Dio 2: Potencijalne dobrobiti flavonoida na napredovanje ateroskleroze njihovim učinkom na vaskularnu ekscitabilnost glatkih mišića

Za više detalja kontaktirajtetina.xiang@wecistanche.com

Kliknite vezu da biste saznali 1. dio:https://www.xjcistanche.com/news/part1-potential-benefits-of-flavonoids-on-the-55147149.html

3. Flavonoidi u aterosklerozi

3.1. Opći pojmovi

3.1.1. Klasifikacija i struktura

Flavonoidiimaju osnovnu strukturu koja se sastoji od dva aromatska ili fenilna prstena, A i B, i jednog heterocikličkog prstena C; posljednji prsten formiran je s atomom kisika (slika 2). Njihova osnovna struktura sadrži 15 ugljika koji se mogu skraćeno nazvati C6-C3-C6 [12,102], a mogu imati više od jednog supstituenta koji tvore različite spojeve jer osnovna struktura flavonoida može pretrpjeti modifikacije. Ove modifikacije uključuju povećanje ili smanjenje broja hidroksilnih skupina, metilaciju flavonoidne jezgre ili hidroksilnih skupina, metilaciju orto hidroksilnih skupina, dimerizaciju, stvaranje bisulfata i glikozilaciju hidroksilnih skupina za proizvodnju flavonoidnih O-glikozida ili glikozilaciju jezgri flavonoida za proizvodnju flavonoida C-glikozida. Većina ih pripada sljedećim skupinama: halkoni, auroni, flavanoli, katehini, flavoni, flavonoli, flavanoni, izoflavoni i antocijanidini. Neke karakteristike koje ih razlikuju na temelju njihove strukture, npr. izoflavoni, imaju prsten B na poziciji 3 Cringa [103] (Tablica 3).

3.1.2. Izvor i apsorpcija flavonoida u prehrani

Antocijanidini se obično nalaze u biljnim pigmentima, dok su flavanoli u voću i čaju, flavonoli u povrću i voću, flavanoni u citrusima, flavoni u povrću, izoflavoni u mahunarkama, kalkoni u povrću i voću, a auroni u cvjetnicama. Međutim, njihovi fiziološki učinci ovise o njihovoj bioraspoloživosti, počevši od procesa apsorpcije. Općenito, konzumiramo veće količine antocijana, flavonola, flavan{0}}ola i flavanona. Prirodni oblikflavonoidiu biljkama je glikozidi. Unosimo ih kao -glikozide, osim katehina. EnzVmes hidrolizira te spojeve u četkastom rubu epitelnih stanica tankog crijeva. Oslobođeni aglikoni su lipofilni i mogu prolaziti kroz membrane pasivnom difuzijom u stanice bez pomoći transportera; međutim, razine propusnosti ovise o veličini i hidrofobnosti. Prije nego što uđu u krvotok, metaboliziraju ih enzimi i pretvaraju u sulfat, glukuronid i/ili metilirane metabolite. Apsorpcija većine njih odvija se u tankom crijevu (Tablica 3). Ako se ne apsorbiraju, kreću se u distalne dijelove crijeva gdje dolazi do interakcije s mikrobiotom i proizvodnje drugih metabolita [104,105]. Auroni su korišteni za razvoj boja i lijekova; njihova predviđena apsorpcija je u crijevima što je dokazano in silico farmakokinetičkim ADMET parametrima [106].

Kliknite ovdje da saznate više proizvoda

3.1.3. Antioksidativni mehanizmi flavonoida

Karakteristična flavonoidna struktura daje im antioksidativna svojstva. U nekim slučajevima, oni se bore protiv dvije mete istovremeno; na primjer, primijećeno je da se inhibicija oksidacije kolesterola i LDL-a [110,111] i agregacije trombocita može dogoditi sa samo jednim spojem [112]. U drugim slučajevima, oni inhibiraju oksidaze, tj. lipoksigenazu i ciklooksigenazu [113,114], ili stvaraju kelaciju prijelaznog metala željeza ili bakra [115], regulirajući razine metala u krvi [116].

Unos flavonoida u zdravoj prehrani veći je od unosa drugih antioksidansa poput vitamina C ili E i karotena[117]. Neki flavonoidi imaju veliku sposobnost djelovanja na slobodne radikale neutralizirajući ih donacijom elektrona i prijenosom vodika; ovo je slučaj kvercetina i miricetina jer imaju orto hidroksilne skupine u prstenu B na položaju C3' i C4', ili C4' i C5' (Slika 3). Ova karakteristika, zajedno sa strukturom flavonola, daje im bolji antioksidativni kapacitet [118].

Drugi antioksidativni mehanizam moguć je za bilo koji C3-OH ili C5-OH flavon donacijom elektrona gdje se tautomerni oblik može ponašati kao antioksidans in vivo inhibicijom prooksidativnih enzima (Slika 4) [119] .

Kelatori željeznih iona sprječavaju vezanje željeza na komponente membrane i sprječavaju taloženje Fe(OH)3; ovaj proces izbjegava stvaranje hidroksilnih radikala ili peroksida (slika 5) [120].

Opisani su neki zahtjevi za flavonoide kako bi imali sposobnost inhibicije nekih oksidaza, kao što je OH skupina barem na C7 ili jedan dodatni OH na C5, uključujući dvostruku vezu između C2 i C3 u benzopironskom prstenu. Kateholna skupina u B prstenu mogla bi biti prisutna kako bi imala inhibicijsko djelovanje na ksantin oksidazu (Slika 6). Ovaj enzim katalizira oksidaciju ksantina i hipoksantina u mokraćnu kiselinu [121-123]; ovo se može koristiti kao baza za sintezu inhibitora za ovaj enzim.

Flavonoidi mogu inhibirati lipoksigenaze ako ispunjavaju strukturne specifikacije kao što su dvostruka veza između C2 i C3, karbonilna skupina u C4 i kateholna skupina u B prstenu (OH u C4' je temeljna, u kombinaciji s OH u C3' ili C5) .Višak OH skupina smanjuje lipofilni afinitet flavonoida (Slika 7)[124].

Poznato je da aglikoni mogu zaštititi lipide, budući da su flavonoidi bez glikozidnih skupina manje topljivi u vodi, reaktivniji i mogu biti bliži lipidima od glikozil-flavonoida. Oni mogu sudjelovati u reakciji lipoksigenaze donirajući vodik s jednim elektronom u zadnjem koraku reakcije kako bi dobili stabilan lipid koji je prethodno oksidiran (Slika 8) [125,126].

3.2.Učinak flavonoida kod ateroskleroze

Konzumacija flavonoida u redovnoj prehrani povezana je sa smanjenjem čimbenika rizika za aterosklerozu, što je vjerojatno zbog njihovih antioksidativnih i vazoaktivnih svojstava[127]. Povoljni učinci povezani su s vaskularnim zdravljem, uključujući inhibiciju oksidacije LDL-a[128], antitrombocitnu aktivnost[129], smanjenje aterosklerotskih lezija [130], snižavanje krvnog tlaka [131], bolju funkciju endotela [132] i poboljšanje funkcije vaskularnih glatkih mišića [133]. Učinci na VSMC mogu se povezati s modulacijom aktivnosti ionskih kanala budući da učinak u većini slučajeva izaziva vazodilataciju. Učinak apigenina ili dioklecijana na kalijeve kanale smanjuje njihovu aktivnost i dovodi do vazorelaksacije. Drugi flavonoidi proizvode potpunu vazorelaksaciju, na primjer, flavoni i flavanoni kao što su akacetin, krizin, apigenin, hesperetin, pinocembrin, luteolin, 4'-hidroksiflavon, 5-hidroksi flavon, 5-metoksiflavon, {{12} }hidroksiflavanon i 7-hidroksi flavon; djelomično opuštanje uočeno je s kvercetinom, kvercitrinom, hesperidinom i rhoifolinom; a neki od njih ne izazivaju opuštanje kao što su kvercetagetin i baikalein [134].

Učinak protiv ateroskleroze proučavan je uglavnom u dvije velike skupine flavonoida: flavonolima i flavan{1}}olima jer su oni najzastupljeniji spojevi u ljudskoj prehrani. Oni su također strukturno slični; oba sadrže hidroksilnu skupinu na C3; međutim, flavonoli sadrže karbonilnu skupinu na C4 i dvostruku vezu između C2 i C3 iz heterocikličkog prstena, dok flavan-3-oli nemaju. Njihov učinak proučavan je u mnogim biološkim aktivnostima sa sljedećim nalazima: oksidacija LDL-a smanjena je ex vivo, korištenjem kvercetina i glabridina [93,94], oksidacija LDL-a u serumu u apoE-/- miševa smanjena je liječenjem miricitrinom [91], ROS aorte smanjen je kemferolom [92], a koncentracija masti u plazmi smanjena je kvercetinom [135].

Flavonoidi se smanjujuoksidativni streshvatanjem slobodnih radikala i reaktivnih vrsta kisika [136], snižavanjem ciklooksigenaza i lipoksigenaza [137-139], regulacijom staničnih antioksidansa [140] i poboljšanjemprotuupalnodjelovanja [141]. U napredovanju ateroskleroze, flavonoidi mogu spriječiti stvaranje tromba i poboljšati metabolizam lipida i glukoze [142-144].

Kada konzumiramo flavonoide, metaboliziramo ih u glikozide ili aglikone. Agly-konusi su liposolubilniji i sposobniji za interakciju sa staničnim membranama od glikozidnih flavonoida[145,146]. Ova karakteristika im pomaže da budu u kontaktu s ionskim kanalima.

3.3. Učinak flavonoida u ionskim kanalima VSMC-a

Flavonoidi utječu na ionske kanale na plazma membrani VSMC. Modulacija ovisi o tome koji flavonoid na njih djeluje. Potencijal membrane glatke mišićne stanice modulira se izravno kretanjem iona kalcija iz izvanstaničnog odjeljka u citoplazmatski prostor i neizravno otpuštanjem kalcija iz sarkoplazmatskog retikuluma i mitohondrija, kao što smo spomenuli prije [86].

Pravilne količine flavonoida u prehrani utječu na razvojkardiovaskularne bolestištiteći bioaktivnost endotelnog dušikovog oksida. Flavonoidi također ometaju signalne kaskade upale. Mogu spriječiti prekomjernu proizvodnju NO i njezine štetne posljedice. U zdravim tkivima, flavonoidi mogu povećati aktivnost endotelne sintaze dušikovog oksida (Enos), koja je neophodna za stvaranje vazodilatacije. Kod oksidativnog stresa i upalnih stanja, flavonoidi inhibiraju put NFkB kako bi spriječiliupala. Flavonoidi smanjuju razinu peroksinitrita i superoksida i sprječavaju prekomjernu ekspresiju enzima koji stvaraju ROS [147].

Fusi i sur. (2017) proučavali su docking analizom interakciju između flavonoida i Cav1.2 kanala lc podjedinice. Analizirali su dvije skupine flavonoida; prva skupina inhibirala je kalcijeve struje: scutellarein, morin, 5-hidroksi flavon, trihidroksiflavon, (±)-naringenin, daidzein, genistein, krizin, resokaempferol, galangin i baicalein, a druga skupina stimulirala je kalcijeve struje: miricetin, kvercetin, izorhamnetin, luteolin, apigenin, kemferol i tamariksetin. Ova je studija pokazala razlike između interakcija flavonoida; epigalokatehin galat utječe na Cav1.2 struje na način neovisan o endotelu, dok epikatehin galat na njih ne utječe. Hesperetin i kardamon blokiraju Cav1.2 kanale i povećavaju Kv struje, stvarajući vazorelaksaciju. U isto vrijeme, kemferol 3-O-(6'-trans-p-kumaroil)- -D-glukopiranozid (salidrozid) uzrokuje djelomičnu inhibiciju Cav1.2 kanala u vaskularnom glatkom mišiću [148].

Drugi mogući mehanizmi koji utječu na aterosklerozu uključuju učinak flavonoida na ionske kanale za regulaciju krvnog tlaka. Marunaka (2017) izvješćuje o aktivnosti kvercetina izvan vaskularnog tkiva koja stimulira Na plus -K plus -2Cl-kotransporter 1 (NKCC1), regulirajući citosolnu koncentraciju Cl–u endotelnim stanicama pluća. Povišena koncentracija klorida smanjuje ekspresiju epitelnih Na* kanala, kontrolirajući volumen krvi reapsorpcijom Nat s posljedičnim smanjenjem krvnog tlaka [149].

Nedavno su Fusi i sur. (2020) proučavali su korisne učinke flavonoida na kardiovaskularni sustav, s naglaskom na proučavanje kalijevih kanala docking analizom. Oni opisuju interakcije flavonoidnih kanala na molekularnoj razini i povezuju ih s eksperimentalnim dokazima. Uočili su da su glavni vazodilatacijski učinci povezani s otvaranjem K kanala. U nekim je pokusima učinak ovisan o dozi; na primjer, baicalin u dnevnim dozama od 50 do 200 mg/kg tjelesne težine snižava krvni tlak u pokusu s hipertenzivnim štakorima zbog ATP-ovisne K plus (KATp) aktivacije [150].

4. Učinci flavonoida na aterosklerozu putem modulacije ionskih kanala u aktivnosti VSMC

Flavonoidi mogu djelovati na različite ionske kanale u VSMC i proizvesti promjene u napredovanju ateroskleroze. Učinci mogu modulirati aktivnost ionskih kanala i napraviti promjene u ionskim strujama i vaskularnom tonusu. Nekoliko flavonoida inhibira strujanje kalcija, izazivajući vazorelaksaciju; ovo je slučaj genisteina, floretina i biohanina-A, koji djeluju kroz mehanizam neovisan o endotelu; ovaj mehanizam ne uključuje kalijeve kanale osjetljive na ATP, ali može uključivati ​​druge kanale[151]. Scutellarin opušta prstenove aorte štakora u obliku ovisnom o dozi inhibicijom strujanja kalcija; ovaj proces je neovisan o kalcijevim kanalima ovisnim o naponu, pokazujući sudjelovanje drugih kalcijevih kanala u posredovanju priliva kalcija tijekom kontrakcije. Kandidati za ovu akciju uključuju neselektivne kationske kanale, kalcijeve kanale kojima upravljaju receptori (ROCC) i kalcijeve kanale kojima upravlja skladište (SOCC), između ostalih. Kao rezultat ovog učinka, scutellarin se koristi za liječenje ishemijskih bolesti ili hipertenzije povezane s aterosklerozom [152]. Druge biološke aktivnosti povezane s relaksirajućim djelovanjem flavonoida su antiagregacija trombocita i inhibicija proliferacije stanica glatkih mišića[153]. Daidzein, genistein, apigenin i trans-resveratrol inhibiraju SOCC i sprječavaju agregaciju trombocita i stvaranje tromba, s učinkom koji je povezan s sekundarnim glasnicima [154].

Epigalokatehin iz zelenog čaja može djelovati na dvije razine: prvo, povećavajući dotok kalcija za stvaranje vazokonstrikcije neovisne o endotelu, i drugo, inhibicijom naponskih kalcijevih kanala za poticanje vazodilatacije. Dugi tretmani epigalokatehinom od 200 mg/kg/dan značajno smanjuju sistolički krvni tlak kod štakora sa spontanom hipertenzijom; u normotenzivnih štakora, učinci su se pokazali pri dozi od 25-100 mg/kg/dan[155,156]. （一）-Epigalokatehin-3-galat i （-）-epikatehin-3-galat smanjuju aktivnost Karpovih kanala pri niskim koncentracijama, ali veće koncentracije potpuno inhibiraju kanal [157]. Kvercetin je flavonoid koji aktivira L-tip Ca2 plus kanale u VSMC-ima; međutim, vazorelaksacijski mehanizmi izazvani kvercetinom važniji su od povećanja priljeva Ca2. S druge strane, rutin, glikozidni oblik kvercetina, djeluje samo tijekom relaksacije ovisne o endotelu zbog svoje manje liposolubilnosti [158]. Kvercetin smanjuje ekspresiju stanične površinekrvožilnimolekule stanične adhezije i smanjuje peroksidaciju lipida [109]. Značajni učinci kvercetina opaženi su u arterijama otpora u usporedbi s provodnim arterijama [107].

Aktivacija kalijevih kanala aktiviranih kalcijem ključni je mehanizam u vazorelaksaciji izazvanoj flavonoidima. Kemferol aktivira BKCa kanale endotelnih stanica, što dovodi do hiperpolarizacije membrane, a taj mehanizam pridonosi vazodilataciji [159], dok puerarin aktivira BKCa kanale na glatkim mišićnim stanicama, što rezultira vazodilatacijom [160]. Dioklecijan stvara hipotenziju kod normalnih štakora, koja je uzrokovana otvaranjem KCa kanala [161. Saponara i sur. (2006.) pokazali su da naringenin aktivira BKCa kanale i širi aortne prstenove [162]. Isti rezultati dobiveni su s kvercetinom, puerarinom, epigalokatehinom i proantocijanidinima kroz aktivaciju ionskih kanala, hiperpolarizaciju i vazorelaksaciju [162-164]. Doprinos BKCa agonista aterosklerozi je snižavanje krvnog tlaka i poboljšanje drugih kardiovaskularnih simptoma [160].

Genistein inhibira Kv struju sporim oporavkom naponskih kalijevih kanala [165]. Aktivacija kalijevih kanala pokazuje vazodilatacijske učinke. Tilianin izaziva vazorelaksaciju koja se može proizvesti zbog otvaranja tih kalijevih kanala [166]. Kolaviron, amentoflavon, pinocembrin, luteolin i kardamon djeluju putem dva učinka: prvo, smanjenjem protoka kalcija i, drugo, povećanjem protoka kalija, oba povećavaju vazodilataciju [167-171].

Calderone i sur. (2004.) istraživali su vazorelaksacijski učinak flavonoida neovisan o endotelu posredovan kalijevim kanalima. Njihovi rezultati pokazali su da su dva flavonoida bila gotovo potpuno neučinkovita: baicalein i quercetagetin. Kvercetin, kvercitrin, rhoifolin i hesperidin imali su djelomične vazorelaksacijske učinke, dok su ostali pokazali potpune vazorelaksacijske učinke, kao što su akacetin, apigenin, krizin, hesperetin, luteolin, pinocembrin, 4'-hidroksiflavanon, 5-hidroksi flavon, {{ 5}}metoksiflavon, 6-hidroksiflavanon i 7-hidroksi flavon, svi oni pripadaju skupinama flavanona i flavona. Studija je zaključila povezanost između strukture flavonoida i kalijevih kanala velike vodljivosti, aktiviranih kalcijem. Čini se da je prisutnost C5-OH skupine neophodna za interakciju, a također i za uključivanje ATP-osjetljivih kalijevih kanala [134].

S druge strane, akacetin sprječava fibrilaciju atrija, inhibira ultrabrze odgođene ispravljačke struje kalija i blokira struju kalija aktiviranu acetilkolinom, postižući produljenje akcijskog potencijala i učinkovitog refraktornog razdoblja, sprječavajući fibrilaciju atrija [172]. Studije su pokazale da izolikviritigenin inhibira aterosklerozu blokiranjem ekspresije kanala TRPC5 u VSMC. Ovaj kanal kojim upravlja trgovina aktivira transkripciju gena ranog odgovora za proliferaciju i migraciju [108].

Tablica 4 opisuje učinke flavonoida na ionske kanale i njihov utjecaj na progresiju ateroskleroze; Slika 9 prikazuje lokalizaciju ionskih kanala sažimajući učinke flavonoida.

Prikazane su endotelne, glatke mišićne stanice atrija i vaskularne glatke mišićne stanice. Kanali su inhibirani (crvena linija) ili stimulirani (zelena strelica) flavonoidima, što rezultira različitim učincima tijekom napredovanja ateroskleroze. IKur: ultrabrzi usporeni ispravljač K plus struje; IK: kalijeve struje; ICa: kalcijeve struje; Kv1.5: kalijev kanal ovisan o naponu; BKCa: kalcijem aktivirani kalijev kanal velike vodljivosti; Karp: kalijev kanal aktiviran ATP; Cav1.2: kalcijev kanal ovisan o naponu; SKCa: kalijev kanal male vodljivosti; KCa: kalijev kanal aktiviran kalcijem; TRPC5: prolazni receptorski potencijalni kanonski 5 kanal.

5. Buduće perspektive u liječenju

Štetni učinci oksidansa priznati su desetljećima, a mnogi patogeni mehanizmi identificirani su u brojnim bolestima. Slučaj ateroskleroze je tipičan primjer budući da do napredovanja bolesti ne bi došlo bez oksidacije lipida, kao što je ovdje opširno prikazano. Međutim, u uvjetima oksidativnog stresa, lipidi nisu jedine pogođene molekule. Uloga drugih promijenjenih molekularnih struktura mora se uzeti u obzir za pravilno fiziopatološko razumijevanje i budući dizajn lijekova. Ovim smo pregledom pokušali naglasiti ulogu naponskih ionskih kanala u VSMC. Regulacija membranskog potencijala je transcendentalna za mišićnu funkciju i ovisi o ispravnoj funkciji svake ionske vodljivosti. Još uvijek postoje mnoga neodgovorena pitanja o specifičnoj ulozi oksidiranih kanala tijekom nastanka i razvoja ateroskleroze. Razotkrivanje specifičnih patogenih mehanizama svake vrste kanala otvorit će nove terapijske ciljeve koji bi mogli spriječiti kardiovaskularne komplikacije. Ovdje smo pokazali glavne ionske kanale na koje utječe oksidacija; potrebni su daljnji napori da se opiše kako i kada njihov neispravan rad utječe na razvoj bolesti.

S druge strane, blagotvorni učinci hrane proširuju naše mogućnosti prema pronalaženju novih prirodnih spojeva koji se mogu koristiti u različitim stadijima ateroskleroze. Iako su antioksidativni, antitrombotski, protuupalni i vazorelaksantni mehanizmi flavonoida poznati, opseg njihovih dobrobiti treba proširiti na nove molekularne ciljeve koji se obično ne razmatraju. Kao što je prikazano u tablici 4, učinci flavonoida na ionske kanale opširno su opisani; međutim, potrebno je detaljno pristupiti povezanosti njihove funkcionalne obnove i poboljšanja bolesti.

Antioksidativni mehanizmi flavonoida smatraju se dijelom medicinske kemije; potrebno je produbiti njihov strukturni i funkcionalni odnos te ulogu farmakokinetike i farmakodinamike za njihov učinak [173]. Nanotehnologija bi uskoro mogla igrati ključnu ulogu u poboljšanju bioraspoloživosti spojeva. Budući rad uz pomoć mrežnih farmakoloških pristupa bit će potreban kako bi se pronašli značajni ciljevi u liječenju ateroskleroze. U slučaju kvercetina, jednog od najviše proučavanih flavonoida, nedavna mrežna farmakološka studija identificirala je 47 ciljeva povezanih s kardiovaskularnim bolestima i 12 putova Kyoto enciklopedije gena i genoma, koji čak mogu pokazati sinergističke terapeutske učinke. Studije kao što je docking analiza razotkrit će precizne mehanizme kojima flavonoidi stupaju u interakciju sa specifičnim lipidima i proteinskim ciljevima [174]. Naš rad pokazuje kako se nutricionistička i tradicionalna medicina mogu kombinirati sa sofisticiranim bioinformatičkim pristupima kako bi se s visokom preciznošću prikazale specifične molekularne mete prirodnih spojeva za podršku razvoju lijekova.

6. Zaključci

Zaključno, flavonoidi imaju izravne ili neizravne učinke na ionske kanale i funkciju vaskularnih glatkih mišića; oni su vazodilatatorski spojevi,antioksidansi, smanjuju peroksidativne reakcije, inhibiraju agregaciju trombocita i smanjuju sklonost trombozi.

Među tim aktivnostima, oni imaju antioksidativni kapacitet za zaštitu LDL-a, smanjenje reaktivnih kisikovih vrsta i oksidirajućih enzima, njihova aktivnost hvatanja metalnih iona, jačanje endogenog antioksidativnog kapaciteta. Kombinacija tih djelovanja, rad na različitim ciljevima, uključujući ionske kanale, značajno utječe na razvoj ateroskleroze, poboljšavajući funkciju glatkih mišića krvnih žila.

Reference

1. Buckley, ML; Ramji, DP Utjecaj disfunkcionalne signalizacije i homeostaze lipida u posredovanju upalnih odgovora tijekom ateroskleroze. Biochim. Biophys. Acta Mol. Osnova Dis. 2015, 1852, 1498–1510. [CrossRef] [PubMed]

2. Benjamin, EJ; Muntner, P.; Alonso, A.; Bittencourt, MS Heart Disease and Stroke Statistics—2019 Update: Izvješće Američkog udruženja za srce. Naklada 2019, 139, e56–e528. [CrossRef]

3. WHO—Svjetska zdravstvena organizacija. Svjetski dan srca 2017.; WHO: Ženeva, Švicarska, 2017.; Dostupno na internetu: https://www. who.int/cardiovascular_diseases/world-heart-day-2017/en/ (pristupljeno 15. travnja 2021.).

4. Stocker, R.; Keaney, JF Uloga oksidativnih modifikacija u aterosklerozi. Physiol. Rev. 2004, 84, 1381–1478. [CrossRef]

5. Galkina, E.; Ley, K. Imunološki i upalni mehanizmi ateroskleroze. Annu. Rev. Immunol. 2009, 27, 165–197. [CrossRef]

6. Wang, S.; Petzold, M.; Cao, J.; Zhang, Y.; Wang, W. Izravni medicinski troškovi hospitalizacija zbog kardiovaskularnih bolesti u Šangaju, Kina: Trendovi i projekcije. Medicina 2015, 94, e837. [CrossRef] [PubMed]

7. Zhao, Y.; Chen, BN; Wang, SB; Wang, SH; Du, GH Vazorelaksantni učinak formononetina u torakalnoj aorti štakora i njegovi mehanizmi. J. Asian Nat. proizvod Res. 2012, 14, 46–54. [CrossRef]

8. Wang, M.; Zhao, H.; Wen, X.; Ho, C.-T.; Li, S. Flavonoidi citrusa i crijevna barijera: Interakcije i učinci. Kompr. Rev. Food Sci. Food Saf. 2021, 20, 225–251. [CrossRef]

10. Rusznyák, S.; Szent-Györgyi, A. Vitamin P: Flavonoli kao vitamini. Nature 1936, 138, 27. [CrossRef]

10. Crozier, A.; Jaganath, IB; Clifford, MN Dijetalni fenoli: kemija, bioraspoloživost i učinci na zdravlje. Nat. proizvod Rep. 2009, 26, 1001–1043. [CrossRef] [PubMed]

11. Scarano, A.; Chieppa, M.; Santino, A. Gledajući bioraznolikost flavonoida u hortikulturnim usjevima: obojeni rudnik s prehrambenim prednostima. Biljke 2018, 7, 98. [CrossRef]

12. Bondonno, CP; Croft, KD; Ward, N.; Considine, MJ; Hodgson, JM Dijetalni flavonoidi i nitrati: Učinci na dušikov oksid i vaskularnu funkciju. Nutr. Rev. 2015, 73, 216–235. [CrossRef]