Periferija i mozak, urođeni i adaptivni imunitet kod Parkinsonove bolesti 2. dio
Apr 24, 2023
Adaptivni imunitet u Parkinsonovoj bolesti: HLA i T stanice
Fagocitoza -syn će dovesti protein do MHC kodiranog HLA-sustavom (slika 1). HLA je visoko polimorfna skupina gena podijeljenih u regije klase I (MHCI) i regije klase II (MHCII), oba smještena na kromosomu 6. Ti su geni ključni za povezivanje urođenih i adaptivnih imunoloških odgovora i odgovorni su za odabir T stanica, uzorkovanje antigena , aktivacija i indukcija adaptivnih imunoloških odgovora. Povezujući genetiku s rizikom od PD-a, GWAS je implicirao polimorfizme jednog nukleotida (SNP) u HLA-DR koji su povezani s kasnim početkom idiopatske PD, što ukazuje na ulogu imunološkog sustava u osjetljivosti na PD [75]. SNP-ovi u HLA-DR povezani su s drugim autoimunim poremećajima kao što su reumatoidni artritis, multipla skleroza i upalna bolest crijeva (IBD).
Od početnog GWAS-a, ovi su rezultati replicirani implicirajući višestruke MHCII alele uključujući HLA-DRB5*01 i HLADRB1*15:01 [188]. Ovi SNP-ovi se nalaze unutar nekodirajuće regije HLA [75, 188] što sugerira da vjerojatno utječu na ekspresiju MHCII, za koju je potvrđeno da je viša u PBMC-ima izoliranim od bolesnika s PD-om koji nose SNP [94].
Prilagodljivi imunološki sustav može prepoznati i napasti složenije i specifične patogene kao što su bakterije, virusi i gljivice. Uglavnom se sastoji od T-stanica i B-stanica, koje mogu prepoznati specifični patogen i osloboditi antitijela ili proizvesti memorijske stanice koje brže i učinkovitije ubijaju istog patogena sljedeći put kad ga susretne. S ove točke gledišta, adaptivni imunološki sustav i imunološki sustav dvije su važne komponente ljudskog imunološkog sustava, a blisko su povezane i utječu jedna na drugu. Stoga u svakodnevnom životu trebamo posvetiti pozornost poboljšanju imuniteta. Otkrili smo da Cistanche može ojačati imunitet. Cistanche je bogata raznim antioksidativnim tvarima, kao što su vitamin C, vitamin C, karotenoidi itd. Ovi sastojci mogu ukloniti slobodne radikale i ublažiti oksidativni stres, poboljšavajući otpornost imunološkog sustava.
Kliknite zdravstvene prednosti cistanche
U CNS-u, MHCII proteini se eksprimiraju na stanicama koje prezentiraju antigen (APC) kao što su rezidentna mikroglija CNS-a i granični makrofagi, te u periferno infiltrirajućim monocitima i makrofagima izvedenim iz monocita. U postmortalnom PD mozgu, HLA-DR plus stanice su otkrivene u blizini neurona s -syn patologijom [35] u SN [123], kao i CD4 plus i CD8 plus T stanice koje okružuju neuromelanin plus neurone [16].
Štoviše, ekspresija HLA-DR u CNS-u korelira s težinom bolesti [89], što sugerira da su prezentacija antigena i adaptivni imunološki mehanizmi ključni za neurodegeneraciju. U -syn virusno-vektorskim životinjskim modelima PD-a, prijavljeni su reaktivni MHCII plus mikroglija [9, 77, 150], kao i infiltrirajući monociti/makrofage [78, 79] i T stanice [78, 148, 150 , 186]. Genetski nedostatak MHCII [77], MHCII transkripcijskog koaktivatora CIITA [186] i CD4 (Harms i sur., neobjavljeno) djeluju neuroprotektivno, što ukazuje na kritičnu ulogu prezentacije antigena CNS-a CD4 T stanicama u neurodegeneraciji.
Iako nije uključeno u genetske studije, istraživanja u postmortalnim tkivima također su pokazala ekspresiju MHCI na neuronima u SN i locus coeruleusu pacijenata s PD-om i blizu su CD8 plus T stanice [25]. Zanimljivo je da ovi neuroni reagiraju na IFN i reguliraju funkcionalni MHCI na površini stanice, aktivno prezentirajući antigene CD8 T stanicama, što implicira novi mehanizam selektivne neuronske ranjivosti u PD [25].
Kao što je spomenuto, u postmortalnom PD mozgu, CD4 plus i CD8 plus T stanice su otkrivene u SN [16, 162] u blizini krvnih žila i okolnih neuromelanina plus neurona [16] što ukazuje na ulogu T stanica u patogenezi PD. Interakcija između MHCII plus -APC vjerojatno je važna i odgovorna za povećanu ekspresiju citokina izvedenih iz T stanica, posebno IFN-a i TNF-a, u mozgu, krvi i likvoru uočenoj kod PD [13, 187].
U prilog T stanicama koje pokreću upalu kod PD-a, brojna su istraživanja tijekom godina izvijestila o promjenama u podskupovima T stanica, od kojih je najznačajnije smanjenje naivnih, CD4 T pomoćnih stanica (Th), citotoksičnih T stanica (CD8) i T regulatornih (Treg). dok drugi nisu prijavili nikakve promjene ili povećanja ukupnog broja (pregledano u [59]). Ovo smanjenje Th u PD nedavno je povezano sa smanjenjem Th2, Th17 i regulatorne populacije T-stanica; štoviše, CD4-Th stanice pacijenata s PD-om pokazuju Th1-pristran imunološki odgovor s povećanom proizvodnjom IFN-a i TNF-a [108]. Međutim, još jedno nedavno istraživanje Sommera i sur. pokazalo je povećanje Th17 stanica u PD-u u odnosu na kontrole i naknadne studije koje su koristile te Th17 stanice koje eksprimiraju IL-17A pacijenata s PD-om imale su izravne toksične učinke na neurone izvedene iz iPSC-a koji eksprimiraju IL-17R, što sugerira da Th17 stanice mogu biti regulatori preživljavanja dopaminergičkih neurona u eksperimentalnom modelu PD [162]. Sve u svemu, ovi nalazi ukazuju na neravnotežu u Th stanicama prema proupalnim fenotipovima, što bi moglo pridonijeti neurodegeneraciji.
Trenutna istraživanja impliciraju da ne mora nužno biti broj određenih podskupova T stanica, već odgovor efektora (Tef) koji pokreće upalu kod PD-a. Studije na ljudima nisu otkrile promjenu u Treg brojevima, već smanjenje Tregove sposobnosti da suzbije aktivnost Tef stanica [153] in vitro, što ukazuje na smanjenu sposobnost regulacije upalnih odgovora kod PD-a. Osim toga, pokazali smo da in vivo T stanice različito reagiraju na periferne injekcije monomernog i modificiranog -syn (fibrilarnog ili nitriranog), a te T stanice koje reagiraju na konformer rade na modulaciji mikroglije u mozgu [130].
Osim toga, također smo izvijestili da se u -syn AAV2/5 mišjem PD modelu, Treg stanice čine bitnim u modificiranju fenotipa bolesti jer je cijepljenje modificiralo Treg populacije na periferiji [33], povećalo broj Treg stanica u mozgu i smanjilo - sin patologija [148], što ukazuje na modulaciju T stanica kao potencijalnu zaštitnu strategiju.
U prilog T stanicama koje pokreću upalu, ključna studija koju su proveli Sulzer i suradnici pokazala je da su PBMC dobiveni od pacijenata s PD-om bili osjetljivi na fragmente -syn peptida [166] koji podupiru antigenost -syn, nalaz koji je u međuvremenu repliciran [115]. Njihov pristup je pokazao da epitope izvedene iz -syn, posebno epitope u pSer129 regiji (povezane s Lewyjevim tjelešcima) primarno prepoznaju CD4 plus T stanice, a također i CD8 plus, iako rjeđe [166].
Zanimljivo, pokazalo se da se jedan određeni fragment peptida koji aktivira T stanice veže s visokim afinitetom na HLA alele DRB5*01 i DRB1*15:01, dodatno učvršćujući ulogu prezentacije antigena vođene -syn i naknadne adaptivne imunološke aktivacije [166]. U naknadnoj studiji, autori su pokazali da se -syn reaktivnost u T-stanicama javlja prije dijagnoze bolesti i da je posebno visoka u ranoj fazi bolesti i smanjuje se kasnije, naglašavajući još jednom važnost stadija bolesti u imunološkom odgovoru [ 113]. Zanimljivo, -syn reaktivne T-stanice otpuštaju IFN- i IL-4, povezane s Th1 odnosno Th2 odgovorima. Međutim, također su otpustili IL-10, protuupalni citokin, unatoč tome što nisu ekspresirali markere Treg stanica [113], što podržava eventualno iscrpljivanje protuupalne sposobnosti kako bolest napreduje. Buduće studije bitne su za određivanje dinamičke progresije odgovora T stanica i mijenjaju li imunoterapijske strategije ciljanja T stanica bolest kod PD-a.
Humoralni odgovori: B stanice i autoantitijela
Dok B stanice pridonose bolesti SŽS-a svojim djelovanjem na periferiji, istraživanja uloge B stanica u PD-u do danas su bila ograničena [146]. U stacionarnim uvjetima, B stanice postoje u parenhimu CNS-a u malom broju (~0.1 stanica/cm2) i perivaskularnom prostoru [5], a ovaj podskup B stanica može se povećati u broju i/ili efektorska funkcija [105, 119]. Ova prisutnost B stanica u prostorima povezanim sa središnjim živčanim sustavom ukazuje na ulogu B stanica u imunološkom nadzoru i antigen-specifičnom pamćenju te također implicira mehanizme bolesti na koje vjerojatno utječu dob i neurodegenerativne bolesti [146].
U PD-u, B stanice nisu otkrivene u postmortalnom mozgu, međutim, otkrivene su naslage IgG na dopaminergičkim neuronima u SN-u i Lewyjevim tjelešcima u CNS-u [131]. U prilog fenotipovima vezanim uz dob kod PD-a, pokazano je da se autoantitijela smanjuju kod PD-a, što ukazuje na zaštitnu ulogu B-stanica pružanjem sredstava za izvanstanično čišćenje patološkog -syn [10, 19]. Druge studije su otkrile povišena -syn protutijela u nasljednim oblicima PD-a [134] ili kod sporadičnog PD-a u krvi [159] i likvoru [3, 86]. Ovi kontradiktorni rezultati nedavno su pregledani u meta-analizi, gdje autori zaključuju da bi razlike u skupinama, kontrolama i tehničkim pristupima mogle biti razlog za odstupanja [158]. Iako je još nejasno jesu li ta anti- -syn antitijela dobivena od pacijenata neurozaštitna ili ne, jer in vitro testovi sugeriraju da antitijela pomažu u uklanjanju -syn [8], a to je također podržano in vivo studijama [47 ], što je dovelo do kliničkih ispitivanja pasivne i aktivne imunizacije koja su trenutno u tijeku.
Topivi imunološki biomarkeri-prediktori ishoda bolesti?
Zbog pristupačnosti perifernih biotekućina, predloženo je da imunološki povezani biomarkeri mogu omogućiti ranu dijagnozu bolesti i personaliziranu procjenu napredovanja bolesti. Više laboratorija izvijestilo je o promjenama u obrascima citokina i kemokina u biotekućinama pacijenata s PD (tablica 2). Dvije nedavne meta-analize izvijestile su o povećanju nekoliko pro- i protuupalnih citokina i drugih molekula povezanih s imunološkim sustavom u likvoru i serumu bolesnika s PD-om, što ukazuje na složenu regulaciju imunoloških događaja koji se paralelno događaju u mozgu i periferiji [102, 141].
paralelno se javljaju u mozgu i periferiji [102, 141]. Potvrđujući upalu u PD-u i njezinu štetnu ulogu, povećanje C-reaktivnog proteina (CRP), proteina akutne faze, može predvidjeti kognitivni pad [125] i prognozu PD-a [154] te je u korelaciji s teškim motoričkim simptomima u bolesnika s PD-om [ 151]. Štoviše, "proupalni profil" pronađen u serumu novodijagnosticiranih bolesnika s PD-om (Tablica 2) bio je povezan s nižim motoričkim rezultatima i bržim motoričkim padom [187]. Sukladno tome, uporaba anti-TNF-a povezana je s nižom incidencijom PD-a [138], a također je pokazala neuroprotektivni učinak u modelima PD-a [122]. Druga studija u bolesnika s ranom PD-om pokazala je povećane razine IL-1, IL-2 i IL-6 u krvi (u usporedbi s kontrolama) [101]. IL-2 je također povišen u mozgu bolesnika s PD-om [145], što je posebno važno, zbog njegove bitne uloge u preživljavanju i aktivaciji T-stanica.
Povećanje razine IL-1 u bolesnika s PD-om podupire uključenost upale također sugerirano povećanjem NLRP3 u krvi [29] i mozgu bolesnika s PD-om [112]. Povećane razine proteina NLRP3, kaspaze-1 i IL-1 primijećene su u PBMC-ima pacijenata s PD-om gdje su, još jednom, razine IL-1 u plazmi bile povećane i korelirale s motoričkom težinom. Razine -syn u serumu također su bile značajno više u bolesnika s PD-om i korelirale su s rezultatima motoričke težine i ekspresijom IL-1 [49]. Nasuprot tome, nedavna studija izvijestila je o nižim razinama -syn i kaspaze-1 u serumu PD u usporedbi s kontrolama [185]. Unatoč kontradiktornim rezultatima, obje su studije pokazale korelaciju između -syn i kaspaze-1 podupirući odnos -syn u kaskadi inflamasoma, što zahtijeva daljnja istraživanja.
Podržavajući štetnu ulogu u regrutiranju imunoloških stanica, nekoliko studija sugerira da su kemokini posebno važni za napredovanje PD-a i kod agresivnijih oblika PD-a. Sukladno tome, u longitudinalnoj studiji, CCL3 (MIP1) i CCL2 bili su serumski biomarkeri koji su najviše pridonijeli prediktivnim modelima motoričke težine [2]. I doista, u likvoru bolesnika s PD-om primijećen je porast aktiviranih T stanica i neklasičnih monocita, zajedno s povišenim razinama proupalnih citokina i CCL2 [157].
Nadalje, kemokini IL-8, CCL2 i CCL4 posebno su relevantni u agresivnim podtipovima PD-a kao što su PD-LRRK2 pacijenti s difuznom/malignom PD-om [17], te u GBA-PD, gdje IL-8 bio je u korelaciji s višim kognitivnim deficitima [27]. Čini se da je aktivacija monocita posebno važna u kognitivnoj komponenti PD-a. Sukladno tome, pacijenti s PD-om s većim rizikom razvoja kognitivnih simptoma pokazali su značajnije promjene u monocitnoj populaciji [185]. Štoviše, pokazali smo da je topivi CD163, koji isključivo proizvode monociti/makrofagi tijekom aktivacije, povećan u PD CSF i korelira izravno s -syn i neizravno s kognitivnim rezultatima [127]. Stoga je veća monocitna aktivacija povezana s lošijom kognicijom. Nadalje, u PD-u s demencijom, razine imunološke aktivacije, procijenjene pomoću PK11195 PET-a, značajno su korelirale sa smanjenim kognitivnim rezultatima [46]. Stoga se čini da se imunološka komponenta lakše očituje u slučajevima kada je tijek progresije PD-a agresivan i povezan s lošijim kognitivnim oštećenjem.
Nervus vagus, crijeva i periferna upala
Braakova hipoteza sugerira da -syn-patologija i PD mogu započeti na periferiji unutar gastrointestinalnog trakta, te kroz živac vagus i dorzalnu motornu jezgru (DMN) napredovati prema mozgu; posljedično, patologija se vidi u perifernom živčanom sustavu (PNS) i CNS-u. Doista, periferna denervacija povezana s vagusnim živcem prikazana je u PD-u (pregled u [15]). To će imati izravne posljedice na imunološki sustav, posebno putem takozvanog upalnog refleksa: dvosmjerne protuupalne komunikacije između mozga i periferije koja se oslanja na signalizaciju DMV-a i acetilkolina. To uključuje slezenu, crijeva, T-stanice, makrofage i nekoliko neuronskih jezgri (pregled u [30]). Borghammer i sur. je nedavno predložio novu hipotezu o dva podtipa PD-a na temelju toga jesu li pacijenti pokazali prve znakove neurodegeneracije: u PNS-u, tjelesni-prvo-PD ili CNS: mozak-prvi-PB [85].
Sukladno tome, u modelima koji se temelje na -syn kod glodavaca, -syn patologija se može širiti dvosmjerno između crijeva i mozga [174, 175]. Dok predloženo tijelo prvo pokazuje znakove RBD-a, brzu progresiju i veće kognitivno oštećenje, prvi mozak je RBD-negativan i pokazuje blažu progresiju bolesti. U svjetlu Borghammerove teorije, prva mijeloidna stanica koja će se susresti s agregiranim -syn bili bi periferni monociti i makrofagi u tipu PD-a prvo u tijelu, naspram mikroglije u podtipu PD-a na prvom mjestu mozga. Štoviše, gubitak imunološke kontrole koju vrši DMN dogodit će se rano u PD-u prvo tijelo, što bi moglo pridonijeti bržem i ozbiljnijem napredovanju ovog podtipa. Sukladno tome, pacijenti s RBD-om (navodno tijelo prvo-PD) pokazuju smanjenje protuupalnog citokina IL-10, a ne proupalni profil, što bi moglo biti povezano s DMN bolešću [100].
Kao izravna posljedica nalaza o degeneraciji PNS-a u PD-u, zanimljive su bile studije o utjecaju osovine crijeva-mozak i mikrobiote na neurodegeneraciju. Zanimljivo je da je u rAAV- -syn modelu glodavaca prekomjerna ekspresija -syn u SN dovela do promjena crijevnog živčanog sustava i promjene mikrobiote [129], dok je u transgenskom -syn PD modelu mikrobiota utjecala na proces neurodegeneracije [ 147]. Doista, promjene u mikrobioti povezane su s PD [167], ali također i s RBD, što sugerira da bi to mogao biti čimbenik od vrlo rane važnosti [81]. Utjecaj mikrobiote na oblikovanje imunološkog sustava odavno je poznat, ali ovo je nov uzbudljiv koncept unutar polja PD (pregled u [88]). Važnost gastrointestinalnog trakta također je istraživana u epidemiološkim studijama koje sugeriraju da su rizik i incidencija PB niži u onih osoba koje su podvrgnute vagotomiji ili apendektomiji ranije u životu [168, 169]. Unutar ovog konteksta, upalni događaji u probavnoj cijevi (kao u slijepom crijevu) čine se od velike važnosti, osobito zbog obogaćivanja -syn mienterijskog pleksusa slijepog crijeva i prisutnosti makrofaga s progutanim -syn u tom području [66]. ]. Ovo je također podržano vezom PD-a i IBD-a [18]. Upala i disbioza rezultirat će propusnom stijenkom crijeva koja može uzrokovati aktivaciju imunološkog sustava koja potiče neurodegeneraciju (Slika 1).
Nedavna studija otkrila je povećane razine endotoksina u krvi bolesnika s PD-om, osobito onih s većim rizikom od demencije, što ukazuje na aktivnu ulogu bakterijske infekcije u ishodu bolesti [185]. To je u skladu sa sinergističkim neurotoksičnim učinkom kroničnog (perifernog) LPS-a i -syn-a koji je pokazao Hongov laboratorij [56, 193]. Zanimljivo je da je studija na WT miševima pokazala da je intraperitonealna injekcija LPS-a, prije periferne intravenske primjene -syn, dovela do internalizacije -syn upalnim monocitima koji se zauzvrat mogu infiltrirati u mozak, što sugerira da periferno aktivirani monociti mogu djelovati kao trojanski konj u PD-u , pospješujući ulazak perifernog (modificiranog) -syn u CNS [137]. Sve u svemu, to je pridonijelo hipotezi dvostrukog pogotka PD-a i dodatno potvrđuje složenu i višesustavnu prirodu PD-a (vidi [92]).
Ostali čimbenici povezani s ‑sinukleinom i imunološkim odgovorom kod Parkinsonove bolesti
Čini se da je lizosomska disfunkcija u središtu -syn patologije, procesa od posebne važnosti u gliji (vidi pregled [52]); u tom smislu, kratko bismo raspravljali o dva proteina genetski povezana s PD-om: LRRK2 i glukocerebrozidazi (Gcase). LRRK2 se eksprimira u imunološkim stanicama, ali znatno više u monocitima i mikrogliji nego u T stanicama [58], što sugerira da je LRRK2 ključni igrač u urođenom imunitetu. Genomske studije impliciraju mutacije LRRK2 ne samo u PD-u već iu drugim upalnim poremećajima, posebno IBD-u, dodatno podupirući funkcionalnu ulogu LRRK2 u imunološkim stanicama [179]. Unutar stanice, LRRK2 je uključen u fagocitozu kroz put autofagije/lizosomalne degradacije [155], a mutacija LRKK2 dovodi do abnormalne autofagije posredovane šaperonom i akumulacije -syn [82]. Rab proteini identificirani su kao supstrati za aktivnost LRRK2 kinaze [114, 143], što implicira ulogu LRRK2 u prometu membrane i regulaciji funkcija imunoloških stanica kao što su fagocitoza, egzocitoza i prezentacija antigena. LRRK2 je također uključen u modulaciju površinskih markera u monocitima i mikroglijama [172] i regulaciju proizvodnje citokina [124], a patogene mutacije povezane su s pojačanom neuroupalom i neurodegeneracijom nakon sistemske upale [106].
Kao što je spomenuto, imunološke stanice će odgovoriti na -syn potičući upalu i uklanjanje/razgradnju proteina. Ova dva procesa mogu biti posredovana LRRK2, zbog zajedničkih puteva receptora (i -syn i LRRK2), ili LRRK2-posredovanim smjerom autofagijske degradacije [37]. Čini se da patogene mutacije LRRK2 ugrožavaju sposobnost mikroglije da internalizira i degradira -syn [99]. Osim toga, ekspresija i fosforilacija LRRK2 povećavaju se u mikrogliji i monocitima nakon stimulacije TLR2 ili TLR4 [124, 155], oba -syn interaktera. Iako je odgovor LRRK2 bio neznatno drugačiji u monocitima u odnosu na stanične linije mikroglije, obje su pokazale autofagne nedostatke nakon obaranja LRRK2 [155], što dodatno implicira LRRK2 u regulaciji lizosomalne degradacije u mijeloidnim stanicama. U studiji na ljudima, asimptomatski i pacijenti s PD-om nositelji mutacije LRRK2 G2019S pokazali su povećane razine perifernih upalnih citokina [43], što ukazuje na patološki doprinos mutacija LRRK2 u posredničkom perifernom imunološkom odgovoru. Sve u svemu, ovo sugerira da bi disregulacija ovih i drugih signalnih putova povezanih s LRRK2- mogla biti povezana s nakupljanjem -syn i posljedičnom neuroinflamacijom. Za relevantno dodatno čitanje o ulozi LRRK2 u modulaciji imunološkog sustava, upućujemo čitatelja na [22, 179].
Mutacije u genu GBA1 koji kodira lizosomalni enzim Gcase odgovorne su za nastanak autosomnog poremećaja skladištenja lipida, Gaucherove bolesti (GD), koju karakterizira taloženje glukocerebrozida u monocitima-makrofagima. GBA1 mutacije najvažniji su genetski čimbenici rizika za PB [161]. Postmortalna analiza moždanog tkiva pacijenata s GBA-PD pokazala je povećane razine -syn u SN i značajnu korelaciju između smanjenja razine proteina Gcase i povećanja p129/ukupnog -syn [69]. Doista, zabilježena je biokemijska veza između GBA i -syn, s mutacijama GBA koje dovode do nakupljanja -syn u ljudskim stanicama [36] i patologije -sinukleina u mišjim modelima, povezane s neuspjehom autofagije [152]. Dodatno, sama patologija -syn može dovesti do lizosomske disfunkcije [121]. Stoga bi aditivni učinak GBA mutacija na lizosomsko zatajenje i nakupljanje lipida mogao objasniti veći opaženi rizik od PD-a. Zanimljivo je da nositelji GBA bez manifestirane PD pokazuju imunološku aktivaciju pomoću PK1195 PET u SN [126], podupirući ranu ulogu u imunološkom sustavu.
Zanimljivo je da se čini da LRRK2 i GCase konvergiraju budući da je mutacija LRRK2 dovela do smanjene GCase u stanicama dobivenim od pacijenata, a inhibicija aktivnosti LRRK2 kinaze povećala je aktivnost GCase u neuronima s mutacijama LRRK2 ili GBA1.[191] Sukladno tome, aktivacija GCase može spasiti zdravlje neurona u iPSC modelima genetskog GBA i LRRK2 PD [20]. Gcase je također bio zaštitni u modelu periferne sinukleinopatije koji se temelji na injekcijama -syn PFF u crijevima, podupirući važnost integriteta lizosomske funkcije u perifernoj patologiji kod PD-a [28]. U skladu s tim, utvrđeno je da je aktivnost Gcase smanjena u monocitima idiopatskih bolesnika s PD-om [6] što dodatno podupire lizosomsku disfunkciju u perifernim mijeloidnim stanicama. Kod makrofaga podrijetlom iz monocita pacijenata s tipom 1 GD, aktivacija inflamasoma pokazala se kao rezultat poremećene lizosomske autofagije [1]. U tim je stanicama povećanje p62 dovelo do aktivacije puta p65-NFκB, koji per se potiče ekspresiju upalnih citokina i povećava izlučivanje IL-1 [1], osiguravajući vezu između upale, skladištenje u lizosomu i oštećenje autofagije, tri glavna procesa s mogućim relevantnim implikacijama za klirens -syn i patogenezu PD. Potrebno je više rada kako bi se razjasnila važnost takvih mutacija u imunološkim stanicama u neurodegenerativnom procesu -syn. Za daljnje čitanje vidi: [126, 163].
Zaključci
Sve je jasnije da je imunološki sustav relevantna komponenta patogeneze bolesti kod PD-a, budući da postoje jaki dokazi za urođene i adaptivne imunološke mehanizme u ljudskim bolestima i životinjskim modelima koji se temelje na -syn. Kako istraživanje napreduje i metodologije za otkrivanje se razvijaju, evidentno je da se ove promjene u imunološkoj komponenti kod PD-a javljaju rano i dinamički se mijenjaju s progresijom bolesti. Iako se ranije mislilo da uključuje imunološke mehanizme specifične za CNS, istraživanje je sada pokazalo da su i mozak, kao i periferne imunološke stanice, uključene u ovaj upalni događaj pružajući snažne dokaze za urođeni i adaptivni imunološki sustav unakrsnog preslušavanja u CNS-u i periferiji.
U srži patogeneze bolesti, -syn se pokazao ključnim igračem jer ne samo da doprinosi karakterističnoj patologiji uočenoj u postmortalnom tkivu PD-a, već je također ključan u aktiviranju i pokretanju upale i neurodegeneracije u ljudskom PD-u. Ovi središnji putovi urođene i adaptivne imunološke aktivacije vođene -syn-om nedavno su secirani u životinjskim modelima temeljenim na -syn-u, koji su bili ključni u modeliranju ljudske bolesti. Korištenje ovih životinjskih modela paralelno sa studijama na ljudima omogućilo nam je identificiranje novih puteva koji potencijalno pokreću neurodegeneraciju u PNS-u i CNS-u koji uključuju ne samo imunološki sustav, već također impliciraju mikrobiom crijeva, genetsku predispoziciju i imunološke izazove iz okoliša. Vjerujemo da analiza longitudinalnih promjena u upalnom profilu kod pacijenata, u kombinaciji s profiliranjem perifernog imunološkog sustava, testiranjem crijevnog mikrobioma, -syn analizom krvi i CSF-a te PET snimanjem može pružiti jedinstvenu priliku za otkrivanje ili detekciju jedinstvenih imuno-temeljenih biomarkeri za predviđanje ishoda i progresije bolesti. Rano otkrivanje i jasno razumijevanje progresivne uključenosti imunološkog sustava u PD može dovesti do nove terapije koja ne cilja samo na komponente specifične za CNS, već cilja i na periferiju, nudeći neuroprotekciju i zaustavljanje napredovanja bolesti.
Priznanja
Zahvalni smo prof. dr. Malú Tansey na njezinom mentorstvu te korisnim i pronicljivim znanstvenim raspravama u vezi s fokusom ove recenzije.
Financiranje
Autori izjavljuju da nema sukoba interesa. Financijsku podršku za istraživanje obuhvaćeno ovim člankom osigurali su Zaklada Michael J. Fox, Danska Parkinsonova zaklada i Forskningsfond AU IDEAS Center NEURODIN Sveučilišta Aarhus. SAF financira dr.sc. stipendija dr.sc. Škola na Zdravstvenom fakultetu Sveučilišta Aarhus.
Otvoreni pristup
Ovaj je članak licenciran pod međunarodnom licencom Creative Commons Attribution 4.0, koja dopušta korištenje, dijeljenje, prilagodbu, distribuciju i reprodukciju u bilo kojem mediju ili formatu, sve dok izvornom autoru(ima) dajete odgovarajuće priznanje ) i izvor, navedite poveznicu na licencu Creative Commons i naznačite jesu li promjene napravljene. Slike ili drugi materijali trećih strana u ovom članku uključeni su u Creative Commons licencu članka osim ako nije drugačije navedeno u kreditnoj liniji za materijal. Ako materijal nije uključen u Creative Commons licencu članka, a vaša namjeravana uporaba nije dopuštena zakonskim propisima ili premašuje dopuštenu upotrebu, morat ćete dobiti dopuštenje izravno od nositelja autorskih prava.
Reference
1. Afaki E, Moaven N, Borger DK, Lopez G, Westbroek W, Chae JJ et al (2016) Lizosomsko skladištenje i oslabljena autofagija dovode do aktivacije inflamasoma u Gaucherovim makrofagima. Stanica starenja 15:77-88. https://doi.org/10.1111/acel.12409
2. Ahmadi Rastegar D, Ho N, Halliday GM, Dzamko N (2019) Predviđanje progresije Parkinsonove bolesti pomoću strojnog učenja i citokina u serumu. NPJ Parkinsons Dis 5:14. https://doi. org/10.1038/s41531-019-0086-4
3. Akhtar RS, Licata JP, Luk KC, Shaw LM, Trojanowski JQ, Lee VM (2018) Mjerenja auto-antitijela na alfa-sinuklein u serumu i cerebralnoj spinalnoj tekućini pacijenata s Parkinsonovom bolešću. J Neurochem 145:489-503. https://doi. org/10.1111/jnc.14330
4. Al-Qassabi A, Tsao TS, Racolta A, Kremer T, Canamero M, Belousov A, et al (2020) Imunohistokemijsko otkrivanje patologije sinukleina u koži kod idiopatskog poremećaja ponašanja u snu i parkinsonizma s brzim pokretima očiju. Mov Disord. https://doi. org/10.1002/mds.28399
5. Anthony IC, Crawford DH, Bell JE (2003) Limfociti B u normalnom mozgu: kontrasti s limfoidnim infiltratima i limfomima povezanim s HIV-om. Mozak 126:1058-1067. https://doi.org/10.1093/brain/awg118
6. Atashrazm F, Hammond D, Perera G, Dobson-Stone C, Mueller N, Pickford R et al (2018) Smanjena aktivnost glukocerebrozidaze u monocitima pacijenata s Parkinsonovom bolešću. Sci Rep 8:15446. https://doi.org/10.1038/s41598-018-33921-x
7. Aufray C, Fogg D, Garfa M, Elain G, Join-Lambert O, Kayal S, et al (2007) Praćenje krvnih žila i tkiva pomoću populacije monocita s patrolnim ponašanjem. Sci (New York, NY) 317:666-670. https://doi.org/10.1126/science.1142883
8. Bae EJ, Lee HJ, Rockenstein E, Ho DH, Park EB, Yang NY, et al (2012) Antitijelima potpomognuto čišćenje izvanstaničnog alfa-sinukleina sprječava prijenos agregata od stanice do stanice. J Neurosci 32:13454-13469. https://doi.org/10.1523/JNEUR OSCI.1292-12.2012.
9. Barkholt P, Sanchez-Guajardo V, Kirik D, Romero-Ramos M (2012.) Dugoročna polarizacija mikroglije nakon prekomjerne ekspresije alfa-sinukleina u neljudskih primata. Neuroznanost. https://doi. org/10.1016/j.neuroscience.2012.02.004
10. Besong-Agbo D, Wolf E, Jessen F, Oechsner M, Hametner E, Poewe W et al (2013.) Razine prirodnih antitijela na alfa-sinuklein niže su u bolesnika s Parkinsonovom bolešću. Neurologija 80:169-175. https://doi.org/10.1212/WNL.0b013 e31827b90d1
11. Biber K, Neumann H, Inoue K, Boddeke HW (2007) Neuronski "uključeni" i "isključeni" signali kontroliraju mikrogliju. Trends Neurosci 30:596–602. https://doi.org/10.1016/j.tins.2007.08.007
12. Bliederhaeuser C, Grozdanov V, Speidel A, Zondler L, Ruf WP, Bayer H, et al (2016) Defekti unosa oligomera alfa-sinukleina u mikrogliji i monocitima ovisni o dobi. Acta Neuropathol 131:379-391. https://doi.org/10.1007/s00401-015-1504-2
13. Blum-Degen D, Muller T, Kuhn W, Gerlach M, Przuntek H, Riederer P (1995) Interleukin-1 beta i interleukin-6 su povišeni u cerebrospinalnoj tekućini Alzheimerove i de novo Parkinsonove bolesti oboljelih pacijenata. Neurosci Lett 202:17–20
14. Bohnen NI, Hu MTM (2019) Poremećaj spavanja kao potencijalni faktor rizika i progresije Parkinsonove bolesti. J Parkinsons Dis 9:603–614. https://doi.org/10.3233/jpd-191627
15. Borghammer P, Van Den Berge N (2019) Brain-first versus gutfrst Parkinsonova bolest: hipoteza. J Parkinsons Dis 9: S281– S295. https://doi.org/10.3233/JPD-191721
16. Brochard V, Combadiere B, Prigent A, Laouar Y, Perrin A, Beray-Berthat V et al (2009) Infiltracija CD4 plus limfocita u mozak doprinosi neurodegeneraciji u mišjem modelu Parkinsonove bolesti. J Clin Invest 119:182-192. https://doi. org/10.1172/JCI36470 (36470[pii])
17. Brockmann K, Schulte C, Schneiderhan-Marra N, Apel A, PontSunyer C, Vilas D et al (2017.) Upalni profil razlikuje kliničke podtipove Parkinsonove bolesti povezane s LRRK2-. Eur J Neurol 24:427-e426. https://doi.org/10.1111/ene.13223
18. Brudek T (2019) Upalne bolesti crijeva i Parkinsonova bolest. J Parkinsons Dis 9:S331–S344. https://doi.org/10.3233/ JPD-191729
19. Brudek T, Winge K, Folke J, Christensen S, Fog K, Pakkenberg B et al (2017) Pad autoimunih antitijela kod Parkinsonove bolesti i višestruke atrofije sustava; korak prema imunoterapijskim strategijama. Mol Neurodegener 12:44. https://doi. org/10.1186/s13024-017-0187-7
20. Burbulla LF, Jeon S, Zheng J, Song P, Silverman RB, Krainc D (2019) Modulator divljeg tipa glukocerebrozidaze poboljšava patogene fenotipove u dopaminergičkim neuronskim modelima Parkinsonove bolesti. Sci Transl Med. https://doi.org/10.1126/scitr pretpostavljeno.aau6870
21. Bussi C, Peralta Ramos JM, Arroyo DS, Gallea JI, Ronchi P, Kolovou A, et al (2018) Alfa-sinukleinske fibrile regrutiraju TBK1 i OPTN na mjesta oštećenja lizosoma i induciraju autofagiju u mikroglijalnim stanicama. J Cell Sci. https://doi.org/10.1242/jcs.226241
22. Cabezudo D, Baekelandt V, Lobbestael E (2020.) Hipoteza višestrukih pogodaka u Parkinsonovoj bolesti: LRRK2 i upala. Front Neurosci 14:376. https://doi.org/10.3389/fnins.2020.00376
23. Cao S, Standaert DG, Harms AS (2012.) Podjedinica gama lanca Fc receptora potrebna je za alfa-sinuklein-induciranu proupalnu signalizaciju u mikrogliji. J Neuroinflammation 9:259.https://doi.org/10.1186/1742-2094-9-259
24. Cao S, Theodore S, Standaert DG (2010.) Fcgamma receptori su potrebni za NF-kappaB signalizaciju, mikroglijalnu aktivaciju i dopaminergičku neurodegeneraciju u AAV-sinukleinskom mišjem modelu Parkinsonove bolesti. Mol Neurodegener 5:42. https:// doi.org/10.1186/1750-1326-5-42
25. Cebrian C, Zucca FA, Mauri P, Steinbeck JA, Studer L, Scherzer CR, et al (2014) Ekspresija MHC-I čini kateholaminergičke neurone osjetljivima na degeneraciju posredovanu T-stanicama. Nat Commun 5:3633.
26. Chahine LM, Beach TG, Brumm MC, Adler CH, Coffey CS, Mosovsky S, et al (2020) In vivo distribucija alfa-sinukleina u više tkiva i biotekućina u Parkinsonovoj bolesti. Neurologija 95:e1267-e1284. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000 010404
27. Chahine LM, Qiang J, Ashbridge E, Minger J, Yearout D, Horn S, et al (2013.) Kliničke i biokemijske razlike u bolesnika s Parkinsonovom bolešću s GBA mutacijama u odnosu na one bez njih. JAMA Neurol 70:852-858. https://doi.org/10.1001/jamaneurol .2013.1274
28. Challis C, Hori A, Sampson TR, Yoo BB, Challis RC, Hamilton AM et al (2020.) Alfa-sinukleinske fibrile sa sjemenkama u crijevima potiču disfunkciju crijeva i patologiju mozga posebno kod starih miševa. Nat Neurosci 23:327–336. https://doi.org/10.1038/s4159 3-020-0589-7
29. Chatterjee K, Roy A, Banerjee R, Choudhury S, Mondal B, Halder S, et al (2020.) Inflamasom i alfa-sinuklein u Parkinsonovoj bolesti: studija presjeka. J Neuroimmunol 338:577089. https://doi.org/10.1016/j.jneuroim.2019.577089
30. Chavan SS, Tracey KJ (2017.) Bitna neuroznanost u imunologiji. J Immunol 198:3389-3397. https://doi.org/10.4049/ Immunol.1601613
31. Chen Z, Li G, Liu J (2020.) Autonomna disfunkcija u Parkinsonovoj bolesti: Implikacije za patofiziologiju, dijagnozu i liječenje. Neurobiol Dis 134:104700. https://doi.org/10.1016/j. nbd.2019.104700
32. Choi YR, Kang SJ, Kim JM, Lee SJ, Jou I, Joe EH et al (2015) FcgammaRIIB posreduje u inhibitornom učinku agregiranog alfa-sinukleina na mikroglijalnu fagocitozu. Neurobiol Dis 83:90-99. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2015.08.025
33. Christiansen JR, Olesen MN, Otzen DE, Romero-Ramos M, Sanchez-Guajardo V (2016) cijepljenje alfa-Synuclein modulira regulatornu aktivaciju T stanica i mikrogliju u nedostatku moždane patologije. J Neuroinflammation 13:74. https://doi.org/10.1186/s12974-016-0532-8
34. Codolo G, Plotegher N, Pozzobon T, Brucale M, Tessari I, Bubacco L, et al (2013) Pokretanje inflammasoma agregiranim alfa-sinukleinom, upalni odgovor u sinukleinopatijama. PLoS ONE 8:e55375. https://doi.org/10.1371/journ al.pone.0055375
35. Croisier E, Moran LB, Dexter DT, Pearce RK, Graeber MB (2005) Mikroglijalna upala kod Parkinsonove substancije nigre: odnos s taloženjem alfa-sinukleina. J Neuroinflammation 2:14
36. Cullen V, Sardi SP, Ng J, Xu YH, Sun Y, Tomlinson JJ et al (2011) Mutanti kisele beta-glukozidaze povezani s Gaucherovom bolešću, Parkinsonovom bolešću i demencijom Lewyjevih tjelešaca mijenjaju obradu alfa-sinukleina. Ann Neurol 69:940-953. https://doi. org/10.1002/ana.22400
37. Daher JP (2017) Interakcija LRRK2 i alfa-sinukleina u Parkinsonovoj bolesti. Adv Neurobiol 14:209-226. https://doi. org/10.1007/978-3-319-49969-7_11
38. Daniele SG, Beraud D, Davenport C, Cheng K, Yin H, Maguire-Zeiss KA (2015.) Aktivacija MyD88-ovisne TLR1/2 signalizacije pogrešno presavijenim alfa-sinukleinom, proteinom povezanim s neurodegenerativnim poremećajima. Sci Signal 8:ra45. https://doi. org/10.1126/scisignal.2005965
39. Dhillon JS, Trejo-Lopez JA, Rife C, Levites Y, Sacino AN, Borchelt DR, et al (2019) Komparativne analize in vivo indukcije i prijenosa patologije alfa-sinukleina u transgenih miševa pomoću MSA moždanog lizata i rekombinanta alfa-sinukleinske fibrile. Acta Neuropathol Commun 7:80. https://doi. org/10.1186/s40478-019-0733-3
40. Doorn KJ, Moors T, Drukarch B, van de Berg W, Lucassen PJ, van Dam AM (2014) Mikroglijalni fenotipovi i toll-like receptor 2 u substanti nigra i hipokampusu slučajnih slučajeva bolesti Lewyjevih tjelešaca i pacijenata s Parkinsonovom bolešću. Acta Neuropathol Commun 2:90. https://doi. org/10.1186/s40478-014-0090-1
41. Drouin-Ouellet J, St-Amour I, Saint-Pierre M, LamontagneProulx J, Kriz J, et al (2015) Ekspresija receptora sličnog Tollu u krvi i mozgu pacijenata i mišji model Parkinsonove bolesti. Int J Neuropsychopharmacol. https://doi.org/10.1093/ijnp/pyu103
42. Dufy MF, Collier TJ, Patterson JR, Kemp CJ, Luk KC, Tansey MG, et al (2018) Alfa-sinukleinske inkluzije nalik na Lewyjeva tijela pokreću reaktivnu mikrogliozu prije nigralne degeneracije. J Neuroinflammation 15:129. https://doi.org/10.1186/s1297 4-018-1171-z
43. Dzamko N, Rowe DB, Halliday GM (2016.) Povećana periferna upala kod asimptomatskih nositelja ponovljene mutacije kinaze 2 bogate leucinom. Mov Disord 31:889–897. https://doi.org/10.1002/ mds.26529
44. Earls RH, Menees KB, Chung J, Barber J, Gutekunst CA, Hazim MG, et al (2019) Intrastrijatalna injekcija preformiranih alfa-sinukleinskih fibrila mijenja profile središnjih i perifernih imunoloških stanica u netransgenih miševa. J Neuroinflammation 16:250. https://doi. org/10.1186/s12974-019-1636-8
45. Earls RH, Menees KB, Chung J, Gutekunst CA, Lee HJ, Hazim MG, Rada B, Wood LB, Lee JK (2020) NK stanice čiste alfa-sinuklein, a smanjenje NK stanica pogoršava patologiju sinukleina u mišjem modelu alfa-sinukleinopatije. Proc Natl Acad Sci USA 117:1762–1771. https://doi.org/10.1073/ pnas.1909110117
46. Edison P, Ahmed I, Fan Z, Hinz R, Gelosa G, Ray Chaudhuri K, et al (2013) Mikroglija, amiloid i metabolizam glukoze u Parkinsonovoj bolesti sa i bez demencije. Neuropsychopharmacology 38:938-949. https://doi.org/10.1038/npp.2012.255
47. El-Agnaf O, Overk C, Rockenstein E, Mante M, Florio J, Adame A, et al (2017) Diferencijalni učinci imunoterapije s protutijelima koja ciljaju alfa-sinukleinske oligomere i fibrile u transgenskom modelu sinukleinopatije. Neurobiol Dis 104:85-96. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2017.05.002
48. Emmer KL, Waxman EA, Covy JP, Giasson BI (2011) E46K humani alfa-sinuklein transgenični miševi razvijaju Lewy-jevu i tau patologiju povezanu s štetnim motoričkim oštećenjem ovisnim o dobi. J Biol Chem 286:35104-35118. https://doi. org/10.1074/jbc.M111.247965 (M111.247965[pii])
49. Fan Z, Pan YT, Zhang ZY, Yang H, Yu SY, Zheng Y et al (2020.) Sustavna aktivacija inflamasoma NLRP3 i razine alfa-sinukleina u plazmi u korelaciji su s motoričkom težinom i progresijom Parkinsonove bolesti. J Neuroinflammation 17:11. https:// doi.org/10.1186/s12974-019-1670-6
50. Fellner L, Irschick R, Schanda K, Reindl M, Klimaschewski L, Poewe W et al (2013) Toll-like receptor 4 je potreban za alfa-sinuklein ovisnu aktivaciju mikroglije i astroglije. Glia 61:349–360. https://doi.org/10.1002/glia.22437
51. Ferreira SA, Romero-Ramos M (2018) Odgovor mikroglije tijekom Parkinsonove bolesti: intervencija alfa-sinukleina. Front Cell Neurosci 12:247. https://doi.org/10.3389/fncel.2018.00247
52. Filippini A, Gennarelli M, Russo I (2019) Alfa-sinuklein i glija u Parkinsonovoj bolesti: koristan ili štetan duet za endo-lizosomski sustav? Cell Mol Neurobiol 39:161–168.https://doi.org/10.1007/s10571-019-00649-9
53. Freeman D, Cedillos R, Choyke S, Lukić Z, McGuire K, Marvin S et al (2013) Alfa-sinuklein izaziva rupturu lizosoma i katepsin-ovisne reaktivne kisikove vrste nakon endocitoze. PLoS ONE 8:e62143. https://doi.org/10.1371/journ al.pone.0062143
54. Funk N, Wieghofer P, Grimm S, Schaefer R, Buhring HJ, Gasser T et al (2013) Karakterizacija perifernih hematopoetskih matičnih stanica i monocita u Parkinsonovoj bolesti. Mov Disord 28:392–395. https://doi.org/10.1002/mds.25300
55. Gao HM, Kotzbauer PT, Uryu K, Leight S, Trojanowski JQ, Lee VM (2008) Neuroinflamacija i oksidacija/nitracija alfa-sinukleina povezana s dopaminergičkom neurodegeneracijom. J Neurosci 28:7687-7698. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0143- 07.2008 (28/30/7687[pii])
56. Gao HM, Zhang F, Zhou H, Kam W, Wilson B, Hong JS (2011.) Neuroupala i disfunkcija alfa-sinukleina potenciraju jedna drugu, potičući kronično napredovanje neurodegeneracije u mišjem modelu Parkinsonove bolesti. Environ Health Perspect 119:807-814. https://doi.org/10.1289/ehp.1003013
57. Gardai SJ, Mao W, Schule B, Babcock M, Schoebel S, Lorenzana C, et al (2013) Povišeni alfa-sinuklein oštećuje funkciju urođene imunološke stanice i predstavlja potencijalni periferni biomarker za Parkinsonovu bolest. PLoS ONE 8:e71634. https:// doi.org/10.1371/journal.pone.0071634
58. Gardet A, Benita Y, Li C, Sands BE, Ballester I, Stevens C et al (2010) LRRK2 je uključen u IFN-gama odgovor i odgovor domaćina na patogene. J Immunol 185:5577-5585. https://doi. org/10.4049/Immunol.1000548
59. Garretti F, Agalliu D, Lindestam Arlehamn CS, Sette A, Sulzer D (2019) Autoimunost u Parkinsonovoj bolesti: uloga T stanica specifičnih za alfasinuklein. Front Immunol 10:303. https://doi. org/10.3389/fmmu.2019.00303
60. George S, Rey NL, Tyson T, Esquibel C, Meyerdirk L, Schulz E, et al (2019) Mikroglija utječe na prijenos alfa-sinukleina od stanice do stanice u mišjem modelu Parkinsonove bolesti. Mol Neurodegener 14:34. https://doi.org/10.1186/s13024-019-0335-3
61. Gerhard A, Pavese N, Hotton G, Turkheimer F, Es M, Hammers A, et al (2006) In vivo prikaz aktivacije mikroglije s [11C] (R)-PK11195 PET u idiopatskoj Parkinsonovoj bolesti. Neurobiol Dis 21:404-412. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2005.08.002
62. Giasson BI, Duda JE, Quinn SM, Zhang B, Trojanowski JQ, Lee VM (2002) Neuronska alfa-sinukleinopatija s teškim poremećajem kretanja kod miševa koji izražavaju A53T ljudski alfa-sinuklein. Neuron 34:521-533
63. Gliem M, Schwaninger M, Jander S (2016) Zaštitne značajke perifernih monocita/makrofaga u moždanom udaru. Biochim Biophys Acta 1862:329–338. https://doi.org/10.1016/j.bbadi s.2015.11.004
64. Gomez-Isla T, Irizarry MC, Mariash A, Cheung B, Soto O, Schrump S et al (2003) Motorička disfunkcija i glioza s očuvanim dopaminergičkim markerima u humanih alfa-sinukleinskih A30P transgenih miševa. Neurobiol Aging 24:245-258
65. Gordon R, Albornoz EA, Christie DC, Langley MR, Kumar V, Mantovani S et al (2018) Inhibicija inflammasoma sprječava alfa-sinukleinsku patologiju i dopaminergičku neurodegeneraciju kod miševa. Sci Transl Med. https://doi.org/10.1126/scitranslm ed.aah4066
66. Gray MT, Munoz DG, Gray DA, Schlossmacher MG, Woulfe JM (2014) Alfa-sinuklein u sluznici slijepog crijeva neurološki intaktnih subjekata. Mov Disord 29:991–998. https://doi. org/10.1002/mds.25779
67. Grozdanov V, Bliederhaeuser C, Ruf WP, Roth V, FundelClemens K et al (2014.) Upalna disregulacija krvnih monocita u pacijenata s Parkinsonovom bolešću. Acta Neuropathol 128:651-663. https://doi.org/10.1007/s00401-014-1345-4
68. Grozdanov V, Bousset L, Hofmeister M, Bliederhaeuser C, Meier C, Madiona K et al (2019) Povećana imunološka aktivacija patološkim alfa-sinukleinom u Parkinsonovoj bolesti. Ann Neurol 86:593–606. https://doi.org/10.1002/ana.25557
69. Gundner AL, Duran-Pacheco G, Zimmermann S, Ruf I, Moors T, Baumann K et al (2019) Analiza medijacije puta otkriva da GBA utječe na status bolesti Lewyjevih tjelešaca povećanjem razine alfa-sinukleina. Neurobiol Dis 121:205-213. https://doi.org/10.1016/j. nbd.2018.09.015
70. Guo M, Wang J, Zhao Y, Feng Y, Han S, Dong Q et al (2020) Mikroglijalni egzosomi olakšavaju prijenos alfa-sinukleina u Parkinsonovoj bolesti. Mozak. https://doi.org/10.1093/brain/awaa0 90
71. Gustafsson G, Eriksson F, Moller C, da Fonseca TL, Outeiro TF, Lannfelt L et al (2017) Stanično preuzimanje alfa-sinukleinskih oligomer-selektivnih protutijela pojačano je izvanstaničnom prisutnošću alfa-sinukleina i posredovano preko Fc gama receptore. Cell Mol Neurobiol 37:121-131. https://doi.org/10.1007/ s10571-016-0352-5
72. Gustot A, Gallea JI, Sarroukh R, Celej MS, Ruysschaert JM, Raussens V (2015) Amiloidne fibrile su molekularni okidač upale u Parkinsonovoj bolesti. Biochem J 471:323-333.https://doi.org/10.1042/BJ20150617
73. Hall S, Janelidze S, Surova Y, Widner H, Zetterberg H, Hansson O (2018) Koncentracije upalnih markera u cerebrospinalnoj tekućini kod Parkinsonove bolesti i atipičnih parkinsonskih poremećaja. Sci Rep 8:13276. https://doi.org/10.1038/s41598-018- 31517-z
74. Halliday GM, Stevens CH (2011.) Glija: inicijatori i progresori patologije u Parkinsonovoj bolesti. Mov Disord 26:6–17. https://doi.org/10.1002/mds.23455
75. Hamza TH, Zabetian CP, Tenesa A, Laederach A, Montimurro J, Yearout D et al (2010.) Uobičajena genetska varijacija u HLA regiji povezana je s kasnim početkom sporadične Parkinsonove bolesti. Nat Genet 42:781-785. https://doi.org/10.1038/ng.642
76. Hansson O, Hall S, Ohrfelt A, Zetterberg H, Blennow K, Minthon L et al (2014.) Razine oligomera alfa-sinukleina u cerebrospinalnoj tekućini povećane su kod Parkinsonove bolesti s demencijom i demencije s Lewyjevim tjelešcima u usporedbi s Alzheimerovom bolešću. Alzheimer Res Ther 6:25. https://doi.org/10.1186/alzrt 255
77. Harms AS, Cao S, Rowse AL, Thome AD, Li X, Mangieri LR, et al (2013) MHCII je potreban za alfa-sinukleinom induciranu aktivaciju mikroglije, proliferaciju CD4 T stanica i dopaminergičku neurodegeneraciju. J Neurosci 33:9592-9600. https://doi. org/10.1523/JNEUROSCI.5610-12.2013
78. Harms AS, Delic V, Thome AD, Bryant N, Liu Z, Chandra S, et al (2017) fibrile alfa-sinukleina regrutiraju periferne imunološke stanice u mozgu štakora prije neurodegeneracije. Acta Neuropathol Commun 5:85. https://doi.org/10.1186/s40478-017-0494-9
79. Harms AS, Standaert DG (2014.) Monociti i Parkinsonova bolest: napadači izvana? Mov Disord 29:1242. https:// doi.org/10.1002/mds.25993
80. Harms AS, Thome AD, Yan Z, Schonhof AM, Williams GP, Li X et al (2018.) Ulaz perifernih monocita potreban je za upalu izazvanu alfa-sinukleinom i neurodegeneraciju u modelu Parkinsonove bolesti. Exp Neurol 300:179-187. https:// doi.org/10.1016/j.expneurol.2017.11.010
81. Heintz-Buschart A, Pandey U, Wicke T, Sixel-Doring F, Janzen A, Sittig-Wiegand E et al (2018) Nazalni i crijevni mikrobiom kod Parkinsonove bolesti i idiopatskog poremećaja ponašanja u snu pri brzim pokretima očiju. Mov Disord 33:88–98. https://doi. org/10.1002/mds.27105
82. Ho PW, Leung CT, Liu H, Pang SY, Lam CS, Xian J, et al (2020) Akumulacija oligomernog SNCA/alfa-sinukleina ovisna o dobi uslijed poremećene razgradnje u mutantnom LRRK2 mišjem modelu Parkinsonove bolesti. : uloga terapijske aktivacije autofagije posredovane šaperonom (CMA). Autofagija 16:347–370.
For more information:1950477648nn@gmail.com
