Post-COVID intersticijska bolest pluća i druge plućne posljedice 1. dio

KLJUČNE RIJEČI

COVID-19/test plućne funkcije/kompjuterizirana tomografija/biopsija/posljedice/PASC/plućna fibroza

KLJUČNE TOČKE

*Post-akutne posljedice SARS-COV-2 ili post-COVID stanja su slabo definiran sindrom, koji može imati dugotrajne posljedice.

*Respiratorno zatajenje jedna je od najozbiljnijih komplikacija infekcije COVID-19 i pridonosi velikom morbiditetu i mortalitetu.

*Nekoliko je studija pokazalo abnormalne testove plućne funkcije i radiološke nalaze kod pacijenata koji su se oporavili od infekcije COVID-19.

*Dokazi o post-COVID plućnoj fibrozi se razvijaju.

Cistanche može djelovati kao sredstvo protiv umora i pojačivač izdržljivosti, a eksperimentalne studije su pokazale da dekokcija Cistanche tubulosa može učinkovito zaštititi jetrene hepatocite i endotelne stanice oštećene kod plivajućih miševa koji nose težinu, pojačati ekspresiju NOS3 i pospješiti jetreni glikogen sinteza, čime se postiže učinkovitost protiv umora. Ekstrakt Cistanche tubulosa bogat feniletanoidnim glikozidom mogao bi značajno smanjiti razinu serumske kreatin kinaze, laktat dehidrogenaze i laktata te povećati razinu hemoglobina (HB) i glukoze u ICR miševa, a to bi moglo igrati ulogu protiv umora smanjujući oštećenje mišića i odgađanje obogaćivanja mliječne kiseline za skladištenje energije kod miševa. Tablete Compound Cistanche Tubulosa značajno su produžile vrijeme plivanja s utezima, povećale rezervu glikogena u jetri i smanjile razinu uree u serumu nakon vježbanja kod miševa, pokazujući svoj učinak protiv umora. Uvarak Cistanchis može poboljšati izdržljivost i ubrzati uklanjanje umora kod miševa koji vježbaju, a također može smanjiti povišenje serumske kreatin kinaze nakon vježbanja s opterećenjem i održavati normalnu ultrastrukturu skeletnih mišića miševa nakon vježbanja, što ukazuje da ima učinke za povećanje fizičke snage i protiv umora. Cistanchis je također značajno produljio vrijeme preživljavanja miševa otrovanih nitritima i povećao otpornost na hipoksiju i umor.

Kliknite na umoran cijelo vrijeme

【Za više informacija:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】

UVOD

Respiratorno zatajenje jedna je od najozbiljnijih komplikacija infekcije COVID-19 i pridonosi značajnom morbiditetu i mortalitetu. Ozbiljnost bolesti kreće se od blage/asimptomatske bolesti do kritične bolesti koja zahtijeva mehaničku ventilaciju. Sve je veća zabrinutost oko plućnih posljedica, uključujući simptome, abnormalnosti testiranja plućne funkcije (PFT) i plućnu fibrozu.1 Naše znanje o prirodnom tijeku oporavka nakon infekcije COVID-19 je ograničeno.

Ovaj se članak usredotočuje na dva pojma. Prvo, autori žele opisati dostupno znanje o post-COVID bolesti pluća, uključujući plućne fiziološke promjene, slikovne karakteristike, fibroznu bolest pluća i druge komplikacije. Zatim, autori raspravljaju o postakutnim posljedicama SARS-CoV-2 (PASC): slabo razumljivom sindromu koji se sastoji od konglomerata simptoma "od glave do pete" koji pogađa podskupinu pacijenata koji se oporavljaju od COVID-a{{ 6}}.

POSTKOVIDNA PLUĆNA BOLEST

Abnormalni testovi plućne funkcije

Osobe koje su preživjele COVID-19 pokazuju heterogene abnormalnosti u PFT-u (tablica 1) i smanjenje kapaciteta vježbanja/difuzije kisika (tablica 2). U tu svrhu, PFT abnormalnosti u osoba koje su preživjele tešku ozljedu pluća nisu potpuno novi koncept. Na primjer, utvrđeno je da su osobe koje su 5- godine preživjele sindrom akutnog respiratornog distresa (ARDS) bile funkcionalno oštećene s prosječnom 6-minutnom udaljenošću hoda (6MWD) od 76% predviđenih.2 Meta-analiza dugotrajnog terminski ishodi nakon teškog akutnog respiratornog sindroma (SARS) i bliskoistočnog respiratornog sindroma (MERS) identificirali su smanjeni 6MWD i kapacitet difuzije za ugljikov monoksid (DLCO) u usporedbi sa zdravim pojedincima.3

Nekoliko studija iz cijelog svijeta pokazalo je smanjen difuzijski kapacitet, plućne volumene (ukupni kapacitet pluća [TLC]), 6MWD i desaturaciju nakon napora kod pacijenata s COVID-19 tijekom praćenja. Smanjenje DLCO je najčešća PFT abnormalnost.4 U velikoj talijanskoj studiji,5 ženski spol, kronična bubrežna bolest i način isporuke kisika tijekom boravka u bolnici pokazali su se čimbenicima rizika za DLCO manje od 80% nakon praćenja. a ženski spol, KOPB i prijem u jedinicu intenzivne njege (JIL) pokazali su se čimbenicima rizika povezanim s DLCO-om u manje od 60% pri praćenju. Međutim, u drugoj studiji, prevalencija smanjene plućne funkcije bila je slična između sudionika na intenzivnoj njezi i onih koji nisu bili na intenzivnoj njezi.6 Rezultat kompjutorizirane tomografije visoke rezolucije (HRCT) tijekom akutne bolesti i zaostala zamućenja plućnog parenhima pri otpustu također su bili u korelaciji s nižim kapacitetom difuzije nakon 3 mjeseca.7–9 Europska studija koja je procjenjivala respiratorne posljedice mehanički ventiliranih pacijenata s COVID-19 pokazala je visoku prevalenciju abnormalnog testiranja plućne funkcije; 53,5% pacijenata imalo je smanjeni TLC, dok je 87% imalo smanjen DLCO 3 mjeseca nakon otpusta. Medijan 6MWD bio je 482 m (82% predviđeno).10 Prospektivna kohortna studija pokazala je značajno smanjenje 6MWD kod pacijenata s COVID-19 u usporedbi sa zdravom populacijom (srednja razlika - 128.43 m). 8

Švicarska studija pluća COVID-19 izvijestila je o nalazima PFT-a 4 mjeseca nakon početnih simptoma kod 113 pacijenata. Bolesnici s prethodnom teškom ili kritičnom bolešću imali su niže plućne volumene od pacijenata s blagom ili umjerenom bolešću i imali su abnormalno smanjen difuzijski kapacitet, smanjeni funkcionalni kapacitet i dokazanu desaturaciju kisika tijekom napora.11 Zhao i suradnici12 pokazali su da je povišeni D-dimer povezan sa smanjenom difuzijom kapacitet u naknadnim PFT-ovima, što može ukazivati ​​na stvaranje mikrotromba.

U {{0}}-godišnjoj studiji praćenja, samo je mali broj pacijenata imao DLCO manji od 80%, što ukazuje na poboljšanje plućne funkcije od 6 mjeseci do 12 mjeseci.4 Slična su opažanja napravljena u {{ 6}}godišnja studija praćenja. Udio preživjelih od COVID-19 s mMRC rezultatom od najmanje 1 bio je 168 (14%) od 1191 pacijenata nakon 2 godine, značajno niže od 288 (26%) od 1104 nakon 6 mjeseci (P < 0,0001) . Udio pojedinaca s 6MWD manjim od donje granice normalnog raspona kontinuirano je opadao u ukupno preživjelih od COVID-19 i u tri podskupine različite početne težine bolesti. Međutim, kritično bolesni pacijenti imali su značajno veće opterećenje restriktivnim oštećenjem ventilacije i oštećenjem difuzije pluća nego kontrolna skupina tijekom 2-godišnjeg praćenja. 13

Radiološke posljedice

Razvoj plućne fibroze poznata je komplikacija nakon teške infekcije respiratornog trakta i takve su promjene zabilježene kod osoba koje su preživjele SARS i MERS.14 Zaostale radiografske abnormalnosti vide se kod velikog udjela osoba koje su preživjele COVID-19 u vrijeme otpusta i naknadno praćenje.15,16 U jednoj studiji, dominantni uzorak na CT snimci mijenjao se tijekom vremena s konsolidativnim promjenama koje su dosegle vrhunac 3 tjedna nakon pojave simptoma i smanjivale se nakon toga. Zamućenje u obliku brusnog stakla (GGO) ili GGO s retikularnim uzorkom bio je najčešći abnormalni uzorak od početka simptoma do 12 mjeseci nakon otpusta iz bolnice.4

van Gassel i suradnici10 izvijestili su o normalnim plućnim nalazima u samo 2/46 pacijenata nakon 3-mjesečnog praćenja, a GGO je zabilježen u 89% slučajeva. Pacijenti primljeni na intenzivnu njegu pokazali su zadebljanje interlobularnog septuma i bronhiektazije kao najčešće promjene uočene na CT-u prsnog koša nakon 3 mjeseca.8 Pacijenti primljeni na intenzivnu njegu imali su veću prevalenciju postojanih CT abnormalnosti na 3--mjesečnom praćenju. Distribucija GGO bila je uglavnom subpleuralna i po izgledu slična uzorku nespecifične intersticijske pneumonije (NSIP). Sudionici s ograničenim rezidualnim promjenama uglavnom su pokazivali subpleuralne parenhimske trake ili atelektazu male ploče.6

Više od jedne trećine teško preživjelih od COVID{1}} pokazalo je promjene nalik fibrotičnim (trakcijske bronhiektazije, parenhimske trake i saće) 6 mjeseci nakon početka bolesti, a dvije trećine sudionika pokazalo je potpuno radiografsko povlačenje ili rezidualni GGO ili intersticijskog zadebljanja.15 12--mjesečni kontrolni CT u podskupini pacijenata koji su imali fibrotične intersticijske abnormalnosti pluća (ILA) nakon 6 mjeseci pokazao je stabilne fibrotične ILA u više od dvije trećine i neznatno poboljšanje u ostatku . Dob starija od 50 godina, ARDS i viši početni CT rezultat zahvaćenosti pluća bili su prediktori fibroznih promjena u plućima. Potreba za neinvazivnom mehaničkom ventilacijom također je bila prediktor promjena nalik fibrotičnim.17 Treba napomenuti da progresija ILA nije bila očita. U drugoj 1--godišnjoj studiji praćenja, istraživači su otkrili da su dob, pušenje, hipertenzija, niži SaO2 i sekundarne bakterijske infekcije tijekom akutne faze značajno povezani s rezidualnim radiološkim abnormalnostima. Parametri volumena pluća TLC i rezidualnog volumena bili su značajno niži u bolesnika s rezidualnim CT abnormalnostima nego kod onih bez abnormalnosti 1 godinu nakon otpusta iz bolnice.4

U švicarskoj studiji pluća mozaično slabljenje bilo je najčešća radiološka promjena nakon 4-mjesečnog praćenja. Više od 50% pacijenata s teškom ili kritičnom bolešću imalo je mozaičko slabljenje, retikularne promjene i arhitektonsku distorziju na 4- 4-mjesečnom praćenju. Čimbenici rizika za fibrozu nakon SARS-a i MERS-a također su bili starija dob i vjerojatnost da ste bili na JIL-u14,18,19

Fibrotična bolest pluća: Dokaz je u pudingu

Razni inzulti kao što su ozljede pluća izazvane ventilatorom,20-22 bakterijske infekcije i hiperoksija23-25 ​​mogu doprinijeti fibrozi nakon COVID-a. Većina bolesnika s perzistentnom upalnom intersticijskom bolešću pluća (ILD) zahtijeva dodatni kisik, boravak u intenzivnoj njezi i mehaničku ventilaciju tijekom boravka u bolnici.26

Spektar obrazaca ozljeda pluća pronađen je kod pacijenata s COVID-19 i varira s vremenom od početne bolesti. Transbronhijalna kriobiopsija pluća izvedena u 12 pacijenata unutar 20 dana od pojave simptoma pokazala je abnormalnosti epitelnih i endotelnih stanica različite od klasičnih intersticijske bolesti pluća ili difuznog alveolarnog oštećenja (DAD). Alveolarna stanična hiperplazija tipa II bila je istaknuti nalaz u većini slučajeva. Nisu primijećeni nikakvi dokazi hijalinskih membrana.27 Nekoliko drugih izvješća pokazalo je akutni i organizirani DAD u uzorcima postmortalnog tkiva pacijenata koji su umrli od teške bolesti.28-30 Postoje histološki dokazi difuzne fibrotične ILD-a kod pacijenata koji se oporavljaju od COVID-a{{6} } infekcija. Fibroza slična NSIP-u praćena akutnom ozljedom pluća opisana je u uzorcima eksplantata pluća.31-33

U velikoj studiji na 50 pacijenata koji su bili podvrgnuti transbronhijalnoj kriobiopsiji u prosječnom trajanju od 87 dana od otpusta, organizirana pneumonija bila je najčešći patološki nalaz (32%) nakon kojeg je slijedio difuzni limfoplazmocitni intersticijski infiltrat. Pjegasta fibroza primijećena je kod samo četiri bolesnika. Nije bilo dokaza hijalinskih membrana ili fibroblastičnog povećanja intersticija. Klasični UIP ili NSIP nisu identificirani.34 U drugoj studiji, kirurška biopsija pluća pokazala je UIP kao najčešći patološki nalaz kod pacijenata koji su podvrgnuti procjeni ILD-a nakon COVID-19. Istraživači su predložili da su ti pacijenti imali plućnu bolest prije nego što su razvili COVID-19 infekciju.35

Uloga steroida i antifibrotika u plućnoj bolesti nakon COVID-a

Nažalost, postoji nedostatak podataka o tome koju (ako uopće) intervenciju treba poduzeti u bolesnika s perzistentnim/rezidualnim plućnim abnormalnostima.

Opservacijska studija liječenja kortikosteroidima kod pacijenata nakon COVID ILD-a pokazala je poboljšanje dispneje, fizičkog funkcioniranja, slike prsnog koša i funkcije pluća. Sedam posto (ili 4% cijele kohorte) pacijenata imalo je postojane intersticijske promjene na CT-u prsnog koša 6 tjedana nakon otpusta, a većina ih je imala obrazac organizirane pneumonije.26 U švicarskom nacionalnom istraživanju pulmologa, dana je umjerena preporuka u korist empirijsko ispitivanje steroida za pacijente s intersticijskim abnormalnostima nakon COVID-a-19.36 Liječenje kortikosteroidima može skratiti vrijeme do oporavka i povratka funkcioniranju za pacijente koji se oporavljaju od organiziranog obrasca nalik pneumoniji povezanog s COVID-om-19.37 Međutim , dokazi koji podupiru upotrebu kortikosteroida u post-COVID ILD-u su ograničeni i liječnici bi trebali biti oprezni pri propisivanju steroida dok ne budu dostupni pouzdani podaci za njihovu upotrebu. Za referencu, 15--godišnja studija praćenja preživjelih od SARS-a pokazala je da se većina plućnih lezija oporavi unutar 1 godine, a izloženost visokim dozama steroida bila je povezana s nekrozom glave femura.38

Dokazi o učestalosti plućne fibroze nakon COVID-a razvijaju se. Trenutačno nema dokaza za ili protiv upotrebe antifibrotičkih sredstava u post-COVID ILD-u. Prirodna povijest post-COVID ILD-a nije jasna. Malo je izvješća o upotrebi nintedaniba i pirfenidona u bolesnika s COVID-om.39–41 U intervencijskoj studiji pacijenata s COVID-om-19 kojima je bila potrebna mehanička ventilacija, uporaba nintedaniba bila je povezana s kraćim trajanjem mehaničke ventilacije i nižim postoci područja visokog prigušenja na CT volumetriji, što ukazuje na zaštitne učinke pluća.42 Tablica 3 prikazuje dovršena i ispitivanja koja su u tijeku koja procjenjuju upotrebu antifibrotičkih lijekova kod COVID-a-19, iako nedostaju randomizirana kontrolirana ispitivanja.

Nije iznenađujuće da bi plućna rehabilitacija mogla poboljšati fizička i psihološka stanja, uključujući vježbanje, mišićnu snagu, hodanje i funkcionalnu sposobnost u bolesnika s ILD-om nakon COVID-a.43,44

Post-akutne posljedice SARS-CoV-2

Kolokvijalno nazvan "long COVID" ili "Long hauler's syndrome", PASC ili post-COVID stanja, slabo je definiran sindrom koji uključuje niz novih, ponavljajućih ili tekućih zdravstvenih problema koji mogu trajati tjednima, mjesecima ili godinama nakon infekcije s COVID-19.45 Doista, zbog nedostatka konsenzusa o temeljnoj fiziologiji, opterećenju simptomima i vremenskom okviru za pojavu i povlačenje simptoma, formalna definicija ostaje nedostižna. Simptomi mogu uključivati ​​jak umor i slabost nakon napora, pojavu neuropsihijatrijskih simptoma i poteškoće s pamćenjem/koncentracijom, trajni gubitak okusa i mirisa, dispneju, kašalj, palpitacije i posturalnu ortostazu te razne gastrointestinalne (GI) simptome, da spomenemo samo neke . U meta-analizi studija koje su uključivale najmanje 100 pacijenata koji opisuju simptome PASC-a, identificirano je 55 dugoročnih učinaka (Slika 1).46 U velikoj anketi, 640 pacijenata koji se oporavljaju od COVID-a-19 smjelo je pisati u simptomima koje su pripisali PASC-u; prijavljeno je preko 200 dodatnih simptoma osim 62 izbora koje su ponudili istraživači.47 Ove studije ilustriraju, ako ništa drugo, duboki osjećaj lošeg zdravlja koji mnogi pacijenti doživljavaju.

Postvirusni sindromi

Čini se da PASC predstavlja postvirusni sindrom. Važno je priznati da PASC nije prvi (niti vjerojatno posljednji) sindrom te vrste. Nakon izbijanja ruske gripe (1889. i 1892.), promatrači su primijetili da je podskupina preživjelih razvila simptome neuralgije, neurastenije, neuritisa, iscrpljenosti živaca, gripe katalepsije, psihoze, anksioznosti i paranoje.48 Nakon španjolske gripe (1918.-1919. ), pacijenti su pokazivali simptome parkinsonizma i katatonije.48 Izraz "encephalitis lethargica" dobio je na važnosti, iako je prvi put opisan godinu dana ranije, 1917. nakon izbijanja meningitisa s delirijem u Beču.49 Izbijanje atipičnog poliomijelitisa iz 1935. (atipičnog jer 53 od 59 prijavljenih slučajeva imali su normalnu analizu cerebrospinalne tekućine [CSF]) u bolnici u Los Angelesu doveli su do produljenih simptoma mentalne tuposti i smanjene sposobnosti koncentracije bolnih okulomotornih i gastrointestinalnih simptoma.50 Tijekom 1950-ih i nadalje, nekoliko epidemija u Londonu, Islandu, Australija i Florida su ponajprije pogađale žene, a oporavak je bio produljen zbog umora i ponavljajuće mijalgije, iako nije zabilježena smrtnost.51 Iz tih je epidemija proizašao pojam mialgični encefalomijelitis (ME).51 Nakon nekoliko epidemija sličnih mononukleozi u 1980-ima, koje su na sličan način karakterizirane produljenih simptoma, objavljena je prva definicija sindroma kroničnog umora (CFS).52 Centar za kontrolu bolesti (CDC) objavio je 1994. ažuriranje dijagnostičkih kriterija, izlažući pojam CFS/ME.53-55 Okvir 1 prikazuje kriterije za CFS/ME.

Novija nesezonska izbijanja koronavirusa također pružaju pouke. Izbijanje SARS-a 2003. proširilo se na 29 zemalja u Aziji, Europi i Sjevernoj Americi što je dovelo do 8422 zabilježena slučaja i 916 smrtnih slučajeva (11% smrtnih slučajeva); Toronto, Ontario, imao je najveću koncentraciju. Od 117 preživjelih ispitanih 1 godinu nakon bolesti, 60% nastavilo je osjećati umor, 45% se žalilo na otežano disanje, 18% imalo je smanjenje 6MWD, a 51 od 117 i dalje su zahtijevali posjete za mentalno zdravlje; samo 13% ostalo je asimptomatsko.56 Dugotrajno preživjeli iz Kine nastavili su imati aktivnu psihijatrijsku bolest (40%) i kronični umor (40,3%), a 27,1% je zadovoljilo kriterije za CFS/ME u srednjem razdoblju praćenja od 41,3 mjeseca.57 Godine 2012. MERS je zarazio 2519 ljudi i doveo do 866 smrti (35% smrtnih slučajeva).

Slično SARS-u, nakon 1 godine, 48% preživjelih pokazalo je kronični umor, a 42% se žalilo na posttraumatski stresni poremećaj (PTSP).58,59 Velika meta-analiza preživjelih SARS-a i MERS-a otkrila je da je 27,1% zadovoljilo kriterije za CFS/ME i imao je smanjenu sposobnost vježbanja s abnormalnostima plućne funkcije.3

Učestalost

Učestalost PASC-a trenutačno se procjenjuje na između 10% i 35% svih zaraženih pojedinaca.60,61 Morbiditet može biti toliko ozbiljan da je od srpnja 2021. invaliditet povezan s dugotrajnim simptomima COVID-a-19 pokriven prema Zakonu o Amerikancima s invaliditetom.62 Od lipnja 2022., Ured za nacionalnu statistiku Ujedinjenog Kraljevstva procjenjuje da približno 2 milijuna ljudi ima simptome PASC-a. Od anketiranih, 405000 (21%) bilo je manje od 12 tjedana od početka simptoma, 1,4 milijuna (74%) ostalo je simptomatično nakon više od 12 tjedana od početka simptoma, 807,000 ( 41%) nakon 1 godine i 403,000 (21%) nakon 2 godine.63

Utjecaj cijepljenja, te sadašnjih i budućih virusnih varijanti na razvoj PASC-a također je od velikog interesa. Velika studija procijenila je učinak vremena cijepljenja zajedno s varijantom infekcije (Delta vs Omicron) na razvoj PASC-a; incidencija PASC-a bila je 4,5% (25{{10}}1 od 56,003 osobe) među infekcijama Omicronom i 10,8% ( 4469 od 41 361 osobe) među Delta infekcijama. U svim dobnim skupinama, omjer izgleda (OR) za PASC kretao se od {{20}}.24 (0.20–0.32) do 0.50 (0.43–0.59) s Omicronom u usporedbi s Deltom. Status cijepljenja kraći od 3 mjeseca imao je najveći OR od 0,5 (0,43–0,59), ali nije bilo dovoljno podataka za određivanje incidencije PASC-a u necijepljenoj populaciji.64 Istraživanje samoprijavljenih simptoma PASC-a u Ujedinjenom Kraljevstvu pokazalo je da 49,7% manja učestalost PASC-a od varijante Omicron BA.1 u usporedbi s Deltom kod onih koji su bili dvostruko cijepljeni. Zanimljivo, čini se da trostruko cijepljenje ne daje nikakvu razliku u riziku od PASC-a između Delte i Omicrona BA.1/BA.2, dok je infekcija kompatibilna s Omicronom BA.2 povećala izglede za simptome PASC-a za 21,8% u usporedbi s Omicronom BA.1.65 Ovi nalazi mogu impliciraju da bi serija cijepljenja s dvije doze mogla biti dovoljna za smanjenje rizika od PASC-a s Omikronom, ali ne i s Deltom. Na kraju, postoje neki prijedlozi da samo cijepljenje može smanjiti izglede za PASC kod onih koji su prethodno bili zaraženi. Studija na 28 356 odraslih osoba zaraženih prije cijepljenja otkrila je da je jedna doza cjepiva dovela do početnog smanjenja od 12,8% u izgledima za PASC, a druga doza je dovela do početnog smanjenja od 8,8% od PASC-a, održanog nakon 67 dana praćenja.66 Evolucija virusnih varijanti, tipova cjepiva i stope kolektivnog imuniteta i cijepljenja u zajednici teško je generalizirati, iako ova opažanja pokreću fascinantna pitanja o načinima smanjenja učestalosti PASC-a.

【Za više informacija:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】