Sažetak

Prema relevantnim studijama, cistanča je uobičajena biljka koja je poznata kao "čudotvorna biljka koja produžuje život". Njegova glavna komponenta jecistanozid, koji ima različite učinke kao nprantioksidans, protuupalno, ipromicanje imunološke funkcije. Mehanizam između cistanhe iizbjeljivanje koželeži u antioksidativnom učinkucistanche glikozidi. Melanin u ljudskoj koži nastaje oksidacijom tirozina koju kataliziratirozinaza, a reakcija oksidacije zahtijeva sudjelovanje kisika, pa radikali bez kisika u tijelu postaju važan čimbenik koji utječe na proizvodnju melanina. Cistanche sadrži cistanozid, koji je antioksidans i može smanjiti stvaranje slobodnih radikala u tijelu, stogainhibiranje proizvodnje melanina.

Kliknite za dodatak Cistanche Tubulosa

Za više informacija:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Uvod

Prostorno-vremenska dinamika životinjskih populacija, uključujući fluktuacije i korelacije u amplitudama i fazama, desetljećima je važno područje istraživanja u ekologiji i fizičkim znanostima. Empirijska promatranja obrazaca u populacijskoj dinamici potaknula su teoriju naprijed što je dovelo do boljeg razumijevanja interakcija predator-plijen [1,2], Alleejevih učinaka [3] i interakcija između determinističkih i stohastičkih elemenata sustava [4,5]. Dok postoji bogata literatura o sinkronizaciji sustava i njihovim uzrocima [6], malo je empirijskih dokaza za periodične oscilacije ili fluktuacije u prostornoj sinkroniji, osobito u epidemiologiji, gdje bi identifikacija dugoročnih obrazaca u dinamici zaraznih bolesti mogla biti ključna za uspjeh zdravstvenih intervencija. Na primjer, saznanje kada su razine populacije patogena posebno niske istovremeno u cijeloj regiji predstavlja poboljšane mogućnosti za eliminaciju patogena [7]. Isto tako, predviđanje globalnih epidemija može pomoći u strukturiranoj raspodjeli resursa, poput cjepiva, kroz prostor i vrijeme. Dok je redovita prostorna sinkronija kod drugih vrsta divljih životinja opisana (npr. [8-12]), manje je pozornosti posvećeno tome kako stupanj sinkronije može varirati tijekom vremena [13-15]. Ovdje opisujemo redovitu periodičnu sinkronizaciju u dinamici denga hemoragične groznice (DHF) u Tajlandu tijekom 51-godišnjeg intervala.

Dengue virus (DENV) je virus koji prenose komarci i procjenjuje se da zarazi 100 milijuna ljudi svake godine [16,17]. Postoje četiri virusna serotipa (DENV1–4). Primarna infekcija određenim serotipom daje dugotrajnu imunost protiv naknadnih infekcija istim serotipom, a postoji jaka empirijska potpora za kratkoročnu, privremenu zaštitu od drugih serotipova [18-21]. Dodatno, drugi mehanizmi kao što je pojačanje ovisno o antitijelima također potencijalno posreduju u dinamici incidencije [22-24].

Višegodišnji obrasci denga groznice opaženi na bilo kojoj lokaciji nastaju kao rezultat složenog međudjelovanja različitih čimbenika, uključujući sljedeće: klimu, kroz njezin učinak na vektor i učinkovitost prijenosa; dinamika predator–plijen između virusa i domaćina (karakterizirana fazno pomaknutim fluktuacijama u obilju predatora i plijena); interakcije između različitih serotipova i sojeva denge; prostorni obrasci u strukturi domaćina, dinamici i kretanju; i virusni čimbenici [25-28]. Mnogo je rada uloženo u odvajanje uloga vanjskih pokretača, poput klime, i intrinzičnih čimbenika u oblikovanju dinamike u mnogim sustavima bolesti i korištenjem niza pristupa [29-34]. U pripisivanju pokretača međugodišnjim obrascima u dinamici denge, studije su često promatrale vanjske i unutarnje čimbenike, osobito dinamiku imuniteta, kao konkurentske alternativne hipoteze [26,35-41]. Međutim, imunitet pruža negativnu povratnu spregu gdje povećanje prijenosa zbog povoljnih klimatskih uvjeta može dovesti do smanjenja prijenosa u budućim razdobljima putem zaštitnih učinaka imuniteta, što dovodi do višegodišnje dinamike u mnogim sustavima [30,42].

Mnogi od istih čimbenika uključenih u stvaranje višegodišnje dinamike također mogu proizvesti sinkroniju između lokacija [6]. Opet, i intrinzični (posebno kretanje domaćina između lokacija) i ekstrinzični (okolišni; "Moran efekt," gdje su korelacije između geografski odvojenih populacija potaknute korelacijama u njihovim okolišima) imaju potencijal ne samo sinkronizirati dinamiku kroz prostor, već i proizvesti varijacije u stupnju sinkronije tijekom vremena [13-15]. Empirijske studije uglavnom su se usredotočile na klimu [40,41]. van Panhuis i suradnici [40], na primjer, otkrili su istovremena izbijanja denga groznice u jugoistočnoj Aziji od 1997. do 1998., u razdoblju povišenih temperatura i snažnog El Niño događaja.

Okoliš, a posebno temperatura, a priori se očekuje da budu značajni u oblikovanju dinamike denge [43-45]. Svojim učinkom na metaboličke stope, temperatura snažno utječe na mnoge značajke životne povijesti komaraca (npr. stope ugriza, stope rasta populacije, stope smrtnosti; [28,44]) i, prema tome, na dinamiku njihove populacije [46]. Projekcije sugeriraju da povećanje temperature može proširiti raspon u kojem se denga groznica učinkovito prenosi [47-49]. Međutim, utjecaj promjene temperaturnih režima na denga groznicu na lokacijama gdje je uzročnik već endemski slabije je proučen, a ta područja, čak i prema projekcijama do 2050. ili 2080. godine, sačinjavaju većinu svjetske populacije u opasnosti od denga groznice [47-49]. ].

Ovdje ispitujemo prostorno-vremensku dinamiku denga groznice u Tajlandu između 1968. i 2018. Karakteriziramo višegodišnje cikluse i otkrivamo zanimljiv prostorni fenomen u kojem je Tajland iskusio periodične sinkronizacije pojavljivanja denga groznice. Za razliku od prethodnih studija, koje su se fokusirale na vanjske ili unutarnje pokretače kako bi objasnile opažene obrasce, pretpostavljamo da imunitet predstavlja snažan dinamički filtar neophodan za razumijevanje utjecaja temperature na denga groznicu. Iz tog razloga usvajamo mehanički model 4-serotipa denga groznice ovisan o temperaturi kako bismo razdvojili kako temperatura i dinamika imuniteta međusobno djeluju radi generiranja periodičnih sinkronizacija. Usredotočeni smo na privremenu unakrsnu zaštitu između serotipova zbog jasne empirijske potpore, iako postoje i drugi mehanizmi, kao što je pojačanje ovisno o antitijelima, koji bi također mogli igrati ulogu.

Rezultati

Empirijski obrasci u višegodišnjim ciklusima i sinkroniji

Višegodišnji ciklusi denga groznice.Slika 1A prikazuje toplinsku kartu mjesečnog broja slučajeva denga groznice po pokrajinama tijekom 51 godine, u kojoj su sezonske epidemije jasne, ali u kojoj su neke godine (npr. 1998. do 1999. ili 2001.) imale veće epidemije u cijeloj zemlji nego druge godine. Ovdje nas zanimaju ovi potonji višegodišnji obrasci. Konkretno, usredotočeni smo na cikličke obrasce s vremenskim rasponima između 1,5 i 5 godina (tj. uzorke u kojima su godine s izbijanjima većim od prosjeka razdvojene za 1,5 do 5 godina) jer ovaj raspon obuhvaća vremenske okvire koji su prethodno prijavljeni za dinamiku denga groznice (vidi odjeljak "Materijali i metode" za detaljnije obrazloženje). Za karakterizaciju višegodišnjih ciklusa primijenili smo kontinuirane valićne transformacije (WTs). WT-ovi kvantificiraju važnost različitih vremenskih skala u vremenskoj seriji tijekom vremena, a s njima se vremenska serija može rekonstruirati samo korištenjem višegodišnjih komponenti promatranih obrazaca. Rekonstrukcije vremenskih serija denga groznice potvrđuju prisutnost različitih višegodišnjih obrazaca (Slika 1B). Kvantificiramo koja je višegodišnja vremenska skala najvažnija u karakterizaciji dinamike denga groznice u svakoj pokrajini i za svaku vremensku točku ("dominantna vremenska skala"), otkrivajući da se dominantna višegodišnja vremenska skala mijenja tijekom vremena (varira između 1,5 i 4,5 godina) i da u bilo kojoj vremenskoj točki, dominantni vremenski okviri mogu se značajno razlikovati među pokrajinama (S8b Slika u S1 Dodatku). Prisutnost višegodišnjih vremenskih skala već je primijećena [27,40], ali ovdje, uz korist duljih vremenskih serija, pokazujemo da se one mijenjaju tijekom vremena i prostora.

Sinkronija u denga groznici.Procjenjujemo prostornu sinkroniju u slučajevima denge koristeći niz metoda; ovdje se fokusiramo na jedan pristup, valićna srednja polja (WMFs; [50,51]), ali dajemo detalje i rezultate za ostale u odjeljku "Perspektive sinkronije" u S1 Dodatku. WMF mjere sinkroniju kao funkciju vremenske skale i vremena; oni označavaju vremenske skale i vremenske točke u kojima su obje faze (položaj u vremenu u ciklusu) i veličina oscilacija konzistentne (ili više sinkrone) u svim provincijama. WMF za slučajeve DHF-a diljem Tajlanda opisuje sustav za koji se čini da fluktuira u sinkronizaciji i van nje (Slika 2B), rezultati koji su u skladu s putujućim valovima opaženim diljem Tajlanda [27] i jugoistočne Azije [40]. Sinkronija u denga groznici je statistički značajna u svakom trenutku, što znači da čak i kada je sinkronija niža (bjelja područja na slici 2B), stupanj sinkronije je još uvijek veći nego što bi se očekivalo u asinkronom sustavu. Nadalje, trenuci veće sinkronije odvijaju se u različitim vremenskim razmacima. Na primjer, dok se događaj sinkronije kasnih 1980-ih događa u vremenskoj skali od ≈2,2 godine, onaj koji se odvija oko 2000. godine ima vremensku skalu od ≈4,1 godina. Ovi rezultati su dodatno potkrijepljeni korištenjem 4 dodatna pristupa za procjenu sinkronije (Slika 3); sve metode opisuju sustav za koji se čini da fluktuira u sinkronizaciji i izvan nje (odjeljak "Perspektive sinkronizacije" u dodatku S1). U svim slučajevima, čini se da se razdoblja veće sinkroniziranosti podudaraju s većim izbijanjima (npr. usporedbom S8a i S8c sl. u S1 dodatku), kao što je također prethodno primijećeno [40,52].

Sinkronija u temperaturi.Korištenjem Globalne povijesne klimatološke mreže verzije 2 i Sustava za praćenje klimatskih anomalija (GHCN CAMS), izvukli smo vremensku seriju temperature za svaku provinciju i izračunali temperaturu WMF po provincijama za isto razdoblje kao i podaci pasivnog nadzora denga groznice (1968. do 2018.) . Kao što se očekivalo, sinkronizacija temperature bila je značajna u svim vremenskim točkama. WMF za temperaturu opisuje sustav sličan onom koji se nalazi u denga groznici, gdje temperatura fluktuira unutar i izvan sinkronizacije u višegodišnjim vremenskim okvirima (Slika 2A; za rezultate koji koriste alternativne pristupe, pogledajte S34 i S35 Slike u S1 dodatku). Nadalje, čini se da su trenuci veće sinkroniziranosti usklađeni, i u vremenu i vremenskoj skali, s trenucima denga groznice (Slika 2A i 2B).

Ako bi se sinkronizirani obrasci denga groznice izravno povezali s sinkroniziranim uzorcima temperature, očekivali bismo da će veličine 2 odgovarajuća WMF-a (na višegodišnjim vremenskim skalama i za sve vremenske točke isključujući konus utjecaja) korelirati pozitivno i značajno. Pronašli smo Pearsonovu korelaciju od 0.21 (P=0.060; pogledajte odjeljak "Materijali i metode" za testiranje značajnosti) i Spearmanovu korelaciju od 0.20 (P {{7 }}.069). Dakle, iako su korelacije bile pozitivne, nisu bile statistički značajne. Međutim, pogledajte rezultat za WMF podataka o denga groznici i izlaz mehaničkog modela temeljenog na temperaturi u odjeljku "Upravljanje modelom s vremenskim serijama stvarne temperature" u nastavku.

Kako bismo ispitali jesu li obrasci sinkronizacije temperature bili u skladu s onima uočenim u slučajevima denga groznice s više detalja, proširili smo metode Shepparda i suradnika [50,51] za izračunavanje srednjih polja unakrsnih valova (CWMF). Unakrsni valići kvantificiraju sličnost u 2-vremenskim serijama' (temperatura i slučajevi denga groznice) valne snage i faznih kutova na svakoj vremenskoj skali i vremenskoj točki, tako da CWMF-ovi (ponderirani srednji unakrsni valni val po pokrajinama) kvantificiraju dosljednost ova sličnost među lokacijama. Rezultati na slici 2D (na kojoj tamnije boje znače veću usklađenost između denga groznice i temperature na različitim lokacijama) sugeriraju da temperatura igra ključnu ulogu, osobito kada je sinkronija u denga groznici bila visoka (kao što je prikazano statistički značajnom dosljednošću u faznim kutovima između denga groznice i temperature tijekom sinkronizacije događaji).

S druge strane, CWMF-ovi ne pojašnjavaju koji su mehanizmi u igri tijekom asinkronijih razdoblja. Asinkrona višegodišnja dinamika temperature može dovesti do slične asinkrone višegodišnje dinamike denga groznice, ili različiti toplinski režimi mogu izazvati intrinzičnu višegodišnju dinamiku različitih periodičnosti denga groznice, što također dovodi do asinkronije. U oba ova slučaja moglo bi se očekivati ​​da će CWMF biti nizak. Kako bismo razlikovali ove dvije hipoteze, za svaku smo pokrajinu korelirali snagu valića u temperaturi i denga groznici, odvojeno za razdoblja visoke i niske sinkronije (S15 Slika u S1 Dodatku). Utvrdivši važnost temperature tijekom sinkronih događaja, očekivali smo statistički značajne pozitivne korelacijske koeficijente tijekom razdoblja visoke sinkronije. Da je temperatura također bila glavni pokretač tijekom asinkronih razdoblja, mogli bismo očekivati ​​slične koeficijente korelacije. Međutim, otkrili smo da su korelacije značajno niže tijekom niske sinkronije (S16 Slika i S2 Tablica u S1 Dodatku). Ovaj rezultat sam po sebi ne isključuje da temperatura bude glavni pokretač dinamike denga groznice tijekom asinkronih razdoblja, ali pogledajte odjeljak "Upravljanje modelom s vremenskim serijama stvarnih temperatura".

Periodičnost događaja sinkronizacije kod denga groznice i temperature.Naše analize opisuju sustav koji je oscilirao u i izvan sinkronizacije (slike 2B i 3). Kako bismo opisali periodičnost samog stupnja sinkronije, saželi smo WMF-ove u vremensku seriju uzimajući srednji WMF kroz višegodišnje vremenske skale za svaku točku u vremenu (crvena linija na slici 3B). Zatim smo normalizirali rezultirajuću vremensku seriju na srednju vrijednost od 0 i standardnu ​​devijaciju od 1 i primijenili WT.

Budući da ove vremenske serije sinkronije sadrže najviše 4 različita ciklusa (Slika 3), odlučili smo karakterizirati njihovu periodičnost usrednjavanjem snage valića tijekom vremena, uzimajući srednju snagu valića po vremenskoj skali. Periodičnosti koje su dominirale vremenskim serijama sinkronije denga groznice i temperature u Tajlandu, gdje je sinkronija kvantificirana pomoću WMF-ova, bile su 12,6 odnosno 12,5 godina (npr. glavna periodičnost ciklusa prikazanih crvenom linijom na slici 3 je 12,6 godina ). Usporedbe radi, periodičnost sinkronije u denga groznici, gdje se sinkronija procjenjuje korištenjem alternativnih metoda kao što su ponderirane srednje vremenske skale ili spline korelogrami s prozorom (odjeljak "Perspektive sinkronije" u dodatku S1) bila je 12.0 godine u oba slučaja.

Simulacije za istraživanje mehanizma: Međudjelovanje temperature i otpornosti

Mehanički model i simulacije denge.Iako naši rezultati mogu sugerirati relativno jednostavan statistički odnos između slučajeva denge i temperature (Slika 2 i S36 Slika u Dodatku S1), željeli smo istražiti mehanizme pomoću kojih temperatura može generirati asinkronu i sinkronu dinamiku, uzimajući u obzir intrinzične čimbenike, kao što su interakcija između serotipova. Imunitet je središnji u oblikovanju dinamike denge; samo privremena unakrsna zaštita između serotipova može dovesti do kvalitativno širokog raspona dinamike denge. Svaki učinak temperature na dinamiku mora se stoga nužno promatrati kroz leću dinamike imuniteta. U tu smo svrhu upotrijebili jednostavan model denga groznice ovisan o temperaturi 4-serotipa diferencijalne jednadžbe (pogledajte odjeljak "Materijali i metode"). Model, koji se temelji na onom Hubera i njegovih kolega [46], eksplicitno kodira temperaturnu ovisnost vektorskih svojstava, što zauzvrat dopušta da temperatura pokreće prijenos i dinamiku denge. Proširili smo njihov model kako bismo omogućili unakrsne zaštitne interakcije između serotipova različitih srednjih duljina vremena.

Proveli smo 3 skupa simulacija kako bismo vidjeli možemo li bolje razumjeti kako temperatura može sinkronizirati uzorke, koristeći vremenske serije stvarne temperature i pojednostavljene eksperimente (Tablica 1). Prvo, u simulaciji 1, koristili smo temperaturne vremenske serije za svaku pokrajinu kao ulazne podatke za model, kako bismo reproducirali opažene prostorno-vremenske značajke. Zatim, za simulacije 2 i 3, htjeli smo proniknuti u specifične mehanizme kroz koje temperatura može proizvesti asinkronu i sinkronu dinamiku. Simulacija 1 omogućuje nam da utvrdimo da temperatura igra manje važnu ulogu u stvaranju asinkrone dinamike denga groznice; mi, stoga, istražujemo mogu li različiti režimi temperature (a time i prijenosa) generirati dovoljno raznolike (a time i asinkrone) intrinzične višegodišnje oscilacije na različitim lokacijama. U tu smo svrhu osmislili pojednostavljene eksperimente na 6 idealiziranih hipotetskih lokacija duž transekta u Tajlandu, krećući se od visokih srednjih temperatura i niske sezonske varijabilnosti do niskih srednjih temperatura i visoke sezonske varijabilnosti (vidi S40–S42 Slike u S1 dodatku). Za simulaciju 2 koristili smo sezonske sinusne krivulje kao temperaturne ulaze (bez višegodišnjih ciklusa) i pokrenuli smo simulacije za 6 lokacija. Naposljetku, za simulaciju 3, nadogradili smo simulaciju 2 uvođenjem jedne višegodišnje fluktuacije u vremenskom nizu temperature, u isto vrijeme na 6 lokacija, superponiranih preko sezonskih ciklusa. Višegodišnja fluktuacija imala je različite vremenske okvire (2 do 5 godina), a amplituda višegodišnjeg vala bila je udio (10 do 40 posto) sezonske amplitude. Cilj simulacije 3 bio je utvrditi hoće li uobičajena višegodišnja fluktuacija između lokacija biti dovoljna za stvaranje sinkronije u inače asinkronom sustavu. Korištenje idealiziranih sinusoidnih temperaturnih funkcija u simulacijama 2 i 3 omogućuje nam da bolje utvrdimo jesu li učestalosti otkrivene u rezultirajućoj modeliranoj dinamici denga groznice posljedica frekvencija prisutnih u temperaturi ili imuniteta u populaciji domaćina.

Za više informacija: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501