Potencijalna nova uloga COVID{0}} u Alzheimerovoj bolesti i preventivnim strategijama ublažavanja
Mar 25, 2022
ali.ma@wecistanche.com
Sean X. Naughtona, Urdhva Ravala i Giulio M. Pasinettia,b,∗
Sažetak
Postoji niz potencijalnih implikacija za područjeAlzheimerova bolest(AD) koji proizlazi iz globalnog širenjaSARS-CoV-2. Poznato je da je neuroinflamacija istaknuta značajka neurodegeneracije i igra glavnu ulogu u patologiji AD. Imunološki odgovor i pretjerana upala uCOVID-19također može ubrzati napredovanje moždane upalne neurodegeneracije, a starije osobe su osjetljivije na teške ishode nakon SARS-CoV-2infekcije. Osobe s dijabetesom tipa 2 (T2D) imaju povećani rizik za AD kao i ozbiljne ishode nakonSARS-CoV-2infekcija. Genetski i socioekonomski čimbenici koji utječu na stope T2D, AD iCOVID-19ozbiljnost može stvoriti profil iznimno visokog rizika za određene demografske skupine kao što su Afroamerikanci i Hispanoamerikanci. Odgovor interferona tipa I igra važnu ulogu u odgovoru domaćina na virusnu infekciju, kao i u patologiji AD i možda je neosjetljiva terapijska meta i kod AD iCOVID-19.
Ključne riječi: Alzheimerova bolest, amiloid, COVID-19, SARS-CoV-2
Cistanche ima i anti-Alzheimerovu funkciju.
Kliknite za prednosti i nuspojave cistanche tubulosa za Alzheimerovu bolest
novi koronavirusSARS-CoV-2pojavio se u Kini krajem 2019., a njegovo podrijetlo se prati na tržištu u Wuhanu u Kini [1]. Virus odgovoran zaCOVID-19naknadno se proširila svijetom, a Svjetska zdravstvena organizacija proglasila ju je globalnom pandemijom 11. ožujka 2020. [2]. Od 3. svibnja 2020. bilo ih je ukupno 3.349.786COVID-19slučajeva i 238 628 smrtnih slučajeva na globalnoj razini [3]. Kao naše znanje oCOVID-19napredovala, starija dob postala je prepoznata kao jedan od dominantnih čimbenika rizika povezanih s teškim ishodima nakon infekcije, pri čemu je za osobe starije od 59 godina 5 puta veća vjerojatnost da će umrijeti od COVID-a-19 nego za mlađe osobe [4]. Prevladavanje dodatnih čimbenika rizika kao što su kardiovaskularne bolesti i metabolički poremećaji ukazuje na to da biološka dob (za razliku od kronološke dobi) može biti najveći pojedinačni čimbenik rizika za teške ili smrtne ishode [5].Dijabetessmatra se glavnim čimbenikom komorbiditeta za smrtne slučajeve povezane s COVID-19 [6]. Dijabetes tipa 2 (T2D), najčešći oblik dijabetesa, također je povezan s povećanom predispozicijom za Alzheimerovu bolest (AD) kroz zajedničke genetske etiologije [7]. Genetski i socioekonomski čimbenici povećali su rizik od AD, T2D iCOVID-19u određenim populacijama. Afroamerikanci i Hispanoamerikanci imali su 1,5-2 puta veću incidenciju i T2D i AD u usporedbi s bijelcima koji nisu Hispanoamerikanci [8,9]. Ove rasne i etničke razlike dodatno su pogoršane u COVID-u-19. Na primjer, u Wiscon sin i Louisiani, Afroamerikanci odgovorni su za 70 posto smrti od COVID-19 unatoč tome što čine samo 26 posto, odnosno 32 posto te populacije [10]. U New Yorku Afroamerikanci čine 24,3 posto stanovništva, ali su odgovorni za 35,4 posto hospitalizacija povezanih s COVID-19 i 30 posto smrtnih slučajeva povezanih s COVID-19. Slično tome, Hispanoamerikanci čine 29,1 posto stanovništva, ali su odgovorni za 31,3 posto hospitalizacija povezanih s COVID-19 i 30,4 posto smrtnih slučajeva povezanih s COVID-19 [11]. S obzirom na paralele između viših stopa T2D-a, AD-a i COVID-a-19 zajedno s činjenicom da je dijabetes identificiran kao glavni čimbenik komorbiditeta za COVID-19, ove demografske skupine su izložene povećanom riziku od teških ishoda povezanih s COVID-om-19 .
Teški ishodi nakon infekcije SARS-CoV-2 često su povezani s "citokinskom olujom" izražene upale [12]. Jedan od razloga zašto su starije osobe izložene većem riziku nakon infekcije može biti zbog više postojeće početne vrijednosti upale. Upala se stalno povećava s godinama u procesu koji se naziva "upala" [13]. "Citokinska oluja" povezana s COVID-om-19 povezana je s povećanjem proupalnih citokina kao što su faktor nekroze tumora-alfa, interleukin-1 (IL-1) i IL{{9 }} za koje je utvrđeno da su svi povećani u starijih [13, 14]. Zbog toga su starije osobe posebno ranjive na teške ishode uzrokovane COVID-om-19. Regulacijski čimbenik interferona 5 (IRF5) igra ključnu ulogu u olakšavanju pretjeranog imunološkog odgovora (oluja citokina) nakon infekcije virusom influence i reguliran je uzvodnim faktorom O-GlcNAc transferazom osjetljivim na glukozu [15]. Potencijal povišenja glukoze u krvi da poveća upalu kroz aktivnost IRF5, zajedno s preklapajućom patologijom T2D i AD-a, može stvoriti "savršenu oluju" pretjeranog imunološkog odgovora nakon infekcije sa SARS-CoV-2 kod bolesnika s AD-om (Slika 1). Povećana aktivnost IRF5 koja je posljedica T2D komorbiditeta također može sinergizirati s amiloidom stimuliranim odgovorom interferona tipa I (IFN) (opisano u nastavku).
svježe cistanche
IFN-ovi su skupina citokina koji igraju važnu ulogu u posredovanju odgovora domaćina na virusnu infekciju[16]. Roy i kolege nedavno su demonstrirali ulogu IFN-a u posredovanju AD patologije. Pokazalo se da su sva tkiva hipokampusa iz više različitih transgenih mišjih modela AD-a imala povećanu ekspresiju gena za koje je poznato da su inducirani IFN-om. Nadalje, pokazalo se da amiloidne fibrile koje sadrže nukleinsku kiselinu stimuliraju ekspresiju gena za koje se zna da su uključeni u odgovor na IFN i in vitro i in vivo. Podskup mikroglije poznat kao "mikroglijalni neurodegenerativni fenotip" povezan s amiloidnim plakovima koji sadrže nukleinsku kiselinu i pokazao je povećanu ekspresiju gena povezanih s putem IFN-a. Utvrđeno je da IFN izravno aktivira mikrogliju i potiče proupalni odgovor. Nadalje, utvrđeno je da IFN stimulira aktivaciju kaskade komplementa i potiče eliminaciju sinapse. Konačno, također je utvrđeno da su geni stimulirani interferonom pojačani u mozgu bolesnika s AD-om i da su u korelaciji s povećanjem Braak rezultata [17]. Nalazi Roya i sur. posebno su zanimljive jer amiloidne fibrile za koje je utvrđeno da induciraju interferonski odgovor sadrže nukleinske kiseline (DNA i RNA). Prethodno su Eimer i kolege pokazali da 5XFAD miševi zaraženi herpes simplex virusom 1 (dvolančani DNA virus) pokazuju ubrzanu amiloidnu fibrilizaciju. Osim toga, otkriveno je da amiloid hvata virusne čestice u procesu za koji se smatra da je dio urođenog imunološkog sustava CNS-a [18]. Readhead i kolege otkrili su povećane razine humanog herpesvirusa 6 i humanherpesvirusa 7 u nekoliko regija u postmortemanskom mozgu bolesnika s AD-om [19]. Stoga se čini da amiloid- djeluje kao dio odgovora domaćina na infekciju. Moguće je da amiloidne fibrile hvataju mikrobne patogene i nakon toga induciraju mikroglijalnu aktivaciju i IFN odgovor (slika 1). Trenutačno nije jasno je li AD patologija primarno uzrokovana mikrobnom infekcijom ili je stvar pogrešne imunološke reakcije. Ove ideje bacaju zanimljivo svjetlo na ono što možemo očekivati u smislu neuroloških oštećenja kod osoba koje su preživjele COVID-19. Ulazak SARS-CoV-2u mozak već je dokumentiran; ovo je zanimljivo razmotriti u svjetlu činjenice da je 43,2 posto pacijenata s COVID-19 asimptomatsko [20,21]. Moguće je da postoji populacija koja je nesvjesno postala predisponirana za neurodegeneraciju tihim ulaskom virusa u mozak. Osim toga, predsimptomatske osobe s nedijagnosticiranom AD-om mogu primijetiti ubrzanje simptoma zbog napada sustavne upale koja je posljedica infekcije. Trajne implikacije SARS-CoV-2 i njegovi učinci na mozak još nisu poznati, ali njegov potencijal kao početnog čimbenika za neurodegeneraciju mogao bi biti od velike važnosti za područje AD-istraživanja.
Slika 1. Potencijalne interakcije između SARS-CoV-2 i Alzheimerove bolesti
Dok potencijal IFN odgovora kod AD i COVID19 da sinergizira i pogorša patologiju tek treba istražiti, IFN odgovor također može igrati ulogu u neposrednim učincima COVID-19 na mozak Akutne neurološke komplikacije koje proizlaze iz SARS-CoV{{3 }} infekcije uključuju meningitis i akutnu nekrotizirajuću encefalopatiju, kao i poremećaje okusa i mirisa [20, 22, 23]. IFN je ranije povezivan s virusnim encefalitisom, kao i s nasljednom encefalopatijom Aicardi-Goutieres sindromom [24, 25].
Supresija odgovora IFN-a i kod AD-a i kod COVID-a-19 (ili komorbiditeta ova dva) može biti korisna strategija za kontrolu pretjeranog imunološkog odgovora. Osim toga, zanimljivo je nagađati o tome kako lijekovi za AD mogu utjecati na infekciju SARS-CoV-2. Trenutno svi odobreni tretmani donepezil, rivastigmin i galantamin djeluju povećanjem razine acetilkolina inhibicijom njegovog degradirajućeg enzima acetilkolinesteraze [26]. Iako još nije istražen, kolinergički protuupalni put može biti održiva meta za kontrolu upale i sprječavanje "citokinske oluje" nakon SARS-CoV-2 infekcija i inhibitori acetilkolinesteraze (AChE) mogli bi se potencijalno više koristiti kao pomoćna terapija. Zanimljivo je da se pokazalo da inhibitor AChE galantamin smanjuje serumske citokine i kemokine kao što su TNF-, IL-10 i MCP-1 u štakorskom modelu artritisa [27]. Stimulacija živca vagusa putem 7 nikotinskih receptora može imati protuupalne učinke [28], što je neke navelo da čak nagađaju da bi primjena nikotina mogla biti učinkovita u sprječavanju prekomjerne upale kod pacijenata s COVID-19 [29]. Ako stimulacija kolinergičkih anti -upalni put trebao biti korisna strategija, obilje postojećih nikotinskih spojeva koji su prethodno razvijeni za liječenje AD i drugih neuroloških/psihijatrijskih poremećaja moglo bi pružiti brojne dodatne mogućnosti liječenja [30].
Također je važno prepoznati neizravne učinke koje će pandemija COVID-19 vjerojatno imati na ADpacijente. Budući da su starije osobe izložene većem riziku od smrtnosti nakon infekcije SARS-CoV-2, potrebno je izolirati te osobe i ograničiti njihov kontakt s drugim ljudima tijekom ove pandemije. Međutim, općenito se smatra da vrijeme provedeno s njegovateljima i obitelji, kao i društvena interakcija i svakodnevne aktivnosti pomažu u sprječavanju kognitivnog pada kod starijih osoba. Stoga izolacija, iako je neophodna, može, nažalost, nositi povećani rizik od kognitivnog pada kod starijih osoba. Iako ukupni učinci pandemije COVID19 još nisu poznati, ona će nedvojbeno izravno ili neizravno utjecati na mnoge pacijente s AD-om. Samo će retrospektivna analiza velikih razmjera uz pretklinička istraživanja otkriti cijeli raspon implikacija na starenje i neurodegeneraciju.
Cistanche ima niz primjena za starenje ineurodegeneracija.
Za više informacija kliknite na sliku.
REFERENCE
[1] Li Q, Guan X, Wu P, Wang X, Zhou L, Tong Y, Ren R, Leung KSM, Lau EHY, Wong JY, Xing X, Xiang N, Wu Y, Li C, Chen Q, Li D , Liu T, Zhao J, Liu M, Tu W, Chen C, JinL, Yang R, Wang Q, Zhou S, Wang R, Liu H, Luo Y, Liu Y, Shao G, Li H, Tao Z, Yang Y , Deng Z, Liu B, Ma Z, ZhangY, Shi G, Lam TTY, Wu JT, Gao GF, Cowling BJ, Yang B, Leung GM, Feng Z (2020.) Rana dinamika prijenosa zaraženih novim koronavirusom u Wuhanu, Kina pneumonija.N Engl J Med 382, 1199-1207.
[2] WHO (2020.) Uvodne riječi glavnog direktora WHO-a na brifingu za medije o COVID-u-19 – 11. ožujka 2020., Svjetska zdravstvena organizacija.
[3] SZO (2020.) Koronavirusna bolest (COVID-19) Izvješće o situaciji – 104, Svjetska zdravstvena organizacija.
[4] Wu JT, Leung K, Bushman M, Kishore N, Niehus R, deSalazar PM, Cowling BJ, Lipsitch M, Leung GM (2020.) Procjena kliničke ozbiljnosti COVID-a-19 iz dinamike prijenosa u Wuhanu, Kina . Nat Med 26, 506-510.
[5] Lauc G, Sinclair D (2020.) Biomarkeri biološke dobi kao prediktori težine bolesti COVID-19. Starenje (AlbanyNY) 12, 6490-6491.
[6] Fang L, Karakiulakis G, Roth M (2020.) Jesu li pacijenti s hipertenzijom i dijabetes melitusom izloženi povećanom riziku od infekcije COVID-19? Lancet Respir Med 8, e21.
[7] Hao K, Di Narzo AF, Ho L, Luo W, Li S, Chen R, Li T, Dubner L, Pasinetti GM (2015.) Zajednička genetska etiologija u osnovi Alzheimerove bolesti i dijabetesa tipa 2. MolAspects Med 43-44, 66-76.
[8] CDC (2020.) Nacionalno izvješće o statistici dijabetesa 2020. – Procjene dijabetesa i njegovog tereta u Sjedinjenim Državama.
[9] Ministarstvo zdravstva i socijalnih usluga SAD-a (2014.) Rasne i etničke razlike u Alzheimerovoj bolesti: pregled literature.
[10] Dyer O (2020.) Covid-19: Crnci i druge manjine najteže su pogođeni u SAD-u. BMJ 369, m1483.
[11] Odjel za zdravstvo NYC (2020.) Dobno prilagođene stope laboratorijski potvrđenih slučajeva COVID-a-19 koji nisu hospitalizirani, procijenjeni slučajevi hospitaliziranih bez smrtnog ishoda i ukupni broj osoba za koje se zna da su umrle (laboratorijski potvrđeno i vjerojatno) na 100,{ {8}} prema rasi/etnicitetu.
[12] Ye Q, Wang B, Mao J (2020.) Patogeneza i liječenje 'citokinske oluje' kod COVID-a-19. J Infect 80, 607-613.
[13] Rea IM, Gibson DS, McGilligan V, McNerlan SE, Alexander HD, Ross OA (2018) Starost i bolesti povezane sa starenjem: uloga pokretača upale i citokina. Front Immunol 9,586.
[14] Scarpa R, Costa L, Del Puente A, Caso F (2020.) Uloga timopoeze i upalnog starenja u fenotipu COVID-19. Pediatr Neonatol 61, 364-365.
[15] Wang Q, Fang P, He R, Li M, Yu H, Zhou L, Yi Y, Wang F, Rong Y, Zhang Y, Chen A, Peng N, Lin Y, Lu M, Zhu Y, PengG, Rao L, Liu S (2020.) O-GlcNAc transferaza promiče citokinsku oluju izazvanu virusom influence A ciljanjem interferonskog regulatornog faktora–5. Sci Adv 6, eaaz7086.
[16] McNab F, Mayer-Barber K, Sher A, Wack A, O'Garra A (2015) Interferoni tipa I u zaraznim bolestima. Nat RevImmunol 15, 87-103.
[17] Roy ER, Wang B, Wan Y, Chiu G, Cole A, Yin Z, PropsonNE, Xu Y, Jankowsky JL, Liu Z, Lee VM-Y, TrojanowskiJQ, Ginsberg SD, Butovsky O, Zheng H, Cao W (2020) Odgovor na interferon tipa I pokreće neuroinflamaciju i gubitak sinapsi kod Alzheimerove bolesti. J Clin Invest 130, 1912-1930.
[18] Eimer WA, Vijaya Kumar DK, Navalpur Shanmugam NK, Rodriguez AS, Mitchell T, Washicosky KJ, Gyorgy B, ¨Breakefield XO, Tanzi RE, Moir RD (2018) Alzheimerova bolest povezana s amiloidom brzo je zasijana herpesviridae za zaštitu od infekcije mozga. Neuron 99,56-63.e3.
[19] Readhead B, Haure-Mirande JV, Funk CC, Richards MA, Shannon P, Haroutunian V, Sano M, Liang WS, BeckmannND, Price ND, Reiman EM, Schadt EE, Ehrlich ME, GandyS, Dudley JT (2018.) Višestruka analiza neovisnih kohorti oboljelih od Alzheimerove bolesti otkriva poremećaje molekularnih, genetskih i kliničkih mreža ljudskim herpesvirusom. Neuron 99,64-82.e7.
[20] Poyiadji N, Shahin G, Noujaim D, Stone M, Patel S, GriffithB (2020) Akutna hemoragijska nekrotizirajuća encefalopatija povezana s COVID-19: CT i MRI značajke. Radiologija
[21] Lavezzo E, Franchin E, Ciavarella C, Cuomo-DannenburgG, Barzon L, Del Vecchio C, Rossi L, Manganelli R, Loregian A, Navarin N, Abate D, Sciro M, Merigliano S, Decanale E, Vanuzzo MC, Saluzzo F, Onelia F, PacentiM, Parisi S, Carretta G, Donato D, Flor L, Cocchio S, Masi G, Sperduti A, Cattarino L, Salvador R, GaythorpeKAM, Imperial College London COVID-19 ResponseTeam, Brazzale AR , Toppo S, Trevisan M, Baldo V, Donnelly CA, Ferguson NM, Dorigatti I, Crisanti A (2020) Suzbijanje epidemije COVID-19 u općini Vo, Italija. medRxiv 2020.04.17.20053157;
[22] Moriguchi T, Harii N, Goto J, Harada D, Sugawara H, Takamino J, Ueno M, Sakata H, Kondo K, Myose N, NakaoA, Takeda M, Haro H, Inoue O, Suzuki-Inoue K, KubokawaK , Ogihara S, Sasaki T, Kinouchi H, Kojin H, Ito M, OnishiH, Shimizu T, Sasaki Y, Enomoto N, Ishihara H, Furuya S, Yamamoto T, Shimada S (2020.) Prvi slučaj meningitisa/encefalitisa povezanog s SARS-Koronavirus-2. Int JInfect Dis 94, 55-58.
[23] Vavougios GD (2020.) Potencijalno ireverzibilna oštećenja mirisa i okusa kod COVID-19: Indolentna vs. fulminantna SARS-CoV-2 neuroinfekcija. Brain Behav Immun.
[24] Delhaye S, Paul S, Blakqori G, Minet M, Weber F, Staeheli P, Michiels T (2006.) Neuroni proizvode interferon tipa I tijekom virusnog encefalitisa. Proc Natl Acad Sci USA 103, 7835-7840.
[25] Hofer MJ, Campbell IL (2013.) Interferon tipa I u neurološkim bolestima – Vrag iznutra. Cytokine GrowthFactor Rev 24, 257-267.
[26] Ellis JM (2005.) Inhibitori kolinesteraze u liječenju demencije. J Am Osteopath Assoc 105, 145-158.
[27] Gowayed MA, Refaat R, Ahmed WM, El-Abhar HS (2015.) Učinak galantamina na artritis izazvan adjuvansom u štakora. Eur J Pharmacol 764, 547-553.
[28] Ulloa L (2005.) Živac vagus i nikotinski protuupalni put. Nat Rev Drug Discov 4, 673-684.
[29] Farsalinos K, Niaura R, Le Houezec J, Barbouni A, Tsatsakis A, Kouretas D, Vantarakis A, Poulas K (2020.) Uvodnik: Nikotin i SARS-CoV-2: COVID-19 može bolest nikotinskog kolinergičkog sustava. Toxicol Rep 7,658-663.
[30] Bertrand D, Terry AV (2018.) Zemlja čudesa neuronalnonikotinskih acetilkolinskih receptora. Biochem Pharmacol 151, 214-225.
