Dio 1: Potencijalne dobrobiti flavonoida na napredovanje ateroskleroze njihovim učinkom na vaskularnu ekscitabilnost glatkih mišića

Za više informacija kontaktirajtetina.xiang@wecistanche.com

Sažetak: Flavonoidi su skupina sekundarnih metabolita dobivenih iz hrane biljnog podrijetla, a nude mnoge zdravstvene dobrobiti u različitim fazama nekoliko bolesti. Ovaj pregled će se usredotočiti na njihove učinke na ionske kanale izražene u glatkim mišićima krvnih žila tijekom ateroskleroze. Budući da se ionski kanali mogu regulirati redoks potencijalom, očekuje se da tijekom pojave bolesti povezanih s oksidativnim stresom, ionski kanali predstavljaju promjene u svojoj vodljivoj aktivnosti, utječući na napredovanje bolesti. Tipično stanje povezano s oksidativnim stresom je ateroskleroza, koja uključuje disfunkcijukrvožilniglatki mišić. Cilj nam je predstaviti stanje tehnike o tome kako redoks potencijal utječe na funkciju ionskih kanala glatkih mišića krvnih žila i sažeti uključuju li dobrobiti uočene u ovoj bolesti korištenjem flavonoida ponovno uspostavljanje aktivnosti ionskih kanala.

Ključne riječi: flavonoidi; napredovanje; ateroskleroza; ionski kanali; krvožilni; glatki mišić; kalcijeve struje; oksidativni stres; membranski potencijal; nadražljivost

1. Uvod

Ateroskleroza je glavni uzrokkardiovaskularne bolesti[1,2]; ove se bolesti smatraju prvim uzrokom smrtnosti u svijetu, posebno u razvijenim zemljama i zemljama s visokim dohotkom, a svake godine odnesu živote gotovo 18 milijuna ljudi [3]. Ateroskleroza je bolest koja napreduje godinama i može pogoditi bilo koga, bez rasnih ili spolnih ograničenja; međutim, genetski i okolišni čimbenici izlažu riziku specifične populacije [4]. Komplikacije ove bolesti također predstavljaju velike troškove za pacijente i zdravstvene sustave. Stoga je hitno potrebno uložiti napore da se spriječi progresija ove bolesti [3,5,6]. Primarne preventivne mjere uključuju poboljšanje prehrambenih navika. Prehrana obogaćena višestruko nezasićenim masnim kiselinama i antioksidansima s pravilnim unosom vlakana i niskim udjelom prerađene hrane i zasićenih masnih kiselina povezana je s nižom učestalošću kardiovaskularnih bolesti. Jedan primjer je konzumacija antioksidansa, kao što su askorbinska kiselina, karotenoidi, vitamin E i polifenoli. Mnoga istraživanja ukazuju na prednosti konzumacije voća i povrća koje sadrži antioksidanse poznate kao flavonoidi [7,8].

Flavonoidisu sekundarni metaboliti iz biljaka i najveća skupina polifenolnih spojeva. Postoji više od 5000 različitih flavonoida s različitim djelovanjem. Polifenoli su dosta proučavani, otkad ih je otkrio Albert Szent-Gyorgyi 1930. godine kada je izolirao citrin iz limuna i nazvao ga vitaminom P. Ovaj naziv je odabran jer je molekula regulirala propusnost kapilara [9]. Flavonoide unosimo redovnom prehranom kada svakodnevno jedemo voće i povrće |10]. Podijeljeni su u podskupine: kalkoni, auroni, flavoni, flavanoli, antocijanidini, flavonoli, flavanoni i izoflavoni [11]. Imaju zajedničke karakteristike koje im daju visoku nutritivnu vrijednost, iako predstavljaju razlike u apsorpciji, metabolizmu i bioraspoloživosti [12]; svi oni imaju značajne dobrobiti za ljudsko zdravlje ako se redovito konzumiraju. Pomoć u zdravlju krvožilnog sustava proizlazi iz njihove biološke aktivnosti kao antioksidansa od suprotstavljanjaoksidativni stressmanjuje rizik od razvoja ateroskleroze [13]. Neka od tih djelovanja proizlaze iz njihove interakcije s reaktivnim vrstama kisika (ROS) i reaktivnim vrstama dušika (RNS); međutim, također su prijavljeni učinci na ionske kanale u plazmatskoj membrani endotelnih i vaskularnih glatkih mišićnih stanica [13,14].

Ionski kanali sastavni su proteini u plazmatskim i unutarnjim membranama. Oni su odgovorni za kretanje iona kroz membrane koje se nazivaju ionske struje. Ove struje proizvode promjene u električnim svojstvima stanica kao što su endotelne i vaskularne glatke mišićne stanice (VSMC) u krvnim žilama. Mnoge od tih neravnoteža utječu na unutarstanične koncentracije kalcija, ometajući regulaciju kontrakcije-opuštanja krvnih žila [14]. VSMC čine zidne žile i kontroliraju promjer srednjih i velikih krvnih arterija. Ova skupina stanica se skuplja ili opušta kako bi održala krvni tlak i oksigenaciju tkiva. Kada vaskularne žile počnu nakupljati oksidirani kolesterol, razvija se ateroskleroza, uzrokujući srčane komplikacije i različite periferne vaskularne bolesti s visokim stopama morbiditeta i mortaliteta [11,15].

Ovaj rad raspravlja o utjecaju ionskih struja vaskularnih glatkih mišića na progresiju ateroskleroze i kako se ovo izmijenjeno stanje može poništiti korištenjem flavonoida.

2. Ateroskleroza

Ateroskleroza je imunološko-metabolička bolest jer zahvaća stanice imunološkog sustava i organske molekule metabolizma. Aterosklerotske lezije pokazuju velike količine monocita, makrofaga, lipoproteina i kolesterola niske gustoće. Napredak bolesti smatra se kroničnim. Uključuje degenerativni proces koji se odvija u više faza. Oštećenja nastaju u stjenkama krvnih žila zbog nakupljanja lipida, kalcija, trombocita i drugih spojeva iz krvi [16]. Proces razvoja plaka odvija se u koronarnoj, aorti, karotidnoj, ilijačnoj i femoralnoj arteriji dugi niz godina[17]. Proces započinje ranim razvojem masnih traka tijekom djetinjstva; zatim, rani fibroaterom nastaje tijekom adolescencije i dvadesetih godina. Uznapredovali aterom ili tanka kapica fibroateroma javlja se u starijih osoba iznad 55 godina [18].

2.1. Opći pojmovi

Patogeneza ateroskleroze može se sažeti u četiri hipoteze: (a) oksidativna modifikacija lipoproteina niske gustoće (LDL) [19,20], (b) odgovor na oštećenje [21], (c) odgovor na retenciju LDL [22, i (d) autoimuna priroda bolesti [23,24] (Slika 1). Dva eksperimenta podupiru hipotezu o oksidativnoj modifikaciji LDL-a: prvo je pokazano da oksidirani LDL (ox-LDL) uzrokuje oštećenje uzgojenih endotelnih stanica [25, 26; drugo, ox-LDL su prepoznali različiti receptori čistači (lektorin-slični oksidirani LDL receptor-1(LOX-1) uključujući receptore čistače koji vežu LDL (CD36), receptore čistače za fosfatidilserin i oksidirani LDL kod ljudi aterosklerotskih lezija (SR-PSOX) i višenamjenskog receptora kod ateroskleroze (SR-A makrofagni receptori), koji posreduje u influksu lipida u makrofage.Aktivacija svih ovih receptora pospješuje stvaranje pjenastih stanica u kultiviranim endotelnim stanicama [27].

Druga hipoteza smatra da je šteta nastala nakrvožilniendotel je odgovoran za aktivaciju endotela i inicijaciju aterosklerotskog procesa. Proces je uključivao povećanu propusnost lipoproteina i ekspresiju adhezijskih molekula, kao što su E-selektin, P-selektin, adhezijska molekula vaskularnih endotelnih stanica-1(VCAM-1) i međustanična adhezijska molekula{{ 4}} (ICAM-1). Te se molekule vežu za svoje odgovarajuće receptore na cirkulirajućim monocitima i limfocitima T i induciraju regrutiranje tih stanica na mjesto ozljede, gdje ROS vrste iz fibroblasta i drugih stanica uzrokuju aterogenezu [28].

Treća hipoteza prvo razmatra zadržavanje LDL-a. Nakupljanje lipoproteina unutar arterijske stijenke i arterijskih proteoglikana može potaknuti proupalnu kaskadu i potaknuti aterosklerozu [29,30]. Četvrta hipoteza povezana je s autoimunom prirodom bolesti; ovo uključuje imunološki odgovor prije razvoja plaka. U nastanku bolesti sudjeluju antigeni, kompleksi protutijela, T limfociti, B limfociti i proteini sustava komplementa, a infiltracija mononuklearnih stanica u leziju, kao što su CD8 plus limfociti, CD4*(Th1) pomoćni T limfociti, javljaju se mastociti, monociti i makrofagi. Pojavljuju se DAMP (molekulski uzorci povezani s oštećenjem) kao što su proteini toplinskog stresa (HSP) i ox-LDL; u stvari, anti-HSP60 antitijela mogu se koristiti kao marker za progresiju bolesti. Urođene imunološke stanice prepoznaju ox-LDL i HSP i aktiviraju seupala; svi ti događaji podupiru važnost imuniteta tijekom razvoja bolesti [31-33].

Svaki od ova četiri procesa uzrokuje aterosklerozu, ali se može spriječiti smanjenjem čimbenika rizika. Glavni aterogeni čimbenici rizika su centralna pretilost, oksidativni stres, dislipidemija, hiperglikemija i proupalna stanja 34,35]. Studije su pokazale da su visoke serumske koncentracije LDL-kolesterola, glukoze i C-reaktivnog proteina (CRP) izravno povezane s rizikom od razvoja kardiovaskularnih bolesti [35,36].

Potrebno je razumjeti detalje patofiziologije bolesti kako bi se razvile odgovarajuće preventivne i/ili terapijske strategije koje mogu izbjeći vaskularnu kalcifikaciju [37J. Tijekom ovog procesa, dominantan tip stanica u arterijskoj stijenci su glatke mišićne stanice; odgovorni su za strukturu i cjelovitost funkcije krvnih žila [21]. Kalcifikacija se stvara u intimi krvnih žila na određenim točkama koje tvore kristalne mrlje s nekrotičnim središnjim prostorom [37,38]. Tijekom početnog aterosklerotskog stadija, glatke mišićne stanice čine 90 posto staničnog sadržaja u području lezije. Međutim, to se mijenja kod uznapredovalih lezija; u tim slučajevima, izvanstanični matriks prevladava nad glatkim mišićnim stanicama, tvoreći vlaknasti omotač plakova. Stanice glatkog mišića s neproliferativnim kontraktilnim fenotipom transformiraju se u stanice koje aktivno proliferiraju, migriraju privučene kemotaktičkim agensima i proizvode proteine ​​izvanstaničnog matriksa (kolagen, elastin i proteoglikane). Ova transformacija aktivira ekspresiju gena koji kodiraju membranske receptore za faktore rasta [22]. Migracija glatkih mišićnih stanica potiče kalcifikaciju u ozlijeđenom području, što je povezano s višim stopama smrtnosti i morbiditeta [39].

Spontano pucanje aterosklerotskog plaka uzrokuje aktivaciju protrombotičkih elemenata endotela. Kada se trombociti agregiraju, otpuštaju svoje granule bogate mitogenima i induciraju migraciju i proliferaciju glatkih mišićnih stanica, uključujući upalu i oksidativni stres, koji su prisutni tijekom svih faza bolesti [40,41].

2.2. Faze ateroskleroze

Postoji način da se napredovanje ateroskleroze klasificira na temelju histoloških studija iz autopsija ljudi i životinja u sljedeće faze: preateroskleroza, rana ateroskleroza, kasna ateroskleroza i kliničke posljedice [42,43]. U svim fazama glatke mišićne stanice krvnih žila ključne su za razvoj plaka. Preateroskleroza započinje rođenjem jer se difuzna zadebljanja intime i ksantomi intime koriste kao prilagodba protoku krvi [44-46]; ovo se smatra predpločom [42]. Tijekom rane ateroskleroze nastaje patološko zadebljanje intime. Ovaj rani plak sadrži bazene izvanstaničnih lipida duboko u intimi s velikom količinom VSMC-a i izvanstaničnog matriksa (ECM)[42,43]. Progresija uključuje zadržavanje i oksidaciju LDL-a, indukciju upale i proliferaciju VSMC-a, s fenotipskim promjenama i smrću [22,47]. VSMC proizvode ECM u intimi, gdje igra bitnu ulogu u inicijaciji ateroskleroze. Tijekom ovog procesa dokazano je da negativno nabijeni bočni lanci proteoglikana stupaju u interakciju s pozitivno nabijenom stranom apolipoproteina [48] kako bi zadržali lipoproteine ​​iz plazme [30]. Zarobljeni lipoproteini trpe oksidaciju, regrutiraju se makrofagi i započinje upala [22]. Ponekad se javlja mikrokalcifikacija u blizini medijskog tkiva, koja je povezana s apoptozom VSMC [49]. Patološko zadebljanje intime u kasnim stadijima uvijek se pojavljuje s obilnim makrofagima, što predstavlja ključni korak za progresiju do fibroateroma [50-54] i proliferaciju, migraciju i promjenu fenotipa VSMC-a [55]. Tijekom kasnih stadija potrebno je nakupljanje makrofaga u luminalnom prostoru. Lezija je karakterizirana fibroznom kapom i nekrotičnom jezgrom, koju tvore mrtvi VSMC i makrofagi koji fagocitiraju lipide i postaju pjenaste stanice [56,57]; tada se razvija fibroaterom, a kalcifikacija se može uočiti prvo u nekrotičnoj jezgri, a zatim u okolnom ECM [58-60]. Ovaj zreli plak formira listove čiji fragmenti mogu stršiti u lumen i precipitirati trombozu [42,60]. Konačno, kliničke posljedice ovise o tome koja je arterija zahvaćena [6].

2.3. Uloga oksidacije

Vrste ROS i RNS proizvode se u niskim koncentracijama u VSMC, adventiciji i endotelnim stanicama u normalnim uvjetima. Oni funkcioniraju kao posrednici u staničnoj signalizaciji za regulaciju vaskularne aktivnosti [13,62-64], sudjeluju u rastu vaskularnih glatkih mišića i reguliraju kontrakciju i opuštanje [65,66]. Međutim, tijekom patoloških stanja postoji neravnoteža između antioksidansa i oksidansa, a kada su oksidansi u prednosti, dolazi do oksidativnog stresa. Izvori ROS uključuju lipooksigenaze, citokrom P450, ciklooksigenazu, ksantin oksidazu, mitohondrijsko disanje, NADPH oksidazu i nevezane sintaze dušikovog oksida[13]. Osim toga, unutarstanična proizvodnja ROS-a može proizaći iz lanca prijenosa elektrona [67]. Jedno od prvih tkiva zahvaćenih aterosklerozom je endotel, gdje se proizvode dušikov oksid (NO), endotelin I, angiotenzin II, adhezijske molekule i citokini [13,68]. Oksidativni stres utječe na funkcije stanica, stvara endotelnu disfunkciju i smanjuje sintezu NO; smanjena bioraspoloživost NO ispoljava aterogene učinke [69]. Značajan faktor koji nije dublje istražen je kako oksidativni stres modulira oksidaciju ionskih kanala u VSMC-ima tijekom razvoja ateroskleroze. Ionski kanali predstavljaju transcendentalne elemente za pravilnu funkciju VSMC-a; ako je njihova funkcija ugrožena, važno je razjasniti kako to utječe na razvoj bolesti [70].

ROS i RNS mogu utjecati na ionske kanale izravno ili neizravno: izravno stvaranjem posttranslacijskih modifikacija na proteinima, poput nitrozilacije, sulfhidratacije ili nitracije specifičnih aminokiselinskih ostataka; ili neizravno mijenjanjem različitih signalnih putova. Atomi sumpora u cisteinu i metioninu daju osjetljivost na redoks potencijale, kao i na aromatske prstenove iz histidina, fenilalanina, triptofana i hidroksilnih skupina u ostacima tirozina [14]. Visoka reaktivnost tiolnih skupina cisteina pridonosi stvaranju sulfenske kiseline, sulfinske kiseline ili sulfonske kiseline, ovisno o koncentraciji oksidansa i uvjetima reakcije; metionin tvori metionin sulfoksid i metionin sulfon; histidin oksidira u 2-heksahistidin, a triptofan oksidira u 5-hidroksitriptofan i oksindolealanin [71]. Cistein može pretrpjeti druge modifikacije kao što su nitrozilacija i glutationilacija [70]. Na primjer, u vaskularnim glatkim mišićnim stanicama, ROS i NO mogu oksidirati naponski uvjetovane kalcijeve kanale Cav1.2b cisteinske ostatke unutar alfa podjedinice i proizvesti konformacijske promjene [14].

2.4. Oštećenje vaskularnih glatkih mišićnih stanica

Vaskularne glatke mišićne stanice pokazuju razlike u ekspresiji signalnih proteina, receptora i ionskih kanala u usporedbi sa srčanim i skeletnim mišićima. Njegova kontraktilnost je bitno drugačija jer VSMC ne ispoljavaju akcijski potencijal. Djelomično su kontrahirani u mirovanju, povećavajući svoju kontraktilnost kao odgovor na neuronske, humoralne ili endotelne podražaje koji djeluju na membranske receptore. Ova kontraktilnost je relativno spora i ponekad može biti održiva i tonična [72]. Održavanje vaskularnog tonusa kontrolira VSMC membranski potencijal. Depolarizacija aktivira L-tip visokonaponskih kalcijevih kanala (Cav1.2) na plazma membrani, pokrećući povećanje ulaska Ca2 plus [73]

Povećanje intracelularnog Ca2 potiče kontraktilni odgovor aktiviranjem kinaze lakog lanca miozina ovisne o kalcijevom kalmodulinu (MLCK) i otpuštanjem više Ca2 plus iz unutarstaničnih zaliha kalcija [74]. S druge strane, K plus efluks kroz Ca2 plus -aktivirane K kanale (KCa) neizravno modulira membranski potencijal jer oni ograničavaju protok Ca2 plus iona u stanice, uzrokujući inhibiciju Cav1.2 [75]. Stanična membrana glatkih mišića krvnih žila sadrži mnoge vrste kanala. Među kalcijskim kanalima kao glavne regulatore imamo kanale L-tipa, kao što je Cav1.2b, koji je drugačiji izoform od Cav1.2a u srčanom mišiću [14]. Oni su glavni regulatori vaskularnih glatkih mišića [Ca2] I i kontraktilnosti. Ovi kanali rade na dvije različite razine: depolarizacija i hiperpolarizacija. Grupa zadužena za depolarizaciju uključuje obitelj prijelaznih receptorskih potencijala (TRP), TRPC3, TRPC6 i TRPM4 kanale, a grupa koja promiče hiperpolarizaciju uključuje kalcijem aktivirane kalijeve kanale značajne vodljivosti, TRPV4 i Cav3.2 kanale. Ulazak kalcija u stanicu pretežno je posredovan kanalima L-tipa (Cav1.2b) i, u određenoj mjeri, T-tipa Cav3.1/3.3 kanala; kontroliraju kontrakciju, a njihovu aktivnost reguliraju promjene u membranskom potencijalu [76].

Ostali kanali u plazma membrani uključuju kloridne kanale. Imaju nekoliko funkcija, uključujući regulaciju volumena stanice, transepitelni transport, ionsku homeostazu i regulaciju električne ekscitabilnosti [77]. U glatkim mišićnim stanicama elektrokemijski potencijal za klorid veći je od potencijala mirovanja. Zatim, otvaranje kloridnih kanala može proizvesti dovoljnu depolarizaciju da izazove aktivaciju Cav kanala i Ca2 plus influks, što je važno za vaskularni odgovor na mehanički stres [78].

Membranski ionski kanali VSM klasificirani su kako slijedi:

(a) Naponski kontrolirani Ca kanali (VGCC).Ovi kanali reguliraju kontrakciju i ekspresiju gena u VSCM. L-tip i T-tip Ca kanali reprezentativni su članovi ove obitelji. Kada se aktiviraju kanali tipa L, membrana se depolarizira, a ioni kalcija ulaze u citoplazmu; tada se aktiviraju kalijevi kanali i dolazi do hiperpolarizacije membrane s naknadnom deaktivacijom VGCC [79]. Aktivacija PKG doprinosi vazodilataciji posredovanoj NO i inhibira Cav1.2 struje [80].

T-tip kanala može doprinijeti miogenom tonusu pri niskom intravaskularnom tlaku kada su glatke mišićne stanice relativno hiperpolarizirane; međutim, njihovu specifičnu ulogu treba dodatno razjasniti [81].

(b)Ca2-aktivirani K kanali (KCa).Ovi se kanali aktiviraju s povećanom Ca2 plus unutarstaničnom koncentracijom; BKC su najzastupljeniji u VSMC. Do sada su samo dvije studije identificirale kalcijem aktivirane kalijeve kanale male vodljivosti (SK Ca) u VSMC iz sistemskih krvnih žila [82], a kalcijem aktivirane kalijeve kanale srednje vodljivosti (IKCa) izražene su samo u proliferirajućim VSMC [83] .

(c) Naponski kontrolirani K plus kanali (Kv).Oni doprinose tonusu malih koronarnih arterija u mirovanju i imaju dilatacijski učinak u koronarnoj cirkulaciji. Kv1.X je glavna skupina naponskih kalijevih kanala u VSMC koronarnih mikrožila. Identificirani članovi obitelji u vaskularnom sustavu uključuju Kv1.2 i Kv1.5. Visoka proizvodnja peroksinitrita u hiperglikemiji utječe na te Kv kanale i oštećuje vaskularnu dilataciju glatkih mišića [84]. Oni reguliraju plućnu cirkulaciju i reguliraju vaskularno preoblikovanje u glatkim mišićnim stanicama plućne arterije [71].

(d) Prijelazni receptorski potencijalni kanal (TRP).Na temelju homoloških sekvenci, ova vrsta kanala podijeljena je u šest članova: kanonski (TRPC1-7), melanostatin (TRPM1-8), vaniloid (TRPV1-6), ankirin (TRPA1), policistin (TRPP1-3) i mukolipin (TRPML1-3). Svaka obitelj ima razlike u svojstvima i strukturi [85].

Tablica 1 prikazuje najreprezentativnije kanale prisutne u VSMC, kako na njih utječe oksidativni stres, posljedice u membranskom potencijalu i kako oni sudjeluju u aterosklerozi.

Uz to, ekscitabilnost glatkih mišića modulira se neizravno koncentracijom kalcija u citoplazmi koji se oslobađa iz mitohondrija i sarkoplazmatskog retikuluma [86].

2.5. Prirodni spojevi za liječenje ateroskleroze

Mnogi biljni derivati ​​koriste se kao lijekovi; njihove prednosti uključuju manje sekundarnih učinaka i smanjenje oksidativnog stresa, razine LDL kolesterola i upale [87]. Korištenje prirodnih spojeva kod ateroskleroze usmjereno je na prevenciju ili liječenje za smanjenje razine lipida u krvi. Među različitim testiranim tvarima, primijećeno je da konzumacija polifenolnih spojeva kao što su flavonoidi pomaže u smanjenju razvoja ateroskleroze zbog svoje snažne antioksidativne aktivnosti [88], Mediteranska prehrana, koja uključuje konzumaciju maslinovog ulja i orašastih plodova, smanjuje kardiovaskularne učestalost bolesti za 30 posto u usporedbi s dijetama s niskim udjelom masti u vezi s visokim sadržajem fenola [89]. Smanjenje područja aterosklerotskih lezija primijećeno je s tretmanima flavonoidima u različitim ex yivyo studijama na aorti modificiranih Apo E miševa [o0-o4] Sažetak različitih korisnih učinaka flavonoida kod kardiovaskularnih bolesti prikazan je u tablici 2.

Kliknite na poveznicu za dodatne informacije
https://www.xjcistanche.com/news/part2-potential-benefits-of-flavonoids-on-the-55147397.html