Potencijalne implikacije kvercetina u autoimunim bolestima

Molimo kontaktirajteoscar.xiao@wecistanche.comza više informacija

Autoimune bolesti svjetski su zdravstveni problem s rastućim stopama morbiditeta i karakterizirane su slomom i disregulacijom imunološkog sustava. Iako je njihova etiologija i patogeneza još uvijek nejasna, primjena dodataka prehrani postupno raste u bolesnika s autoimunim bolestima, ponajviše zbog njihovih pozitivnih učinaka, relativne sigurnosti i niske cijene. Kvercetin je prirodni flavonoid koji je široko prisutan u voću, bilju i povrću. Dokazano je da ima širok raspon korisnih učinaka i bioloških aktivnosti, uključujućiprotuupalno, antioksidacija, i neuroprotekcija. U nekoliko nedavnih studija, kvercetin je navodno ublažio reumatoidni artritis, upalnu bolest crijeva, multiplu sklerozu i sistemski eritematozni lupus kod ljudi ili životinjskih modela. Ovaj pregled sažima dokaze o farmakološkoj primjeni kvercetina za autoimune bolesti, što podupire mišljenje da kvercetin može biti koristan za njihovu prevenciju i liječenje.

Ključne riječi:autoimune bolesti, kvercetin, reumatoidni artritis, upale, oksidativni stres

Kliknite ovdje da saznate više

Uvod

Autoimune bolesti su heterogena skupina poremećaja karakteriziranih sistemskim sindromima, u kojima autoreaktivni adaptivni imunološki odgovori doprinose imunološki posredovanom oštećenju stanica i organa (1). Patogeneza i etiologija ovih bolesti nisu potpuno jasne, ali se smatra da kompleksna međuigra genetskog rizika, okolišnih čimbenika, mentalnih čimbenika i stohastičkih događaja remeti ravnotežu imunološke tolerancije i autoimunosti (2, 3). Polifenol kvercetin (3,3',4',5,7-pentahidroksiflavon) je prehrambeni flavonoid koji se obično nalazi u povrću (šparoge), voću (jabuke, kapari, aronija, brusnice) i ljekovitom bilju, uključujući ljupčac, kopar, cilantro i lišće rotkvice (4-6). Mnoge prethodne studije pokazale su da odgovarajuće doze kvercetina imaju različite biološke aktivnosti i neuroprotektivne, antialergijske, antioksidativne, protuupalne, imunomodulatorne, antimikrobne i antitumorske učinke (7-12). Razne znanstvene studije koje su u tijeku istražuju upotrebu prirodnih proizvoda za razvoj lijekova za liječenje autoimunih bolesti. Kvercetin može biti koristan kao dodatak prehrani za prevenciju ili liječenje autoimunih bolesti.

U ovom rukopisu ćemo sažeti zaštitne učinke kvercetina u višestrukim autoimunim bolestima i procijeniti molekularne mehanizme kvercetina koji mogu modulirati imunološke odgovore.

BIOLOŠKA AKTIVNOST I FUNKCIJE KVERCETINA

U dodacima prehrani dnevne doze kvercetina obično su u rasponu od 1 do 250 mg (13). Nakon gutanja kvercetin se može spojiti s proteinima iz sline u obliku topljivih binarnih agregata proteina i kvercetina (14). Po dolasku u tanko crijevo, kvercetin se deglikozilira laktazom florizin hidrolazom da bi se proizveo kvercetin aglikon.cistanche bienfaitsU cekumu i debelom crijevu glukozidi kvercetina mogu se izravno unijeti putem prijenosnika glukoze ovisnog o natriju-1 ili izlučiti u lumen putem proteina 2 rezistencije na više lijekova (15). Kvercetin se može apsorbirati u epitelne stanice putem disperzije ovisne o lipofilnosti. Prije ulaska u krvožilni sustav većina kvercetina unesenog iz crijevne šupljine pretvara se u konjugirane metabolite (16). Otprilike 60 posto -81 posto kvercetina kanalizira se u jetru preko epitela, gdje se metabolizira i pretvara u bioraspoloživi oblik (17). Većina kvercetina i njegovih metabolita izlučuje se putem crijeva, ali male količine se izlučuju putem bubrega urinom (18). Nedavne studije pokazuju da crijevna mikrobiota sudjeluje u proizvodnji glikozidaza i enzima koji pretvaraju kvercetin u molekule koje se lakše apsorbiraju (19,20). Kvercetin se očito može metabolizirati kao glukuronidirani, metilirani i sulfatirani derivati ​​kao što su homoprokatehuinska kiselina, protokatehuinska kiselina i 4-hidroksibenzojeva kiselina (21).

Cistanche može poboljšati imunitet

Kvercetin navodno ima snažne protuupalne učinke, uglavnom putem inhibicije proizvodnje citokina, smanjenja ekspresije ciklooksigenaze i lipoksigenaze i održavanja stabilnosti mastocita (22-24). Navodno može smanjiti upalu izazvanu Streptococcus suis inhibicijom aktivacije p38 mitogen-aktivirane protein kinaze, kinaza povezanih s izvanstaničnim signalom (ERK1/2) i nuklearnog faktora kapa B (NF-KB). Također može smanjiti proizvodnju proupalnih citokina kao što su faktor nekroze tumora (TNF)-a, interleukin (IL)-1 i IL-6 (25). U jednoj studiji, liječenje kvercetinom u dozi od 25 mg/kg kod štakora s dijabetesom smanjio je proizvodnju prostaglandina E-2, IL-1 i leukotriena B-4, pospješujući zacjeljivanje rana kod štakora (26). Slično, kvercetin je inhibirao proizvodnju TNF-a, IL-6 i IL-1 u ljudskim mononuklearnim U937 stanicama aktiviranim lipopolisaharidom (27). Povećanje aktivnosti mijeloperoksidaze u tkivima želuca i ileuma posredovano indometacinom, kao i aktivacija NF-KB i proizvodnja IL-8 u Caco-2 stanicama, također su inhibirani kvercetinom (10 ug/ mL) (28), U stanicama RAW264.7 tretiranim lipopolisaharidom, kvercetin je inhibirao proizvodnju TNF-o. i sintaza dušikovog oksida (iNOS), te fosforilacija i aktivacija Jun N-terminalne kinaze/protein kinaze aktivirane stresom. Dodatno, kvercetin je potisnuo translokaciju NF-KB, AP-1 i vezanje NF-KB-DNA i transkripciju reporterskog gena (29). Navodno može zaštititi ljudske endotelne stanice pupčane vene od upale izazvane H2O2, koja je posredovana regulacijom adhezijskih molekula vaskularnih stanica 1 i CD80 (30). Osim što inhibira proupalne citokine kao što su TNF-a, IL-1 i IL-6, kvercetin također potiče izlučivanje protuupalnih citokina kao što je IL-10 (31) .

Izvrsno antioksidativno djelovanje kvercetina uglavnom se ostvaruje djelovanjem na aktivnost glutationa, enzima i reaktivnih kisikovih vrsta (ROS) i reguliranjem putova prijenosa signala kao što je hem oksigenaza 1/nuklearni faktor eritroidni 2-faktor (Nrf2) ), mitogen-aktivirana protein kinaza, toll-like receptor 4/fosfatidilinozitol-3-kinaza i 5' adenozin monofosfat-aktivirana protein kinaza (32). Kvercetin može smanjiti visokovalentno željezo, čime inhibira oksidaciju lipida i gasi ROS, pomažući u suzbijanju upale i sprječavanju povezanih bolesti (33).cistanche kolesterolKalantari i sur. (34) izvijestili su da je kvercetin značajno ublažio oštećenje jetre kod miševa suzbijanjem slobodnih radikala i povećanjem razine antioksidativnih enzima uključujući glutation peroksidazu, superoksid dismutazu i katalazu. U drugoj studiji, nanocelulozna matrica obložena kvercetinom imala je snažno antioksidativno djelovanje (35). Bai i sur. (36) formulirali su kompozitne filmove karboksimetil hitozana i kvercetina koji su pokazali dugotrajnu antioksidacijsku sposobnost u vodenoj i lipidnoj hrani. Na kraju, objavljeno je da kvercetin ima neuroprotektivne učinke i djeluje protiv raka.

Kvercetin je prošao klinička ispitivanja i do danas nisu uočene značajne toksičnosti ili nuspojave kod ljudi. Inhibicijski učinci kvercetina na upalu primijećeni su u kliničkim studijama, budući da ima sposobnost suzbijanja više vrsta raka (37). Trebalo bi provesti više kliničkih studija kako bi se potvrdili učinci kvercetina na autoimune bolesti i bolje opisali potencijalni mehanizmi tih korisnih učinaka.

KVERCETIN I AUTOIMUNE BOLESTI Reumatoidni artritis

Reumatoidni artritis (RA) je sustavna kronična autoupalna bolest. Glavni klinički simptomi su sinovitis i progresivna destrukcija više zglobova, što može dovesti do deformacije i disfunkcije zgloba. Također može uzrokovati oštećenje više sustava, au teškim slučajevima i preuranjenu smrt. U randomiziranoj, dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj kliničkoj studiji, kvercetin je značajno ublažio jutarnju ukočenost i bol u bolesnika s RA (38). U toj studiji, rezultati DAS 28 i HAQ bolesnika s RA u skupini koja je primala kvercetin bili su niži od onih u skupini koja je primala placebo. U studijama in vivo (39-41), kvercetin je smanjio rezultate artritisa i značajno poboljšao simptome kod RA miševa putem inhibicije infiltracije neutrofila i smanjenja razine proupalnih citokina kao što su interferon y, TNF-, monocitni kemotaktički protein 1, IL -6 i IL-17. Također je inhibirao formiranje izvanstanične zamke neutrofila potiskivanjem autofagije (42). U drugoj studiji, na modelu mišjeg artritisa, liječenje kvercetinom smanjilo je IL-1 i TNF-o. otpuštanje, i inhibirao je razine pre-pro-endotelina 1 i ciklooksigenaze 2 mRNA inhibicijom aktivacije NF-KB i signalizacije heme oksigenaze 1/Nrf2 (43). Yang i suradnici (4) otkrili su da je kvercetin ublažio artritis izazvan kolagenom reguliranjem Th17/Treg ravnoteže, pojačanom ekspresijom heme oksigenaze 1 i inhibicijom aktivacije NLRP3 upale. Sacco i sur. (45) izvijestili su da kvercetin štiti od oštećenja zglobova poništavanjem štetnih učinaka potpunog Freundovog adjuvansa induciranog artritisa štakora. U toj su studiji zaštitni učinci bili usko povezani sa smanjenjem aspartat aminotransferaze, ROS-a i tvari koje reaguju na tiobarbiturnu kiselinu, povećanjem aktivnosti katalaze i smanjenjem oštećenja DNA i fragmentacije dvolančane DNA.

Aberantna migracija, proliferacija i invazija sinoviocita sličnih fibroblastima (FLS) smatraju se glavnim dijelovima etiopatogeneze RA. In vitro, kvercetin je značajno inhibirao migraciju i invaziju FLS-ova i smanjio razine F-aktina. Također je povećao razinu miR-146a, ali je inhibirao ekspresiju GATA transkripcijskog faktora 6 u FLS-ovima (46). Kim i sur. (47) izvijestili su da je kvercetin smanjio tu diferencijaciju osteoklasta kada su CD14* monociti uzgajani s IL-17-prestimuliranim RA-FLS ili Th17 stanicama, te je smanjio IL-17-inducirani aktivator receptora nuklearnog faktora razine kapa-B liganda (RANKL) u RA-FLS i inhibirao je aktivaciju ciljanog rapamicina kod sisavaca. Mnoga istraživanja pokazuju da kvercetin može inhibirati stvaranje stanica sličnih osteoklastima, depresiju resorpcije kosti i formiranje F-aktinskog prstena u stanicama RAW264.7, makrofagima koštane srži i mononuklearnim stanicama periferne krvi ljudi prethodno tretiranim s RANKL-om ili kolonijom makrofaga. -stimulirajući faktor(48-52). Ovi rezultati sugeriraju da kvercetin može igrati ulogu u zaštiti od artritične destrukcije kostiju.

RA utječe na izvanzglobna tkiva i organe, uključujući krvne žile, živčani i gastrointestinalni sustav, srce, pluća i bubrege. U modelu artritisa izazvanog adjuvansom utvrđenom na štakorima, Piovezana Bossolani et al. (53) otkrili su neurodegenerativne učinke na crijevni živčani sustav jejunuma i upalu u crijevnoj sluznici. Liječenje samo kvercetinom u određenoj je mjeri poništilo gore spomenute neurodegenerativne učinke, vjerojatno zbog njegovih protuupalnih, antioksidativnih, antiartritičnih i neuroprotektivnih sposobnosti.

Upalne bolesti crijeva

Upalna bolest crijeva (IBD) obuhvaća skupinu kompliciranih i multifaktorskih poligenskih stanja, koja uglavnom uključuju ulcerozni kolitis i Crohnovu bolest. Karakterizira ga kronična, progresivna i relapsirajuća upala u gastrointestinalnom traktu, što povećava rizik od raka povezanog s kolitisom. Pokazalo se da je kvercetin snažan protuupalni spoj u različitim in vitro i in vivo modelima bioloških ispitivanja, ali oralni kvercetin nije pokazao željene učinke u modelu kolitisa (54, 55). To bi djelomično moglo biti zato što se apsorbira u gornjem gastrointestinalnom traktu i stoga ne dospijeva u donji gastrointestinalni trakt. Brzi metabolizam kvercetina nepovoljan je u liječenju IBD-a osim ako se flavonoid ne uvede u svom glikoziliranom obliku, od kojih je najčešći spoj rutin. Samo približno 10 posto oralno unesenog rutina općenito može proći kroz epitelne stanice, ostatak se pretvara u derivate sulfata i glukuronida pomoću crijevne mikrobiote za stvaranje kvercetina (56). Iako rutin može imati izravne učinke u liječenju IBD-a, razumno je pretpostaviti da se njegova farmakološka aktivnost i učinci ostvaruju pretvorbom u bioaktivni aglikon, kvercetin (57). Rutin hidroliziraju crijevne bakterije u debelom crijevu nasintetizirati kvercetin, tako da može djelovati kao predlijek s kvercetinom kao aktivnom komponentom. Rutin je pokazao snažne učinke in vivo (58).

U štakorskom modelu upalnog kolitisa izazvanog trinitrobenzen sulfonskom kiselinom, oralna primjena 10 ili 25 mg/kg rutina smanjila je oštećenje debelog crijeva (59). U mišjem modelu kolitisa izazvanog dekstran sulfat natrijem (DSS), rutin je imao pozitivnu ulogu u kontroliranju upale debelog crijeva i progresije bolesti, kao i u smanjenju dušikovog oksida, iNOS-a, ciklooksigenaze 2 i prostaglandina E2(60). Mascaraque i sur. (61) izvijestili su da je rutin (57 mg/kg/dan oralno) značajno poboljšao kolitis CD4 plus CD62L plus T stanica transfera kod miševa, ali kvercetin nije imao očite učinke. Rutin je također pokazao obećavajuće rezultate u štakorskom modelu kolitisa izazvanog octenom kiselinom, u kojem je prethodni tretman (25 i 100 mg/kg) rezultirao značajnim poboljšanjima upalnih pokazatelja (62). U nedavnim studijama, kvercetin je ublažio kolitis izazvan DSS-om jačanjem intestinalnog integriteta i antioksidativnog kapaciteta jetre, reguliranjem puteva ERK1/2-FKBP i RXR-STAT3 (63) i povećanjem razine glutationa u serumu, te inhibicijom oksidativnog stresa u model stanice Caco-2 induciran H2O2(64). Dodatak prehrani s 30 mg/kg kvercetina ima terapeutske učinke u modelu kolitisa izazvanog Citrobacter rodentium u C57BL/6 miševa, dijelom zbog njegove sposobnosti da oslabi proupalne citokine i regulira crijevnu mikrobiotu (65). Ju et al. (66) izvijestili su da kvercetin može ublažiti kolitis izazvan DSS-om i nagađaju da je to najvjerojatnije zbog moduliranja protuupalnih učinaka makrofaga putem puta koji ovisi o hem oksigenazi 1-.

Neki dokazi upućuju na to da je glikozilacija kvercetina, kako pokazuje rutin, važna strukturna značajka flavonoida s obzirom na njihovu učinkovitost protiv IBD-a. Deglikozilaciju flavonoida u tankom crijevu induciraju epitelne -glukozidaze i mikroflora debelog crijeva, što rezultira proizvodnjom bioaktivnih aglikona kao što je kvercetin (67). Kvercetin i njegovi glikozidi——koji su uobičajeni u krvi u konjugiranim proizvodima——trebaju biti dizajnirani tako da nakon apsorpcije oslobađaju aktivni kvercetin sa specifičnim uzorkom u debelom crijevu. Nekoliko pokusa s formulacijama provedeno je posljednjih godina kako bi se riješio ovaj problem i poboljšala farmakološka učinkovitost kvercetina. Oralna primjena mikrokapsula napunjenih kvercetinom proizvedenih s polimerom pektina/kazeina smanjila je makroskopska oštećenja i edeme, smanjilo regrutiranje neutrofila i smanjila razine IL-1 i IL-33 u tkivima debelog crijeva miševa s octenom kiselinom kolitis izazvan kiselinom (68). Shen i sur. (69) dizajnirali su micelu prolijeka s dvostrukim odgovorom koja se sastoji od kvercetina i biokompatibilnog glikol hitozana, koji su imali tendenciju nakupljanja na mjestima intestinalne upale i pokazali su bolju terapeutsku učinkovitost od slobodnih lijekova kvercetina i mesalazina u modelu mišjeg kolitisa.

Sve u svemu, dostupni dokazi upućuju na učinkovitost oralno unesenih glikoziliranih oblika kvercetina kao što je rutin ili kvercetin isporučen putem nosača lijeka za IBS. Sulfasalazin, uobičajeni aminosalicilatni lijek, također djeluje preko interakcije s mikrobiotom debelog crijeva što rezultira otpuštanjem aktivnih dijelova na mjestu IBD-a. Međutim, nažalost, nefarmakološki aktivni fragment sulfadiazina koji se cijepa tijekom ovog procesa ima sistemske nuspojave. Glavni lijekovi koji se trenutno koriste za liječenje IBD-a, poput 5-aminosalicilata, kortikosteroida, sredstava za modifikaciju imuniteta i bioloških sredstava, pokazali su nedostatke uključujući gubitak učinkovitosti, znatne troškove i nedostupnost formulacija namijenjenih oralnoj primjeni. Kvercetin je jedan od najzastupljenijih prirodnih flavonoida i ima obećavajući terapijski potencijal za liječenje IBD-a. Oralni rutin koji dovodi do oslobađanja aktivne biomolekule kvercetina na mjestu upale može biti učinkovita terapija za IBD.

Multipla skleroza

Multipla skleroza (MS) je autoimuna upalna bolest središnjeg živčanog sustava koju karakterizira opsežna demijelinizacija i neurodegeneracija zbog aktivacije glije, smrti oligodendrocita i deplecije aksona. U in vitro studiji provedenoj korištenjem mononuklearnih stanica periferne krvi pacijenata s MS-om, liječenje kvercetinom smanjilo je njihovu proliferaciju i moduliralo razine IL-1, matrične metaloproteinaze 9 i TNF-a u supernatantima stanične kulture (70). Kronična aktivacija mikroglije može rezultirati proizvodnjom upalnih i neurotoksičnih medijatora uključujući dušikov oksid, iNOS i ROS, koji su usko povezani s patogenezom i razvojem MS (71). Spoj 3'-O-(3-kloropivaloil) kvercetin smanjio je ekspresiju iNOS-a u BV-2 mikrogliji aktiviranoj lipopolisaharidom i inhibirao aktivaciju NF-KB (72). U studiji na miševima koja je koristila eksperimentalni alergijski encefalomijelitis, stanično posredovani upalni demijelinizirajući poremećaj koji je najčešće korišteni autoimuni model MS-a, liječenje kvercetinom inhibiralo je IL-12-induciranu aktivaciju JAK2, TYK2, STAT3 i STAT4 , kao i Diferencijacija (73). Mastociti su uključeni u upalne procese i alergijske reakcije u kojima imunološka stimulacija uzrokuje proizvodnju upalnih medijatora. Pretpostavlja se da su mastociti imunološka vrata mozga i da su vjerojatno povezani s neuropatološkim procesima uključujući MS (74). Kvercetin je povezan sa smanjenjem otpuštanja triptaze i IL-6, te inhibicijom mRNA histidin dekarboksilaze iz ljudskih mastocita (75). Kvercetin može biti koristan u komplementarnom liječenju MS-a.

Druge autoimune bolesti

Sistemski lupus erythematosus je poremećaj karakteriziran imunološki posredovanom upalom i prekomjernom proizvodnjom autoantitijela. Quercitrin je ublažio simptome lupus nefritisa u mišjem modelu sistemskog eritematoznog lupusa, dijelom putem inhibicije aktivacije CD4 plus T stanica i upalnih reakcija makrofaga (76). Gravesova bolest je najčešći autoimuni poremećaj štitnjače povezan s hipertireozom. Kvercetin navodno može inhibirati oštećenje DNK modulacijom oksidativnog stresa u limfocitima pacijenata s Gravesovom bolešću in vitro (77). Atopijski dermatitis je autoimuna i upalna bolest kože koju karakteriziraju kožne lezije koje pokazuju infiltraciju mastocita, eozinofila i makrofaga. U mišjem modelu atopijskog dermatitisa, liječenje kvercetinom smanjilo je koncentracije TNF-a, CCL17, IL-4, IL-6 i IFN-y u tkivima kože (78), smanjilo HMGB1, RAGE , p-NF-KB, i ERK1/2 razine, te pojačani Nrf2 (79,80).

ZAKLJUČAK

Autoimune bolesti su sustavna stanja koja se teško mogu izliječiti, a pacijentima je često potrebno dugotrajno liječenje. Razvoj i patogeneza autoimunih bolesti uključuje višestruke povezanosti i međudjelovanja čimbenika. Raznolikost i složenost povezanosti između uključenih komponenti vjerojatno će ograničiti učinke terapija i pridonijeti štetnim nuspojavama. Kvercetin ima protuupalno, antioksidativno, neuroprotektivno i antialergijsko djelovanje, kao i sposobnost interakcije s više molekula i meta (Slika 1). Štoviše, tretmani koji uključuju značajne doze kvercetina očito su bili nisko toksični ili netoksični. Očekuje se da će kvercetin postati potencijalna prilika i dodatak liječenju i prevenciji autoimunih bolesti. No, to je osobito važno jer za sada nema dokaza da bi kvercetin mogao smanjiti morbiditet i mortalitet od autoimunih bolesti. Izravni učinci kvercetina na imunološku neravnotežu kod pacijenata još su nepotvrđeni. Još uvijek nedostaju daljnje kliničke studije, većina temeljnih mehanizama zabilježena je na životinjskim modelima i potrebno ih je dokazati za njihovu farmakološku primjenu. Potrebno ga je temeljito proučiti s obzirom na visoke doze kako bi se otkrile moguće neželjene nuspojave. Samo će dobro osmišljena randomizirana kontrolirana ispitivanja s velikim uzorcima otkriti biološku sigurnost i učinkovitost ovih trenutno eksperimentalnih primjena. Zbog slabe topljivosti u vodi, visoke brzine metabolizma, slabe oralne bioraspoloživosti i apsorpcije te brzog uklanjanja iz tijela, njegova je primjena ograničena. Također je potrebno bolje poznavanje farmakodinamike, farmakokinetike i povećane bioraspoloživosti kvercetina. S obzirom na buduće smjerove i prioritete, predlažemo neke preporuke protokola za buduće studije. Znanstvenici mogu istražiti različite načine primjene u različitim medicinskim stanjima različitih bolesti, kao što je lokalna injekcija za protuupalne učinke kod RA. U in vitro studijama, trodimenzionalne ko-kulture različitih stanica koje su odgovorne za bolest mogu oponašati mikrookruženje. Na primjer, fibroblastne sinovijalne stanice, osteoblasti i osteoklasti mogu se koristiti u studijama RA, a crijevne epitelne stanice i fibroblasti mogu se usvojiti u studijama IBD-a. Konačno, važno je povećati topljivost, bioraspoloživost i ciljnu specifičnost kvercetina u ljudskom tijelu. Istraživanje strukturno relevantnih spojeva kvercetina predstavlja novi predmet za daljnje eksperimente.

Ovaj je članak izvađen iz Frontiers in Immunology|www.frontiersin.org