Standardizacija fenotipa za bubrežnu bolest izazvanu lijekovima

Ravindra L Mehta, dr. med^1,*, Linda Awdishu, farm^D2,* et al

Sažetak

Izazvano lijekovimabubregbolestje čest uzrok poremećaja funkcije bubrega; međutim, ne postoje standardi za identifikaciju i karakterizaciju spektra ovih poremećaja. Sazvali smo panel međunarodnih, odraslih i pedijatara, nefrologa i farmaceuta kako bismo razvili standardizirane fenotipove za bubrežnu bolest izazvanu lijekovima kao dio projekta standardizacije fenotipa koji je pokrenuo Međunarodni konzorcij za ozbiljne nuspojave. Predlažemo četiri fenotipa bubrežne bolesti izazvane lijekovima na temelju kliničke slike: akutnabubregozljeda, glomerularna, tubularna i nefrolitijaza, zajedno s primarnim i sekundarnim kliničkim kriterijima koji podupiru definiciju fenotipa i vremenski tijek temeljen na KDIGO/AKIN definicijama akutnogbubregozljeda, akutna bolest bubrega i kronična bolest bubrega. Utvrđivanje uzročnosti kod induciranih lijekovimabubregbolestje izazovan i zahtijeva poznavanje biološke prihvatljivosti za određeni lijek, mehanizam ozljede, vremenski tijek i procjenu konkurentskih čimbenika rizika. Ovi fenotipovi pružaju dosljedan okvir za kliničare, istraživače, industriju i regulatorne agencije za procjenu nefrotoksičnosti lijeka u različitim okruženjima. Vjerujemo da je ovo prvi korak u prepoznavanju bubrežne bolesti izazvane lijekovima i razvoju strategija za prevenciju i upravljanje ovim stanjem.

Ključne riječi:Nefrotoksičnost, akutnabubregozljeda; lijekovi; preosjetljivost; negativna reakcija; tubularna toksičnost; nefrolitijaza; glomerulonefritis; kristalurija

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche deserticola sprječava bolesti bubrega, kliknite ovdje za uzorak

Uvod

Izazvano lijekovimabubregbolest(DIKD) čini približno 19-26 posto slučajevaakutanbubregozljeda(AKI) u hospitaliziranih bolesnika [1]. Ne postoje standardi za identifikaciju nefrotoksičnosti izazvane lijekovima i kao rezultat - DIKD se često ne prepoznaje. Posljednjih je godina Međunarodni konzorcij za ozbiljne nuspojave (iSAEC) pokrenuo projekt standardizacije fenotipa za nuspojave izazvane lijekovima[2]. U suradnji s iSAEC-om, razvili smo konsenzusne definicije za DIKD, uzimajući u obzir njegov široki spektar i potrebu za uravnoteženjem praktičnosti s pouzdanošću klasifikacija u različitim postavkama.

Proces konsenzusa

Uz potporu iSAEC-a, organizirali smo niz od osam telekonferencija nakon kojih su uslijedila dva direktna sastanka međunarodnih, odraslih i pedijatara, nefrologa i farmaceuta. Panel je razvio fenotipske kriterije koristeći modificirani Delphi proces kako bi se omogućila identifikacija pacijenata u 4 kategorije koje predstavljaju spektar DIKB-a, za regrutiranje ispitanika u genetičku studiju DIKB-a (DIRECT). Panel je podijeljen u podskupine i istraživao je određene fenotipove. Kriteriji su sažeti i predstavljeni široj skupini na konsenzus. Kriteriji su razmatrani u kontekstu korištenja elektroničkih medicinskih zapisa za probir pacijenata s DIKD-om u bolničkim i ambulantnim uvjetima.

Panelisti su zamoljeni da razmotre poznate mehanizme nefrotoksičnosti, vremenski tijek izloženosti lijeku i okruženje o čemu se detaljnije govori u nastavku. Za fenotip akutne ozljede bubrega (AKI), utvrđene definicije smatrane su početnom točkom i prilagođene za DIKD (npr. kriteriji AKIN/KDIGO za AKI) [3].

Opis fenotipa

Predlažemo da se DIKD pojavljuje u jednom od četiri fenotipa: AKI, glomerularni poremećaj, tubularni poremećaj ili nefrolitijaza/kristalurija. Klinička prezentacija svakog fenotipa temelji se na promjeni biomarkera i drugim dokazima: Scr (AKI), proteinurija ili hematurija (glomerularna), abnormalnosti elektrolita (tubularna), ultrazvučni nalazi (nefrolitijaza). Kako bismo standardizirali početni fenotip, razvili smo primarne i sekundarne kriterije. Predlažemo da mora biti zadovoljen barem jedan primarni kriterij za sve lijekove za koje se sumnja da uzrokuju DIKD (Tablica 1).

Mehanizmi

Nuspojave lijeka mogu se klasificirati u reakcije tipa A i B. Reakcije tipa A su toksičnosti ovisne o dozi koje su predvidljive na temelju poznate farmakologije lijeka i ublažene smanjenjem izloženosti lijeku (tj. smanjenjem doze) ili povlačenjem lijeka (npr. toksičnost aminoglikozida). Reakcije tipa B nepredvidive su na temelju poznate farmakologije lijeka. Toksičnost ne ovisi o dozi i obično zahtijeva ukidanje lijeka radi povlačenja (npr. akutni intersticijski nefritis zbog inhibitora protonske pumpe).

Često se isti lijek može pojaviti kao različiti fenotipovi DIKD-a. Na primjer, NSAIL mogu uzrokovati AKI zbog hemodinamskih promjena ili akutnog intersticijalnog nefritisa (AIN), ili nefrotskog

raspon proteinurije zbog ozljede glomerula. Čimbenici rizika koji predisponiraju pojedince za razvoj nuspojava od pojedinog lijeka u većini su slučajeva nepoznati. Pojavljuju se genetski čimbenici rizika za razvoj ozbiljnih nuspojava izazvanih lijekovima [4]. U reakcijama tipa A, genetska varijacija u eliminaciji lijeka može odrediti ukupnu izloženost lijeku i farmakološki učinak. Na primjer, promjene u ekspresiji transportera organskih aniona (OAT) u bubrezima mogu dovesti do povećanih intracelularnih koncentracija određenih antimikrobnih sredstava s povećanom toksičnošću za bubrežne tubule. Mehanizmi koji leže u osnovi reakcija tipa B složeniji su i promjenjiviji od reakcija tipa A. U mnogim slučajevima toksičnosti usmjerene na organe, bolest izazvana lijekovima može oponašati druge bolesti. Na primjer, glomerulonefritis povezan s hidralazinom (GN) je imunološki posredovan, može oponašati lupus ili ANCA pozitivan GN i može se kategorizirati kao reakcija tipa B. Na temelju našeg trenutnog razumijevanja klasificirali smo uobičajene lijekove povezane s DIKB-om u odnosu na reakcije tipa A i B (tablica 2 i 3).

Vremenski tečaj

Several factors affect the presentation of DIKD, including the drug exposure duration, time course for biomarker change, identification of renal abnormalities, and the duration of the DIKD event. Drugs vary widely in the presentation of nephrotoxicity within each mechanistic type with some causing acute injury (examples: aminoglycosides (Type A) and cephalosporins (Type B)) while others are associated with a slower insidious insult (example: lithium (Type A)). Recognition of DIKD depends on the frequency with which the diagnostic tests are obtained and reviewed and will differ based on the setting (discussed further below). The interplay of factors including the mechanism of toxicity, duration of drug exposure, and frequency of biomarker testing influence the recognition, management and outcomes of DIKD. Based on these observations we propose categorizing DIKD into three broad subsets reflecting the time course of events. These categories build on conceptual models proposed by KDIGO for AKI (considered if the injury develops within 7 days) and CKD (persistence of injury for >90 days). Injury to the kidney beyond 7 days but less than 90 days reflects sub-acute injury similar conceptually to acute kidney disease proposed in KDIGO guidelines. The development of DIKD can similarly be divided into acute (1-7 days), sub-acute (8-90 days), and chronic (>90 dana) nakon izlaganja lijeku (Slika 1). Predlažemo korištenje ovog okvira kao praktičnog pristupa za primjenu primarnih kriterija za sva 4 fenotipa DIKD-a kao što je objašnjeno u nastavku. Na temelju ovog konceptualnog modela, za svaki fenotip mogu se uspostaviti pragovi za otkrivanje DIKD-a, definirati njegovu težinu i potvrditi oporavak.

Postavka

Nefrotoksičnost je uobičajena iu bolničkim i ambulantnim ustanovama, ali njezina prijavljena učestalost varira ovisno o nekoliko čimbenika. Hospitalizirani pacijenti općenito su bolesniji, imaju veći rizik od izloženosti nefrotoksinima, kontrastnim sredstvima i postupcima te se češće nadziru nego pacijenti ambulantne njege. Prepoznavanje DIKD-a u ambulantnoj skrbi je teže, vjerojatnije je da će se propustiti i neće se prijaviti. Dodatno, utvrđivanje uzročnosti je teže kada nedostaju vrijednosti biomarkera i kada je povijest izloženosti lijeku nepotpuna. Ovo je osobito važno za AKI fenotip, gdje je naša struja

definicije procjenjuju promjene u Scr tijekom određenog vremenskog razdoblja u odnosu na određenu referencu. Često je ovaj referentni kreatinin nedostupan. Kronični oblici DIKD-a (npr. tubularni poremećaji, nefrolitijaza i glomerularni poremećaji) imaju sličnu veću vjerojatnost da će se prepoznati u kliničkim uvjetima, ali može biti teže utvrditi uzročnost za određeni lijek.

Kako bismo uzeli u obzir ove čimbenike, predlažemo da slučajevi DIKD-a ispunjavaju minimalne kriterije, kako slijedi:

1. Izlaganje lijeku mora biti najmanje 24 sata prije događaja.

2. Razumni dokazi o biološkoj vjerojatnosti uzročne droge, temeljeni na poznatom mehanizmu učinka droge; metabolizma i imunogenosti.

3. Potrebni su potpuni podaci (uključujući povijest uzimanja lijekova, koncentracije biomarkera, komorbidne bolesti, istodobne čimbenike rizika) kako bi se uzeli u obzir istodobni rizici i izloženost drugim nefrotoksičnim agensima.

4. Snaga odnosa između lijeka koji se može pripisati i fenotipa trebala bi se temeljiti na trajanju izloženosti lijeku, stupnju zadovoljenja primarnih i sekundarnih kriterija i vremenskom tijeku ozljede.

Fenotip akutne ozljede bubrega

Ključne značajke

Fenotip AKI temeljio se na KDIGO kriterijima s modifikacijama kako bi se uzela u obzir prisutnost temeljne CKD, vremenski tijek i okruženje [3]. Budući da su promjene kreatinina u serumu obilježje ovog fenotipa, on uključuje akutnu tubularnu nekrozu i akutni intersticijski nefritis. Iako su hemodinamske promjene prepoznate za specifične lijekove, npr. inhibitore angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE), blokatore angiotenzinskih receptora (ARB) i nesteroidne protuupalne lijekove (NSAID), trenutno ne postoje konsenzusne definicije hemodinamske povrede. Budući da prolazne promjene u kreatininu (obično stadij 1 AKI) mogu nastati zbog drugih čimbenika, npr. dehidracije i hipotenzije u okruženju izloženosti lijeku i nestaju kada se ti čimbenici isprave, često je teško razlikovati primarne učinke izazvane lijekom od drugih čimbenika. Nedavne studije na kardiokirurškim pacijentima koji su bili izloženi ACE/ARB sugeriraju da su te promjene općenito blage (kriteriji stupnja 1), nestaju smanjenjem doze ili prekidom i ne moraju predstavljati klinički značajnu ozljedu [5]. Posljedično, kako bismo povećali specifičnost, nismo uključili hemodinamske promjene kao različite kriterije i predložili smo da primarni kriteriji moraju zadovoljiti najmanje KDIGO stadij 2, da bi se smatrali potencijalnim DIKD događajem (Tablica 1).

Ukupna težina AKI treba se temeljiti na KIDGO kriterijima stadija.

Za daljnju karakterizaciju fenotipa AKI na temelju početne prezentacije, predlažemo sekundarne kriterije prikazane u tablici 1. Sekundarni kriteriji koriste se za daljnje razlikovanje fenotipova (tj. pozitivno skeniranje galijem za AIN), dopuštanje stratifikacije i analize unutar unaprijed određenih podskupina ( npr. oligurske vs neoligurske prezentacije). Sam fenotip AKI sastoji se od nekoliko mehanizama. Na primjer, funkcionalna promjena bubrega može odražavati izravni nefrotoksični učinak (tj. ATN iz aminoglikozida ili cisplatina) ili idiosinkratski učinak(tj. AIN iz inhibitora protonske pumpe). U oba slučaja, promjene u Scr i izlazu urina bi definirale fenotip, ali sekundarni kriteriji kao što su urin i periferna eozinofilija i pozitivan sken galija mogli bi pružiti dodatnu klasifikaciju (Tablica 1). Predlažemo da se, kad god je to izvedivo, podaci o biopsiji bubrega koriste za potvrdu mehanizama koji leže u pozadini (npr. AIN nasuprot ATN) i karakteriziraju fenotip. Slučaj bolesnika prikazan je na slici 2, koja pokazuje primjenu kriterija AKI za DIKD. U ovom slučaju AKI, pacijent ima značajan porast kreatinina u serumu kao posljedica ozljede lijekom. U ovom slučaju, postoji referentni kreatinin u serumu prije početka lijeka i ponavlja se tijekom liječenja uspostavljajući jasnu vremensku crtu ozljede. Uz oštećenje bubrega, pacijent ima svrbežni osip koji sugerira da bi to mogla biti reakcija tipa B. Na temelju vremenskog slijeda izloženosti lijeku i vjerojatnih mehanizama toksičnosti, vjerojatno je da ima AKI izazvanu vankomicinom, ali podklasifikaciju akutne tubularne nekroze u odnosu na akutni intersticijski nefritis teško je uspostaviti bez histoloških dokaza. Nakon toga, biopsija bubrega potvrđuje akutnu tubulointersticijsku ozljedu, a plan liječenja uključuje promjenu antibiotika i tečaj steroida. Novi biomarkeri oštećenja bubrega (npr. NGAL, KIM-1< il18)="" combined="" with="" functional="" markers="" (e.g.="" serum="" creatinine="" and="" urine="" output)="" may="" permit="" further="" delineation="" of="" these="" events="" including="" transient="" hemodynamic="" alterations,="" and="" could="" aid="" in="" defining="" the="" aki="">

Utjecaj CKD

Kako bismo omogućili jasnu procjenu temeljnog statusa CKD i uspostavili standardizirani pristup za određivanje početka i trajanja AKI, standardizirali smo definicije "osnovne" i "referentne" vrijednosti Scr (Dodatak 1). Prepoznali smo da u nekim slučajevima pacijenti mogu imati povišen Scr bez prethodne referentne vrijednosti. U tim slučajevima predlažemo prihvaćanje apsolutnog ili relativnog pada Scr-a koji je ekvivalentan Fazi 1 tijekom 48 sati (nakon promjene doze lijeka) odnosno 7 dana (prekid uzimanja lijeka). U tim slučajevima, pad Scr trebao bi zadovoljiti kriterije unutar 2 tjedna od prestanka uzimanja lijeka kako bi se osigurala specifičnost. Nekim oblicima AKI može trebati više vremena da se povuku nakon prestanka uzimanja lijeka (u slučaju AIN-a) i mogli bi biti kategorizirani kao subakutne ozljede. Razvoj AKI u okruženju već postojeće KBB zahtijeva sličnu razinu promjene u Scr ili izlazu urina; međutim, bolesnici moraju ispunjavati kriterije za KBB (Dodatak 1).

Učinak vremenskog tijeka i postavke

Budući da mnogi lijekovi pokazuju promjene biomarkera izvan vremenskog okvira akutnog vremenskog razdoblja, predlažemo subakutni fenotip koji zahtijeva sličnu ozbiljnost promjene Scr kao u fenotipu AKI, ali dopušta povišenje Scr unutar 4 tjedna od početka primjene lijeka i u okruženje nastavka izloženosti lijeku ili unutar najviše dva tjedna od prekida uzimanja lijeka. Za pacijente kod kojih bi se pad Scr trebao smatrati dokazom oštećenja bubrega, kriteriji bi morali biti ispunjeni unutar 90 dana od promjene doziranja lijeka ili prekida. Ovaj pristup dopušta klasifikaciju i praćenje ozljeda u pogledu trajanja i ishoda.

Glomerularni fenotip

Iako je nekoliko lijekova povezano s razvojem oštećenja glomerula, ovo je relativno rijedak oblik DIKD-a. Značajna proteinurija, hematurija i povezane abnormalnosti urinarnog sedimenta ključna su obilježja ovog fenotipa; međutim, to se mora razlikovati od primarnog (npr. idiopatska bolest minimalnih promjena) ili sekundarnog (npr. dijabetes) glomerularnog procesa. Posljedično, predložili smo da fenotip zahtijeva biopsiju bubrega tijekom kontinuirane izloženosti lijeku ili unutar 4 tjedna nakon prestanka uzimanja lijeka, pokazujući specifične značajke prethodno povezane s toksičnošću lijeka (npr. kolaps žarišne segmentalne glomeruloskleroze s pamidronatom). Prepoznali smo da bi značajke biopsije često bile poremećene drugim čimbenicima (npr. istodobne bolesti) i da bi trebale biti u skladu s razdobljem izloženosti lijeku. Odabrali smo omjere proteina u mokraći prema kreatininu (UPCR) i albumina u mokraći prema kreatininu (UACR) > 0.8 ili 24-satnu ekskreciju proteina

>1 gram dnevno kao dokaz značajne proteinurije [6]. Dodatno smo predložili analizu urina s više od 50 crvenih krvnih stanica po polju visoke snage ili dismorfne crvene krvne stanice (kao što su akantociti) ili eritrocite kao dokaz značajne hematurije i zahvaćenosti glomerula. Ove definicije odražavaju kliničke situacije u kojima bi većina kliničara razmotrila biopsiju bubrega. Prepoznali smo da UPCR i UACR nisu ekvivalentni, no iz praktičnih razloga predlažemo da se oba testa koriste u nedostatku vremenskog prikupljanja za identifikaciju pacijenata sa sumnjom na glomerularne lezije. Odlučili smo se za više specifičnosti u definiranju ovog sindroma s obzirom na njegovu rijetkost za razliku od idiopatskih glomerularnih poremećaja i drugih uzroka asimptomatske proteinurije. Slika 2 predstavlja slučaj glomerularnog poremećaja naglašavajući primjenu gore navedenih kriterija s potvrdnim dokazom DIKD-a na biopsiji bubrega.

Tubularni poremećaj

Tubularni poremećaji uzrokovani lijekovima opisani su s nekoliko lijekova kojima se upravlja kroz tubularne transportne mehanizme i moguće je da bi mutacije u bubrežnim transporterima mogle dovesti do tubularne toksičnosti. Uključeno je nekoliko različitih mehanizama ovisno o mjestu rukovanja lijekom, izloženosti lijeku i trajanju liječenja. U većini slučajeva oni su povezani s dozom i obično se viđaju kod kronične, kontinuirane izloženosti. Opisano je nekoliko obrazaca u rasponu od izoliranih abnormalnosti (npr. curenje fosfata) do generaliziranijih lezija koje pridonose proksimalnoj renalnoj tubularnoj acidozi (RTA) ili stečenom Fanconijevom sindromu. Prepoznajući široki spektar tubularne disfunkcije, predložili smo klasificiranje ovog fenotipa tako da uključuje abnormalnosti u gubicima fosfata, glukoze, magnezija, kalija i tubularnih proteina u urinu ili rukovanje vodom. To bi moglo biti povezano sa sekundarnim promjenama serumskih elektrolita, bikarbonata i pH (Tablica 1). Ključno pitanje je razlikovati DIKD od kongenitalnih defekata, drugih bolesti (npr. sarkoida) ili tubularne disfunkcije posredovane toksinima. U slučaju tubularnih poremećaja, samo primarni kriteriji mogu se koristiti za elektronički nadzor i otkrivanje moguće ozljede, ali sekundarni kriteriji su bitni za potvrdu dijagnoze i poboljšanje specifičnosti.

Nefrolitijaza

Lijekovi se mogu taložiti u kristale ovisno o njihovoj topljivosti u urinu. Taloženje lijekova obuhvaća spektar asimptomatske, izolirane kristalurije do opstruktivnih kamenaca. Kristalurija također može dovesti do AIN-a. Ovo je dobro opisano s antiretrovirusnim lijekovima kao što je indinavir koji obično uzrokuje izoliranu kristaluriju, ali rjeđe opstruktivnu nefropatiju. Bubrežni kamenci izazvani lijekovima također su opisani sa sulfa antibioticima i triamterenom. Uz to, nefrolitijaza može biti povezana s RTA sindromima povezanim s tubularnim poremećajima. Snimanje je često jedina metoda za otkrivanje nefrolitijaze, ali možda nije dostupno u svim slučajevima. Međutim, s obzirom na visoku učestalost nefrolitijaze u općoj populaciji, važno je pokazati vremenski odnos s lijekom i analizirati sastav kamenca, ako je dostupan.

Kombinacija fenotipova

Iako fenotipovi imaju različite značajke, pacijent može razviti više od jednog fenotipa. Na primjer, kristalurija i nefrolitijaza uzrokovana lijekovima mogu dovesti do AKI zbog opstrukcije ili AIN-a. Smatrali smo da su ove kombinacije fenotipova moguće. U takvim slučajevima, svaki od fenotipova morat će se neovisno procijeniti kako bi se utvrdio odnos s izloženošću lijeku.

Procjena uzročnosti i presuđivanje

Alati za procjenu uzročnosti kao što je Naranjo ljestvica korišteni su za pripisivanje nuspojava lijekova i modificirani su kako bi se poboljšala osjetljivost za specifične vrste nuspojava [7]. Alati za procjenu uzročnosti za DIKD nisu razvijeni niti prijavljeni. Izazovi u procjeni uzročnosti uključuju izloženost više lijekova i istodobne rizike AKI. Na primjer, rizik od DIKB-a od antibiotika u okruženju sepse bio bi povećan hipotenzivnim epizodama i izlaganjem kontrastnim sredstvima. U tim situacijama predlažemo da se svaki lijek ocijeni zasebno s obzirom na njegov mogući doprinos fenotipu i procijenjenim temeljnim čimbenicima rizika. Kod izloženosti više lijekova, svaki bi uzročnik trebao biti klasificiran (tj. primarni, sekundarni) na temelju vremenskog odnosa, veličine i trajanja učinka te znanja o mehanizmu koji je u pozadini.

Predviđena upotreba i ograničenja

Trenutno ne postoji sustavan način identificiranja DIKB-a s obzirom na varijabilnost u prezentaciji kod svakog pojedinog lijeka. Standardizacija fenotipa pruža okvirne smjernice farmaceutskoj industriji za razvoj lijekova, regulatornim agencijama za nadzor sigurnosti, liječnicima i pacijentima za priznavanje. Predložena klasifikacija zahtijeva validaciju, ali bi je regulatorne agencije mogle koristiti za standardizaciju dokumentacije o toksičnosti za bubrege u kliničkim ispitivanjima. Ako se ovi kriteriji potvrde u kliničkim ispitivanjima, liječnici bi imali jedinstvenu metodu za opisivanje i bilježenje nuspojava lijekova i informiranje pacijenata o potencijalnom riziku i posljedicama specifičnih toksičnosti lijekova. Istraživači bi nadogradili ove početne fenotipove s novim alatima, npr. biomarkerima oštećenja kako bi dodatno karakterizirali toksičnost komponente. Elektronička medicinska evidencija (EMR) mogla bi se osposobiti za identifikaciju 4 široka fenotipa i izgradnju sustava upozorenja za farmaceute i liječnike da prepoznaju nefrotoksičnost lijekova i razviju metriku kvalitete za sprječavanje nefrotoksičnosti lijekova. Ovaj je pristup uspješno implementiran u nedavnim studijama u pedijatriji i odraslima pokazujući učestalost toksičnosti lijeka i učinkovitost sustava upozorenja da je ispravi [8]. Očekuje se da će standardizacija fenotipa poboljšati prepoznavanje DIKD-a. Nakon što se ovi kriteriji potvrde, mogu se koristiti i za mjerenje kvalitete. Ovo će poboljšati opis epidemiologije DIKD-a, kao što su pokazali Selby i suradnici primjenom KDIGO kriterija za probir i prepoznavanje AKI [9]. Shvaćamo da je kategorizacija fenotipa široka. Međutim, hijerarhijska kategorizacija s primarnim i sekundarnim kriterijima ističe sličnosti ozljeda kako bi se omogućilo bolje prepoznavanje. Strukturirani sekundarni kriteriji dodatno razlikuju ozljedu. Na primjer, pacijenti za koje je prepoznato da pokazuju tubularnu disfunkciju mogu se dalje kategorizirati kao poremećaji rukovanja vodom ili acidobazni poremećaji. Široka kategorizacija bavi se višestrukim mehanizmima ozljede budući da se definicija temelji na prikazu biomarkera. To olakšava standardno otkrivanje i upozoravanje na ozljede kada se primjenjuje prepoznati nefrotoksični lijek. Prepoznajemo da ovi predloženi fenotipovi ne uključuju sve moguće mehanizme DIKD-a. Namjerno smo isključili hemodinamsku povredu jer ne postoji konsenzusna definicija o hemodinamskim promjenama i prolaznom AKI. Trenutne KDIGO definicije zahtijevaju odgovarajuće razmatranje i korekciju prerenalnih čimbenika koji utječu na prepoznavanje. U nedostatku ovih standardiziranih definicija, odlučili smo se za veću specifičnost. Shvaćamo da to može dovesti do pogrešne klasifikacije ako je učinak blag, prolazan i ograničen. Očekujemo da će se s vremenom, s pojavom biomarkera za pre-renalna stanja, poboljšati identifikacija hemodinamskih promjena izazvanih DIKD-om, što će dovesti do poboljšanja fenotipa AKI. Osim toga, ako je fenotip preosjetljiv u definiciji, povećava se rizik od preranog zaustavljanja lijeka za njegu bolesnika ili zaustavljanja razvoja lijeka za lijek kandidata.

Prepoznajemo nekoliko ograničenja predloženog okvira. Fenotip AKI obuhvaća različite patološke ozljede, a odsutnost specifičnih mehaničkih biomarkera čini diferencijaciju AKI klinički izazovnom. Predložili smo KDIGO kriterije kao objedinjujuću definiciju za identifikaciju pacijenata i korištenje sekundarnih kriterija za daljnju specifičnost prirode, veličine i opsega ozljede. Predviđamo da novi biomarkeri oštećenja bubrega mogu identificirati specifičnost mjesta i u kombinaciji s funkcionalnim procjenama, možemo dodatno poboljšati fenotip. Predloženi pristup je praktičan i povećava potrebu za biomarkerima za razlikovanje ozljeda. Osim toga, predložene granične vrijednosti biomarkera odabrane su zbog specifičnosti, međutim, ove granične vrijednosti ne bi trebale zamijeniti kliničku prosudbu jer mogu postojati pacijenti koji razviju DIKB, ali ne zadovoljavaju te pragove za promjene biomarkera. Na primjer, pacijentu kod kojeg se razvije porast kreatinina u serumu zbog aminoglikozida, ali ne ispunjava kriterije za stadij 2 AKI, još uvijek se može dijagnosticirati DIKD na temelju procjene liječnika. Trenutačni fenotipovi ne bave se ozljedom s više mehanizama kao entitetom koji može imati drugačiju prognozu od ozljeda s jednim mehanizmom. Osim toga, kao što je ranije spomenuto, ove definicije ne utvrđuju uzročnost i često pacijent može biti izložen višestrukim lijekovima. Prepoznavanje fenotipa ograničeno je učestalošću mjerenja biomarkera, tako da postoji inherentna neizvjesnost o točnom vremenskom tijeku DIKD-a. Praktičnost korištenja primarnih i sekundarnih kriterija za EMR probir tek treba utvrditi. Iako u širokoj kategorizaciji DIKD gubi nešto na granularnosti, povećava izvedivost strategija otkrivanja EMR-a.

Zaključci

Iskoristili smo pristup temeljen na konsenzusu kako bismo uspostavili 4 specifična fenotipa za karakterizaciju DIKD-a na temelju postojećeg znanja o mehanizmima bolesti, vremenskom tijeku i okruženju. Priznajemo inherentna ograničenja konsenzusnog pristupa i nepostojanje bilo kakve prospektivne validacije. Svjesni smo da bi fenotipovi bili podložni daljnjoj reviziji na temelju njihove izvedbe u prospektivnim studijama. Međutim, uvjereni smo da ovi fenotipovi pružaju dosljedan okvir kliničarima, istraživačima te industriji i regulatornim agencijama za procjenu toksičnosti lijekova u različitim okruženjima. Vjerujemo da je ovo prvi korak u prepoznavanju DIKB-a i razvijanju strategija za prevenciju i liječenje DIKB-a.

Dodatak 1: Definicije

Akutna ozljeda bubrega (AKI):je proces koji uzrokuje naglo smanjenje funkcije bubrega, a bit će definiran ispunjavanjem bilo kojeg od sljedećih kriterija[3]:

i. apsolutno povećanje Scr (Veće ili jednako 0,3 mg/dl ili Veće ili jednako 26,4 μmol/l) (unutar vremenskog okvira od 48 sati) u odnosu na referentni Scr

ii. postotno povećanje Scr od veće ili jednako 50 posto (1.5-put od reference) unutar 7 dana

iii.Reduction in urine output (documented oliguria of < 0.5 ml/kg/hr for >6 sati) unatoč odgovarajućoj reanimaciji tekućinom kada je primjenjivo.

iv. Apsolutni pad Scr od ( Veći ili jednak 0,3 mg/dl ili Veći ili jednak 26,4 μmol/l) (unutar vremenskog okvira od 48 sati) u odnosu na referentni Scr

v. Relativno smanjenje Scr od veće ili jednako 50 posto (15-put od reference) unutar 7 dana.

Kronična bubrežna bolest (CKD): Prior evidence of markers of kidney damage for ≥ 3 months (microalbuminuria, proteinuria >300 mg/24 sata ili abnormalnosti u slikovnim testovima) ili prisutnost brzine glomerularne filtracije (GFR)<60 ml/min/1.73="" m2="" for="" ≥3="" months="" calculated="" with="" mdrd="" (modification="" of="" diet="" in="" renal="" disease)="" equation,="" with="" or="" without="" other="" signs="" of="" kidney="" damage="" as="" described="" above.="" chronic="" kidney="" disease="" should="" be="" staged="" from="" stage="" 1="" to="" 5="" based="" on="" the="" calculated="" ckd-epi/ckid="">

Referentni kreatinin za određivanje vremena AKI:Ovisno o dostupnim vrijednostima, potrebno je koristiti sljedeće kriterije prema redoslijedu prednosti

a)Najniži Scr neposredno prije događaja indeksa. Mora zadovoljiti sljedeće kriterije

a.Prije izlaganja lijeku

b. Unutar 90 dana od događaja indeksa

c. Najbliža vrijednost događaju indeksa

d.Najniža vrijednost prije izlaganja lijeku

a)o 12 mjeseci za utvrđivanje stadija eGFR na temelju CKD-EPI ili Skid (pedijatrija)

b) Povijesni dokaz CKD na temelju standardnih kriterija: proteinurija, biopsija, ultrazvučna veličina

c) Slikovne studije u skladu s CKD

d) Za kroničnu izloženost lijekovima potrebne su vrijednosti prije početka primjene lijeka, npr. litij

Novonastali AKI: Dokazi o AKI bez prethodnog dokaza o oštećenju bubrega (normalna analiza urina, normalni slikovni testovi i izračunati MDRD (Modifikacija prehrane kod bubrežne bolesti) GFR je veći ili jednak 90 ml/min/1,73 m2).

AKI na CKD:Dokazi o AKI-u s kriterijima oštećenja bubrega kako je navedeno u definiciji KBB-a smatrat će se AKI-om kod KBB-a.

e. Ako nema mjerenja Scr unutar 90 dana od indeksa, koristite Scr za prijem u bolnicu

b) Za kriterije opadanja Scr bez prethodne referentne oznake najniža vrijednost nakon smanjenja lijeka ili prekida kao referenca

c) Za AKI fenotip će imati dvije referentne Scr vrijednosti:

a. Referenca 1:

i. Najniža vrijednost unutar 90 dana od početka uzimanja primarnog lijeka

b. Referenca 2:

i. Najniža vrijednost najbliža početku primjene lijeka

1UC San Diego School of Medicine 2UC San Diego Skaggs School of Pharmacy 3UCL Center for Nephrology, Royal Free Hospital, UK 4University College Dublin School of Medicine & Medical Science, Health Sciences Centre, Belfield, Dublin 4, Irska 5Sveučilište Sao Paolo 6Albany Medical College 7Care Hospitals, Indija 8International Serious Adverse Event Consortium 9University of Cincinnati College of Medicine

Reference

1. Mehta RL, et al. Spektar akutnog zatajenja bubrega u jedinici intenzivnog liječenja: iskustvo PICARD-a. Kidney Int. 2004.; 66(4):1613–21. [PubMed: 15458458]

2. Aithal GP, et al. Definicija slučaja i standardizacija fenotipa kod ozljede jetre izazvane lijekovima. Clin Pharmacol Ther. 2011.; 89(6):806–15. [PubMed: 21544079]

3.Group., KDIGOKAKIW KDIGO smjernice kliničke prakse za akutnu ozljedu bubrega. Bubreg inter. 2012.; 2:1–138.

4.McCormack M, et al. HLA-A*3101 i reakcije preosjetljivosti izazvane karbamazepinom u Europljana. N Engl J Med. 2011.; 364(12):1134–43. [PubMed: 21428769]

5. Joyner JL, et al. Procjena etiologije akutne ozljede bubrega: iskustvo iz multicentrične studije TRIBE-AKI. BMC Nephrol. 2014.; 15:105. [PubMed: 24996668]

6. Park YH, et al. Hematurija i proteinurija u masovnom školskom testu probira urina. Pediatr Nephrol. 2005; 20(8):1126–30. [PubMed: 15947990]

7. Naranjo CA, et al. Metoda za procjenu vjerojatnosti nuspojava lijekova. Clin Pharmacol Ther. 1981.; 30(2):239–45. [PubMed: 7249508]

8. Moffett BS, Goldstein SL. Akutna ozljeda bubrega i povećana izloženost nefrotoksičnim lijekovima u nekritično bolesne djece. Clin J Am Soc Nephrol. 2011.; 6(4):856–63. [PubMed: 21212419]

Selby NM, et al. Upotreba elektroničkih izvješća o rezultatima za dijagnosticiranje i praćenje AKI u hospitaliziranih pacijenata. Clin J Am Soc Nephrol. 2012.; 7(4):533–40. [PubMed: 22362062]