Drugi dio Višestrana uloga mitohondrijske disfunkcije bubrežnih tubula u razvoju bolesti bubrega

Biogeneza mitohondrija

Broj mitohondrija ključna je determinanta funkcije mitohondrija i ključni je mehanizam za prilagodbu na veću potražnju za energijom (Slika 2). Mitohondrijska biogeneza važna je determinanta broja mitohondrija. Koaktivator receptora aktiviranog proliferatorom peroksisoma (PPARG)-1 transkripcijskog koaktivatora (PGC1a) glavni je transkripcijski regulator mitohondrijske biogeneze. Ekspresija PGC1a bila je niža u bubrezima bolesnika s akutnom i kroničnom bubrežnom bolešću [10]. Miševi s genetskom delecijom PCG1a činili su se zdravima na početku, ali su pokazali povećanu osjetljivost na akutne i kronične ozljede [28]. U isto vrijeme, transgena ekspresija PGC1a specifična za tubule zaštićena je od akutne ozljede bubrega i fibroze. Prekomjerna ekspresija PGC1a u stanicama tubula preokrenula je energetski deficit poboljšanjem oksidacije masnih kiselina [66]. Uz to, PGC1a je također povećao razine biosintetskih enzima de novo NAD [28]. PGC1a djeluje zajedno s drugim faktorima transkripcije kao što je eritroidni 2-srodni faktor 1 (NRF1) i NRF2. NRF1 i NRF2 reguliraju ekspresiju podjedinica lanca prijenosa elektrona kodiranih nuklearnim genomom. NRF1 se veže na promotor i regulira ekspresiju TFAM (transkripcijski faktor A mitohondrija). NRF2 nokautirani miševi pokazali su povećano oštećenje tkiva i fibrozu u modelima bolesti [67]. TFAM je neophodan za transkripciju i replikaciju gena kodiranih mitohondrijima [68]. Miševi s delecijom TFAM-a specifičnom za tubule pokazali su abnormalni OXPHOS, gubitak energije (nizak ATP), staničnu smrt i fibrozu bubrega [69]. Pokazalo se da faktori transkripcije receptora alfa i gama (ESRRA, ESRRRG) povezani s estrogenom igraju ulogu u regulaciji mitohondrijske biogeneze. Miševi s delecijom ESRRA izgledali su zdravi na početku, ali su pokazali povećanu ozljedu tubula u uvjetima bolesti [70]. Miševi s ESRRG-om specifičnim za bubrežne tubule umrli su od zatajenja bubrega zbog atrofije epitela, dilatacije tubula i stvaranja cista [71]. Razvijeni su farmakološki pristupi za obnovu mitohondrijske biogeneze, na primjer putem agonista beta 2-adrenergičkog receptora (2AR), formoterola [72, 73], i selektivnog 5-agonista HT1F receptora, LY344864 [ 74], LY334370 [75, 76]. Ovaj pristup pokazao je terapijske prednosti kod ishemijske ozljede bubrega.

Kliknite ovdje zaučinci Cistanche

Dinamika, oblik, veličina i promet mitohondrija

Oblik i veličina mitohondrija, koji se kontroliraju fisijom i fuzijom, još su jedna manje dobro shvaćena odrednica funkcije (slika 2). Abnormalnosti u dinamici mitohondrija uočene su i u akutnim i u kroničnim stanjima bolesti [77]. DRP1 (protein 1 povezan s dinaminom) je glavni regulator mitohondrijske fisije. Delecija specifična za proksimalne tubule DRP1 ili mdivi-1 tretmana, farmakološki inhibitor DRP1, očuvana mitohondrijska struktura, smanjen oksidativni stres i zaštita od oštećenja bubrega izazvanih ishemijom ili cisplatinom, upale i apoptoze [78, 79 ]. Mitofusin (MFN) 1 i 2 kontroliraju fuziju mitohondrija. Miševi s nedostatkom MFN2 specifičnim za proksimalne tubule pokazali su ubrzani oporavak bubrežne funkcije i povećano preživljavanje nakon akutne ozljede bubrega [80].

Oštećeni ili stari mitohondriji se razgrađuju u proteasomu ili putem mitofagije. Mitofagija omogućuje selektivnu degradaciju oštećenih mitohondrija strojevima autofagije. Gubitak potencijala mitohondrijske membrane služi kao okidač za mitofagiju (slika 3). Mitofagija igra ulogu u akutnoj i kroničnoj bubrežnoj bolesti. PINK1 i PARKIN su ključni induktori mitofagije. Umetanje PINK1 u zdrave mitohondrije inducirat će PARL (protein nalik romboidu) posredovano cijepanje PINK1 i brzo uklanjanje putem koji ovisi o proteasomu. Pod staničnim stresom, neispravni mitohondriji s oslabljenim membranskim potencijalom nakupljaju PINK1 u vanjskoj membrani. PINK1 na vanjskoj mitohondrijskoj membrani regrutira PARKIN za stvaranje mitofagosoma. PINK1 ili PARKIN nokaut miševi imaju nisku mitofagiju, razvijaju ozbiljna oštećenja mitohondrija, veću proizvodnju mtROS i povećanu smrt stanica i oštećenje bubrega nakon injekcije LPS [81], cisplatina [82] ili UUO operacije [83]. Nedostatak mitohondrijske metil malonil-koenzim A mutaze (MMUT) je nasljedni metabolički poremećaj povezan s oštećenjem bubrega. MMUT knock-out miševi imali su oslabljenu mitofagiju usmjerenu na PINK1-, što je dovelo do nakupljanja disfunkcionalnih mitohondrija i disfunkcije epitela bubrega [84].

Protein 3 u interakciji s Bcl2 (BNIP3), BNIP3L (NIX) i FUNDC1 su PINK1/Parkin neovisni mitofagijski receptori. Miševi s prekomjernom ekspresijom BNIP3 imali su nižu apoptozu i prigušenu akutnu ozljedu bubrega [85]. BNIP3 je transkripcijski kontroliran hipoksijom inducibilnim faktorom 1-alfa (HIF1a). BNIP3 je važan posrednik adaptivnog metaboličkog odgovora reguliranjem mitohondrijskog ROS-a putem mitofagije [86]. Prekomjerna ekspresija NIX-a pomoću rekombinantnog adenovirusnog vektora, smanjena fragmentacija mitohondrija i apoptoza tubularnih stanica u miševa na visokoproteinskoj dijeti [87]. Miševi s nokautom FUNDC1 imali su više razine ROS-a, pojačanu upalu i oslabljenu proizvodnju eritropoetina [88]. Nedavni rad pokazao je da je PHB2 (Prohibitin2) još jedan mitofagijski receptor unutarnje mitohondrijske membrane [89]. Rušenje PHB2 smanjilo je mitofagiju i povećalo staničnu smrt, dok ga je prekomjerna ekspresija PHB2 zaštitila od aktivacije upale [90]. Osim genetskih modela, farmakološko poboljšanje mitofagije također se pokazalo korisnim. Liječenje MitoQ-om (antioksidans usmjeren na mitohondrije) poboljšalo je mitofagiju i zaštitilo od ozljede tubula izazvane dijabetesom [41]. Koenzim Q10 (CoQ10) je prijenosnik elektrona u mitohondrijskom sustavu disanja. Primjena CoQ10 obnovila je mitofagiju kod dijabetičke bolesti bubrega i poboljšala funkciju bubrega [91].

Mitohondrijska dinamika i kontrola kvalitete ključni su za rad bubrega, a posebno mitofagija igra važnu ulogu u eliminaciji i recikliranju oštećenih mitohondrija. Poboljšanje mitofagije potencijalna je strategija za poboljšanje zdravlja mitohondrija i pokazalo se dobrobiti u životinjskim modelima.

Ekstrakt cistanke i prah cistanke

Uloga mitohondrija u kontroli upale

Ozbiljno oštećenje mitohondrija i nedostatak mitohondrijskog čišćenja mogu dovesti do istjecanja mitohondrijske DNA (mtDNA) u citosol. Točan mehanizam curenja mtDNA još uvijek nije u potpunosti shvaćen (slika 4). BAK i BAX pore u vanjskoj membrani mitohondrija mogu dovesti do hernije unutarnje mitohondrijske membrane i citosolnog oslobađanja mtDNA [6]. Prisutnost mtDNA u citosolu znak je patogene infekcije i prepoznaju je citosolni senzorni putevi nukleotida. Receptori nukleinske kiseline mogu se podijeliti u dvije glavne kategorije: receptori imunološkog osjeta, koji uključuju Toll-like receptor 3 (TLR3), TLR7, TLR8, TLR9, gen I inducibilan retinoičnom kiselinom (RIG-I), diferencijaciju melanoma gen 5 (MDA5), odsutan u melanomu 2 (AIM2) i cikličkoj GMP–AMP sintetazi (cGAS); i receptore nukleinske kiseline, uključujući dvolančanu RNA (dsRNA) aktiviranu protein kinazu R (PKR), IFN-induciran protein s tetratrikopeptidnim ponavljanjima 1 (IFIT1), 2'−5'-oligoadenilat sintetazu 1 (OAS1) i ribonukleazu L ( RNaza L) i adenozin deaminaza koja djeluje na RNK 1 (ADAR1). Dva su tima neovisno izvijestila o aktivaciji cGAS-stimulatora gena za interferon (STING) citosolnog DNA senzornog puta u stanicama oboljelih bubrežnih tubula, uključujući model ozljede izazvan cisplatinom [92] i TFAM knock-out miševe specifične za tubule [69]. Farmakološka inhibicija STING-a, korištenjem C176, ili genetska delecija STING-a oslabila je ozljedu bubrega u modelima akutne i kronične bubrežne bolesti [69]. Nedavna studija, analizirajući rizičnu varijantu APOL1-inducirane glomerularne bolesti, pokazala je da je varijanta APOL1 povezana s bolešću bubrega promijenila mitofagiju, dovodeći do curenja mtDNA u citosolu i aktivacije cGAS i STING [93, 94]. STING aktivira nizvodne molekule, uključujući TBK1, IRF3 i IRF7, i inducira ekspresiju gena stimuliranih interferonom (ISG). Zabilježeno je da se ISG15 otpušta u izvanstanični prostor i regulira migraciju i aktivaciju imunoloških stanica [95]. Bst2, nazvan Tetherin, potiče aktivaciju dendričkih stanica [96] ili proliferaciju T stanica [97]. NFkB je također nizvodna meta STING-a. Uloga NFkB u upali bubrega dobro je opisana [98].

Citosolna mitohondrijska DNA ili nekrotična stanična DNA koju su preuzeli makrofagi također mogu aktivirati AIM2, još jedan citosolni senzorni put nukleotida [99]. U jednoj studiji, miševi AIM2 KO pokazali su smanjenu aktivaciju kaspaze-1 i ekspresiju IL-1B i bili su zaštićeni od oštećenja bubrega izazvanih UUO [100]. S druge strane, u studiji modela glomerulonefritisa induciranog nefrotoksičnim serumom (NTS), miševi AIM2 KO pokazali su ozbiljniju formaciju glomerularnog polumjeseca, tubularnu ozljedu i upalu [101], što implicira da kontekst ovisi o ulogama AIM2. Miševi s genetskom delecijom RIG-I također su bili zaštićeni od fibroze tkiva i bolesti bubrega [102].

Toll-like receptori (TLR) izraženi na endosomima prepoznaju citosolne nukleotide i pokreću urođeni imunološki odgovor i upalne kaskade. Pokazalo se da citosolna mtDNA aktivira TLR9 [103], međutim, uloga TLR9 u bolesti bubrega nije u potpunosti shvaćena. Ozljeda bubrega bila je oslabljena u modelu sepse izazvane cekalnom ligacijom i punkcijom (CLP) kod miševa s globalnim gubitkom TLR9 [104]. Miševi kojima nedostaje TLR9 samo u proksimalnim tubulima bubrega imali su teži AKI [105].

Cistanche dodatak

Apoptoza

Mitohondriji igraju ključnu ulogu u orkestriranju mnoštva mehanizama stanične smrti. Apoptoza je neupalni mehanizam stanične smrti koji se odvija bez pucanja stanične membrane. Otpuštanje citokroma c iz mitohondrija u citosol kroz BAX/BAK pore aktivira naknadne kaspaze kao što je kaspaza-9, nakon čega slijedi aktivacija izvršnih kaspaza kao što je kaspaza-3 (Slika 5). Apoptoza je primijećena i kod akutne i kod kronične bolesti bubrega i vjerojatno je vodeći mehanizam koji rezultira gubitkom stanica tubula i podocita kod akutne i kronične bolesti bubrega. Učinak inhibitora pan-kaspaze kod akutne ozljede bubrega i bubrežne fibroze ostaje neuvjerljiv. Ranija studija pokazala je da z-VAD (inhibitor pan-kaspaze) inhibira apoptozu stanica bubrežnih tubula i sprječava upalu i ozljedu tkiva nakon ishemije [106]. U kasnijoj studiji, liječenje z-VAD-om nije uspjelo ublažiti oštećenje bubrega u modelu ishemije i reperfuzije [107]. Osim toga, specifičnost z-VAD-a je također dovedena u pitanje, uključujući njegov potencijalni učinak na autofagiju [108]. Caspase-3 KO miševi imali su manje izraženu apoptozu mikrovaskularnih endotelnih stanica i smanjenu fibrozu bubrega nakon ishemijske ozljede [109]. Apoptoza bubrežnih tubularnih stanica također je oslabljena u BAX/BAK dvostrukih KO miševa s poboljšanom funkcijom bubrega nakon ishemijske ozljede [110]. Studija povezanosti genoma bubrežne funkcije identificirala je kaspazu-9 kao rizični gen za bubrežnu bolest. Smanjenje ekspresije kaspaze-9 štiti miševe od ozljede bubrega i fibroze [111], što ukazuje na uzročnu ulogu apoptoze u razvoju bolesti.

Zaključne napomene

Bubrežni tubuli imaju jednu od najvećih gustoća mitohondrija za stvaranje energije za transport velikih količina natrija i drugih otopljenih tvari. Defekti u mitohondrijskoj biogenezi, dinamici i mitofagiji pridonose razvoju bubrežne bolesti zbog toga što stanice ne zadovoljavaju stanične energetske potrebe. Oštećenje mitohondrija široko je poznato kod akutne ili kronične ozljede bubrega. Ozljeda mitohondrija pokreće višestruke mehanizme stanične smrti (apoptoza, nekroptoza, piroptoza, feroptoza) što pridonosi gubitku epitelnih stanica, upali i bolesti bubrega. Defektni mitohondriji oslobađaju ROS i daljnje oštećenje mitohondrija može uzrokovati curenje mitohondrijske DNA iz citozola, aktivirati senzore citosolnih nukleotida, izazvati upalu i pospješiti razvoj bolesti bubrega (slika 6). Buduće studije će imati za cilj razumjeti odnos i hijerarhiju između različitih mitohondrijskih promjena uočenih u bolesnim stanjima. Nadalje, budući da mitohondriji stupaju u interakciju s drugim organelama kao što su jezgra, endoplazmatski retikulum i peroksisom, budući bi rad trebao biti usmjeren na bolje seciranje mitohondrijske disfunkcije i interakcije organela u bolesti. Također bi bilo poželjno razviti neinvazivne metode za praćenje rada mitohondrija u bolesnika. Lijekovi koji ciljaju na disfunkciju mitohondrija mogli bi biti obećavajući za liječenje i prevenciju bolesti bubrega. Neki od ovih lijekova, uključujući one koji ciljaju na oksidativni stres, biogenezu mitohondrija i smrt stanica, pokazuju obećavajuće učinke na životinjskim modelima, međutim, njihova učinkovitost u bolesnika s bubrežnim bolestima nije utvrđena.

Učinci Cistanche na bubrege

Cistanche je tradicionalna kineska biljka koja se stoljećima koristi u liječenju raznih bolesti. Nedavne studije su otkrile da ima pozitivne učinke na bubrege, koji su bitan dio tjelesnog sustava za filtriranje. Ovaj će esej prikazati učinke udaljenosti na bubrege.

Jedna od primarnih prednosti udaljenosti je njezina sposobnost poboljšanja rada bubrega. Dokazano je da biljka štiti bubrege od oštećenja uzrokovanih oksidativnim stresom i upalom. Ovo je važno jer produljena upala i oksidativno oštećenje mogu dovesti do kronične bolesti bubrega i zatajenja bubrega. Također je utvrđeno da cistanča povećava dotok krvi u bubrege, što je neophodno za njihov pravilan rad.

Utvrđeno je da Cistanche snižava visoke razine kreatinina, što je pokazatelj disfunkcije bubrega. Visoke razine kreatinina obično se vide kod osoba koje imaju kroničnu bolest bubrega, a to u konačnici može dovesti do završnog stadija bubrežne bolesti. Dokazano je da Cistanche regulira razinu kreatinina, čime se smanjuje rizik od oštećenja bubrega.

Štoviše, daljina ima diuretička svojstva. To znači da može povećati izlučivanje urina, što može pomoći pri ispiranju toksina iz bubrega. Zbog toga je udaljenost korisna za osobe s bubrežnim kamencima, jer može pomoći u njihovoj razgradnji i uklanjanju iz tijela.

Na kraju, udaljenost ima protuupalna svojstva, što može biti od pomoći osobama s upalom bubrega. Upala bubrega često je povezana s raznim bubrežnim poremećajima, uključujući glomerulonefritis i pijelonefritis. Cistanche može pomoći u smanjenju upale u bubrezima, štiteći ih od oštećenja.

Zaključno, udaljenost ima nekoliko pozitivnih učinaka na bubrege. Može povećati dotok krvi u bubrege, smanjiti visoke razine kreatinina, povećati izlučivanje urina i smanjiti upalu. Ove prednosti čine Cistanche potencijalnim lijekom za različite bubrežne poremećaje, uključujući kroničnu bolest bubrega. Međutim, potrebno je više istraživanja kako bi se u potpunosti razumjeli potencijalni dobrobiti biljke za zdravlje bubrega.

Prednosti Cistanche

Reference

66. Han SH i sur. (2017) PGC-1 Štiti od razvoja fibroze bubrega uzrokovane Notch-om. J Am Soc Nephrol 28 (11), 3312-3322. [PubMed: 28751525]

67. Nezu M i Suzuki N (2020.) Uloge Nrf2 u zaštiti bubrega od oksidativnog oštećenja. Int J Mol Sci 21 (8).

68. Picca A i Lezza AM (2015.) Regulacija mitohondrijske biogeneze putem TFAMmitohondrijske DNA interakcije: korisni uvidi iz studija starenja i ograničenja kalorija. Mitohondrij 25, 67–75. [PubMed: 26437364]

69. Chung KW i sur. (2019) Oštećenje mitohondrija i aktivacija STING puta dovode do upale i fibroze bubrega. Cell Metab 30 (4), 784–799.e5. [PubMed: 31474566]

70. Tsushida K i sur. (2018) Receptor povezan s estrogenom neophodan je za održavanje integriteta mitohondrija kod akutne ozljede bubrega izazvane cisplatinom. Biochem Biophys Res Commun 498 (4), 918-924. [PubMed: 29545177]

71. Zhao J i sur. (2018) Genomska integracija ERR-HNF1 regulira bubrežnu bioenergetiku i sprječava kroničnu bolest bubrega. Proc Natl Acad Sci USA 115 (21), E4910–e4919. [PubMed: 29735694]

72. Cameron RB et al. (2019) Proksimalni tubul (2)-adrenergički receptor posreduje u oporavku mitohondrijske i bubrežne funkcije izazvan formoterolom nakon ishemijsko-reperfuzijske ozljede. J Pharmacol Exp Ther 369 (1), 173–180. [PubMed: 30709866]

73. Jesinkey SR i sur. (2014.) Formoterol obnavlja mitohondrijsku i bubrežnu funkciju nakon ishemijsko-reperfuzijske ozljede. J Am Soc Nephrol 25 (6), 1157–62. [PubMed: 24511124]

74. Gibbs WS i sur. (2018) Identifikacija dvostrukih mehanizama koji posreduju 5-receptorom hidroksitriptamina 1F mitohondrijskom biogenezom. Je li J Physiol Renal Physiol 314 (2), F260–f268? [PubMed: 29046298]

75. Garrett SM i sur. (2014.) Agonizam 5-hidroksitriptaminskog 1F receptora potiče mitohondrijsku biogenezu i oporavak od akutne ozljede bubrega. J Pharmacol Exp Ther 350 (2), 257–64. [PubMed: 24849926]

76. Gibbs WS i sur. (2018) 5-HT(1F) receptor regulira homeostazu mitohondrija i njegov gubitak potencira akutnu ozljedu bubrega i otežava oporavak bubrega. Am J Physiol Renal Physiol 315 (4), F1119–f1128? [PubMed: 29846105]

77. Zhan M i sur. (2013) Mitohondrijska dinamika: regulatorni mehanizmi i nova uloga u patofiziologiji bubrega. Kidney Int 83 (4), 568–81. [PubMed: 23325082]

78. Perry HM i sur. (2018) Nedostatak proteina 1 povezan s Dynaminom potiče oporavak od AKI. J Am Soc Nephrol 29 (1), 194–206. [PubMed: 29084809]

79. Brooks C i sur. (2009) Regulacija mitohondrijske dinamike kod akutne ozljede bubrega u staničnoj kulturi i modelima glodavaca. J Clin Invest 119 (5), 1275–85. [PubMed: 19349686]

80. Gall JM i sur. (2015.) Uvjetno izbacivanje mitofuzina 2 proksimalnog tubula ubrzava oporavak i poboljšava preživljenje nakon bubrežne ishemije. J Am Soc Nephrol 26 (5), 1092–102. [PubMed: 25201884]

81. Wang Y i sur. (2021) PINK1/PARK2/optineurin put mitofagije aktiviran je za zaštitu kod septičke akutne ozljede bubrega. Redox Biol 38, 101767. [PubMed: 33137712]

82. Wang Y i sur. (2018) PINK1/Parkin-posredovana mitofagija aktivira se u nefrotoksičnosti cisplatine radi zaštite od oštećenja bubrega. Stanična smrt Dis 9 (11), 1113. [PubMed: 30385753]

83. Li S i sur. (2020.) Drp1-regulirana PARK2-mitofagija štiti od fibroze bubrega kod jednostrane opstrukcije uretera. Free Radic Biol Med 152, 632–649. [PubMed: 31825802]

84. Luciani A i sur. (2020) Poremećena mitofagija povezuje mitohondrijske bolesti s epitelnim stresom kod nedostatka metil malonil-CoA mutaze. Nat Commun 11 (1), 970. [PubMed: 32080200]

85. Fu ZJ i sur. (2020) HIF-1 -BNIP3-posredovana mitofagija u tubularnim stanicama štiti od bubrežne ishemije/reperfuzijske ozljede. Redox Biol 36, 101671. [PubMed: 32829253]

86. Zhang H i sur. (2008) Mitohondrijska autofagija je HIF-1-ovisan adaptivni metabolički odgovor na hipoksiju. J Biol Chem 283 (16), 10892-903. [PubMed: 18281291]

87. Xu D i sur. (2019) Mitofagija posredovana NIX-om štiti od apoptoze tubularnih stanica izazvane proteinurijom i oštećenja bubrega. Je li J Physiol Renal Physiol 316 (2), F382–f395? [PubMed: 30207166]

88. Geng G i sur. (2021) Mitofagija posredovana receptorima regulira proizvodnju EPO i štiti od bubrežne anemije. Elife 10. 89. Wei Y i sur. (2017) Prohibitin 2 je mitofagijski receptor unutarnje mitohondrijske membrane. Ćelija 168 (1–2), 224–238.e10. [PubMed: 28017329]

90. Xu Y i sur. (2019) Prohibitinom 2-posredovana mitofagija smanjuje ozljedu epitelnih stanica bubrežnih tubula reguliranjem mitohondrijske disfunkcije i aktivacije inflamasoma NLRP3. Je li J Physiol Renal Physiol 316 (2), F396–f407? [PubMed: 30539655]

91. Sun J i sur. (2019) CoQ10 poboljšava disfunkciju mitohondrija kod dijabetičke nefropatije mitofagijom. J Endocrinol.

92. Maekawa H i sur. (2019) Oštećenje mitohondrija uzrokuje upalu putem cGAS-STING signalizacije kod akutne ozljede bubrega. Cell Rep 29 (5), 1261–1273.e6. [PubMed: 31665638]

93. Wu J i sur. (2021) Ključna uloga NLRP3 i STING-a u podocitopatiji povezanoj s APOL1-. J Clin Invest 131 (20).

94. Wu J i sur. (2021) Varijante rizika APOL1 kod pojedinaca afričkog genetskog podrijetla uzrokuju defekte endotelnih stanica koji pogoršavaju sepsu. Imunitet 54 (11), 2632–2649.e6. [PubMed: 34715018]

95. Perng YC i Lenschow DJ (2018.) ISG15 u antivirusnom imunitetu i šire. Nat Rev Microbiol 16 (7), 423–439. [PubMed: 29769653]

96. Li SX i sur. (2016) Tetherin/BST-2 potiče aktivaciju i funkciju dendritičnih stanica tijekom akutne infekcije retrovirusom. Sci Rep 6, 20425. [PubMed: 26846717]

97. Urata S i sur. (2018) BST-2 kontrolira proliferaciju i iscrpljenost T stanica oblikujući ranu distribuciju perzistentne virusne infekcije. Patog PLoS 14 (7), e1007172. [PubMed: 30028868]

98. Sanz AB i sur. (2010) NF-kappaB kod upale bubrega. J Am Soc Nephrol 21 (8), 1254–62. [PubMed: 20651166]

99. Zhong Z i sur. (2018) Nova sinteza mitohondrijske DNA omogućuje aktivaciju inflamasoma NLRP3. Nature 560 (7717), 198–203. [PubMed: 30046112]

100. Komada T i sur. (2018) Makrofagno preuzimanje nekrotične stanične DNA aktivira AIM2 inflammasom za regulaciju proupalnog fenotipa u CKD. J Am Soc Nephrol 29 (4), 1165-1181. [PubMed: 29439156]

101. Chung H i sur. (2021) AIM2 suzbija upalu i proliferaciju epitelnih stanica tijekom glomerulonefritisa. J Immunol 207 (11), 2799-2812. [PubMed: 34740957]

102. Zhou Z i sur. (2020) RIG-I pogoršava intersticijsku fibrozu preko c-Myc-posredovane aktivacije fibroblasta u UUO miševa. J Mol Med (Berl) 98 (4), 527–540. [PubMed: 32036390]

103. Zhang Q i sur. (2010.) Cirkulirajući mitohondrijski DAMP uzrokuju upalne reakcije na ozljedu. Nature 464 (7285), 104–7. [PubMed: 20203610]

104. Naito Y i sur. (2020) IL-17A aktiviran receptorom sličnim Tollu 9 doprinosi razvoju septičke akutne ozljede bubrega. Am J Physiol Renal Physiol 318 (1), F238–f247. [PubMed: 31760767]

105. Han SJ i sur. (2018) Proksimalni tubularni TLR9 bubrega pogoršava ishemijsku akutnu ozljedu bubrega. J Immunol 201 (3), 1073-1085. [PubMed: 29898963]

106. Daemen MA i sur. (1999) Inhibicija apoptoze inducirane ishemijom-reperfuzijom sprječava upalu. J Clin Invest 104 (5), 541–9. [PubMed: 10487768]

107. Linkermann A et al. (2012.) Rip1 (protein kinaza 1 koja djeluje na receptore) posreduje u nekroptozi i pridonosi bubrežnoj ishemiji/reperfuzijskoj ozljedi. Kidney Int 81 (8), 751–61. [PubMed: 22237751]

108. Herzog C i sur. (2012.) zVAD-fmk sprječava cisplatinom inducirano cijepanje proteina autofagije, ali smanjuje autofagijski tok i pogoršava funkciju bubrega. Je li J Physiol Renal Physiol 303 (8), F1239–50? [PubMed: 22896037]

109. Yang B i sur. (2018) Kaspaza-3 je ključni regulator mikrovaskularnog razrjeđivanja i fibroze bubrega nakon ishemijsko-reperfuzijske ozljede. J Am Soc Nephrol 29 (7), 1900–1916. [PubMed: 29925521]

110. Wei Q i sur. (2013) Bax i Bak imaju kritične uloge u ishemijskoj akutnoj ozljedi bubrega u globalnim i proksimalnim tubulima specifičnim knockout mišjim modelima. Kidney Int 84 (1), 138–48. [PubMed: 23466994]

111. Doke T i sur. (2021.) Studije povezanosti na cijelom genomu identificiraju ulogu kaspaze-9 u bolesti bubrega. Sci Adv 7 (45), eabi8051. [PubMed: 34739325]

Tomohito Doke1,2, Katalin Susztak1,2

1. Odjel za medicinu, Odjel za bubrežne elektrolite i hipertenziju, Sveučilište Pennsylvania, Philadelphia, PA, SAD.

2. Odjel za genetiku, Sveučilište Pennsylvania, Perelman School of Medicine, Philadelphia, PA 19104, SAD