamenac i kontrole. Urolitijaza 2014, 42, 401–408. [CrossRef] 24. Sattarinezhad, A.; Roozbeh, J.; Shirazi Yeganeh, B.; Omrani, GR; Shams, M. Resveratrol smanjuje albuminuriju kod dijabetičke nefropatije: randomizirano dvostruko slijepo placebom kontrolirano kliničko ispitivanje. Dijabetes Metab. 2019, 45, 53–59. [CrossRef] [PubMed] 25. Brasnyó, P.; Molnár, GA; Mohás, M.; Marko, L.; Laczy, B.; Cseh, J.; Mikolás, E.; Szijártó, IA; Mérei, A.; Halmai, R.; et al. Resvera-trol poboljšava osjetljivost na inzulin, smanjuje oksidativni stres i aktivira put akta kod pacijenata s dijabetesom tipa 2. Br. J. Nutr. 2011., 106, 383–389. [CrossRef] [PubMed] 26. Lin, C.-T.; Sun, X.-Y.; Lin, A.-X. Suplementacija s visokom dozom trans-resveratrola poboljšava ultrafiltraciju kod pacijenata na peritonealnoj dijalizi: prospektivna, randomizirana, dvostruko slijepa studija. Ren. Iznevjeriti. 2016, 38, 214–221. [CrossRef] 27. Marques, BCAA; Trindade, M.; Aquino, JCF; Cunha, AR; Gismondi, RO; Neves, MF; Oigman, W. Korisni učinci akutne suplementacije trans-resveratrola u liječenih hipertenzivnih bolesnika s endotelnom disfunkcijom. Clin. Exp. hipertenzije. 2018, 40, 218–223. [CrossRef] [PubMed]
29. Mirmiran, P.; Bahadoran, Z.; Hosseinpanah, F.; Keyzadc, A.; Azizid, F. Učinci izdanaka brokule s visokom koncentracijom sulforafana na upalne markere kod pacijenata s dijabetesom tipa 2: randomizirano dvostruko slijepo placebom kontrolirano kliničko ispitivanje. J. Funkt. Hrana 2012, 4, 837–841. [CrossRef] 29. Cockwell, P.; Fisher, L.-A. Globalni teret kronične bubrežne bolesti. Lancet 2020, 395, 662–664. [CrossRef] 30. Webster, AC; Nagler, EV; Morton, RL; Masson, P. Kronična bolest bubrega. Lancet 2017, 389, 1238–1252. [CrossRef] 31. Kovács, N.; Nagy, A.; Dombrádi, V.; Bíró, K. Nejednakosti u globalnom teretu kronične bubrežne bolesti uzrokovane dijabetesom melitusom tipa 2: Analiza trendova od 1990. do 2019. Int. J. Okolina. Res. Javno zdravstvo 2021, 18, 4723. [CrossRef] [PubMed]