Treći dio Disfunkcija endotelnih stanica i povećani kardiovaskularni rizik u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću

2. Oksidativni stres

Oksidativni stres se definira kao neravnoteža između prooksidansa i antioksidansa. Povećanje prooksidansa i stvaranje reaktivnih kisikovih vrsta (ROS) i reaktivnih dušikovih vrsta utječe na metabolizam stanica i može izazvati ozbiljna oštećenja stanica i apoptozu.122 Može biti uzrokovano disfunkcijom mitohondrija što rezultira povećanim razinama superoksida, povećanom aktivnošću NOX (NADPH oksidaza) što dovodi do povećanih razina vodikovog peroksida kao i kroz odvajanje eNOS-a što rezultira proizvodnjom peroksinitrita.122

U vaskulaturi, NOX najviše pridonosi stvaranju ROS.123 Od 7 izoformi NOX, endotelne stanice eksprimiraju 4: NOX-1 (NADPH oksidaza 1), NOX-2, NOX{{6 }} i NOX-5, pri čemu je NOX-4 najistaknutiji podtip u endotelnim stanicama.123,124 Osobito NOX-2 i NOX-4 često su povezani s inicijacijom i napredovanje kardiovaskularnih komplikacija.124 Proširena aktivacija NOX, npr. kroz stimulaciju upalnim medijatorima kao što je TNF-, povećava proizvodnju ROS u endotelnim stanicama i time posreduje NF-κB signalizaciju, pojačavajući vaskularnu upalu i izazivajući začarani krug upale i oksidativnog stresa.125,126 Također, opisan je niz uremičkih toksina koji pokreću upalu i produljenu aktivaciju NOX koja dovodi do oksidativnog stresa u endotelnim stanicama.127 Za opsežan pregled različitih izoformi NOX u KVB, referiramo se na detaljan pregled Zhanga i sur. 128

Nedavno je ROS-inducirano oslobađanje ROS-a, oblik unutarstanične komunikacije između ROS-a izvedenih iz NOX enzima i mitohondrija, predstavljeno kao mehanizam povratne veze za održavanje i pojačavanje ROS signalizacije.123 U kontekstu CKD-a s povišenim sustavnim razinama AGE-a, endotelne stanice stimulirani AGE-ima pokazali su povećane razine NOX-2, citosolnog i mitohondrijskog ROS-a, ali smanjene razine mitohondrijskog sirtuina-3, s analizom blokade sirtuina-3 koja ukazuje na ulogu mitohondrijskog ROS-a u citoplazmatskoj proizvodnji ROS-a .129

Osim toga, odvajanje eNOS-a inducira se posttranslacijskim modifikacijama LDL-a (lipoproteina niske gustoće) i HDL-a (lipoproteina visoke gustoće) posredovanih CKD-om, što rezultira povećanom endotelnom proizvodnjom ROS-a130-132 (posttranslacijske modifikacije detaljnije opisane u nastavku). Konačno, smanjenje antioksidativnih mehanizama moglo bi povećati ukupnu razinu oksidativnog stresa. Na primjer, pacijenti s uznapredovalom CKD pokazuju smanjenje NRF-a-2 (nuklearni čimbenik eritroid 2-srodni čimbenik-2), stanični zaštitnik od oksidativnog stresa.133,134 Poticanje NRF-a{{10} } put u endotelnim stanicama stoga bi mogao biti novi terapijski pristup liječenju upalnih bolesti kao što je ateroskleroza zaštitom endotela od oksidativnog oštećenja kao što je prikazano u.135

Na temelju ovih poremećaja u pro-/antioksidativnoj ravnoteži također u kontekstu KBB-a,122 vjeruje se da je oksidativni stres važan čimbenik kardiovaskularnog morbiditeta u općoj populaciji kao i kod pacijenata s KBB-om.122,136

Kliknite ovdje da biste dobili Cistanche pogodnosti

3. Uremički toksini

Uremic toxins are broadly defined as substances of organic or inorganic origin that accumulate in the circulation due to kidney function decline and/or increased production, with harmful effects on the body. Currently >Identificirano je 140 takvih otopljenih tvari.137 Sve u svemu, uremijski milje pokreće proupalne učinke (npr. ekspresiju VCAM-1 i CC motiva kemokinskog liganda 2), ekspresiju NOX i proizvodnju ROS-a, kao i smanjenu aktivnost antioksidativnog enzima u endotelnih stanica, kao što je pokazano nakon inkubacije endotelnih stanica s uremičnim serumom in vitro (Tablica 2).127,145 Nadalje, uremijski serum prikupljen od pacijenata s CKD-om postupno smanjuje visinu endotelnog glikokaliksa zajedno s povećanjem stadija CKD-a i također povećava krutost glikokaliksa kao od korteksa bogatog aktinom ispod plazma membrane in vitro. Ovo, kao i smanjenje proizvodnje eNOS i NO in vitro izazvano uremičnim serumom, moglo bi se spriječiti blokiranjem mineralokortikoidnih receptora i epitelnog Na plus kanala kao njegovog nizvodnog cilja.146

Nedavni sustavni pregled Harlachera i suradnika127 detaljno je opisao poznate uremičke toksine sa štetnim učincima na endotel. Ovo je otkrilo da uremijski toksini kao što su p-krezil sulfat, indoksil sulfat, cijanat, AGEs, asimetrični dimetilarginin i mokraćna kiselina induciraju oksidativni stres (proizvodnja ROS, aktivacija NOX) i upalu te potiču adheziju upalnih leukocita na endotel.127,145 Nadalje. , podskup ovih uremičkih toksina smanjuje proliferativni kapacitet endotelnih stanica i može izazvati smrt stanice. Također, cijanat pojačava protrombotičke učinke endotela pokrećući ekspresiju TF i PAI-1.127 Kao temeljni mehanizmi, ovi uremički toksini aktiviraju MAPK [mitogenom aktiviranu protein kinazu]/NF-κB, RAGE, CREB ( cAMP odgovor element-vezujući protein)/ATF1 (AMP-ovisni transkripcijski faktor 1) i AhR (aril ugljikovodični receptor) ovisni putovi u endotelnim stanicama (Tablica 2),127,145 za koje je poznato da induciraju, između ostalog, oksidativni stres i upalu. Indoksil sulfat također pojačava endotelnu ekspresiju obitelji nosača otopljene tvari 22 člana 6 (OAT1 [organski anionski transporter 1]), membranske transporterske molekule koja posreduje u staničnom unosu p-krezil sulfata i indoksil sulfata.145

Nadalje, pokazalo se da AGE povećavaju propusnost endotela i induciraju starenje endotela kao što je naznačeno bojenjem galaktozidazom povezanim sa starenjem i ekspresijom proteina povezanih sa starenjem p53, p21 i p16.152 p-krezilsulfat, indoksil sulfat, cijanat, AGEs i mokraćna kiselina smanjila je ekspresiju i aktivnost eNOS-a, čime je smanjena bioraspoloživost NO i povećana vaskularna krutost.127 Na istom tragu, uremički toksin kinurenin izazvao je povećanje proizvodnje superoksida u vaskulaturi, barem djelomično putem AhR-ovisne signalizacije u endotelnim stanicama, čime se smanjuje vazorelaksacija posredovana NO.144 U bolesnika s CKD, koncentracija kinurenina u plazmi pozitivno je korelirala sa sICAM-1, sVCAM-1, vWF i trombomodulinom kao markerima disfunkcije endotelnih stanica.153

U kombinaciji, ovo sugerira važan doprinos uremičkih toksina kardiovaskularnom riziku u bolesnika s KBB-om. Studije meta-analize zaključile su značajnu povezanost uremičnog toksina p-krezil sulfata s kardiovaskularnim rizikom kod bolesnika s KBB-om,154 dok su indoksil sulfat i asimetrični dimetilarginin korelirali s ukupnom smrtnošću, ali ne i kardiovaskularnom smrtnošću u KBB-u.154,155

4. Posttranslacijske izmjene

Akumulacija uremičnog toksina i oksidativni stres u CKD-u ne samo da pokreću proupalnu signalizaciju, već također induciraju posttranslacijske modifikacije, koje mogu promijeniti funkciju ciljanih proteina kao i lipoproteinskih čestica. Na primjer, potaknut povećanim koncentracijama uree u bolesnika s KBB-om, unutarstanični receptor za razvrstavanje sortilin se karbamilira u KBB-u. Karbamilirani sortilin potiče kalcifikaciju VSMC in vitro i povezan je s povećanom kalcifikacijom koronarnih arterija u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti.156 Također je utvrđeno da PTM negativno utječu na funkciju lipoproteinskih čestica kod kronične bubrežne bolesti, s negativnim utjecajem na zdravlje endotela. I LDL i HDL čestice se oksidiraju i karbamiliraju u bolesnika s KBB-om,157 potaknutim povećanim oksidativnim stresom i koncentracijom uree u plazmi kod KBB-a. oxLDL je dobro poznat po svojim proupalnim učincima i kod KVB i kod bolesnika s KBD.157,158 Karbamilirani LDL, ali ne i nativni LDL, oslabljena vaskularna relaksacija ovisna o endotelu i pojačana proizvodnja ROS putem aktivacije NADPH oksidaze i odvajanja eNOS kroz LOX-1 receptor .130 Također se pokazalo da karbamilirani LDL inducira autofagiju, staničnu smrt i fragmentaciju DNA u endotelnim stanicama.159 Nadalje, pojačao je stvaranje trombina i stvaranje tromba izazvano ozljedom u mišjem modelu, kao i povećanje proizvodnje TF i PAI{ {9}} u endotelnim stanicama kroz LOX-1.160

Dok HDL ima protuupalne i proliferativne učinke u endotelnim stanicama,130,161 oxHDL (oksidirani HDL) je pokrenuo NOX2-posredovanu proizvodnju ROS kao i proupalnu NF-κB signalizaciju i ekspresiju citokina u endotelnim stanicama putem LOX{{6 }}.131 U skladu s tim, karbamilirani HDL smanjio je migraciju i proliferaciju endotela.161 Također, HDL pacijenata s CKD pokazao je obogaćenje proupalnim proteinom SAA (serumski amiloid A) kao i uremičnim toksinom SDMA. HDL obogaćen SDMA i CKD-HDL povećao je ROS putem aktivacije NADPH oksidaze i smanjio proizvodnju endotelnog NO putem TLR2 in vitro. Za razliku od HDL-a zdravih donora, HDL obogaćen SDMA-om i CKD-HDL nisu podržali popravak endotela nakon ozljede karotidne arterije u mišjem modelu.132

Ukratko, promjene lipoproteinskih čestica izazvane CKD-om čine LDL još štetnijom česticom i pretvaraju HDL iz zaštitne u štetnu lipoproteinsku česticu. Za više pojedinosti i dodatne promjene u lipoproteinskim česticama u CKD-u, upućujemo na nedavni detaljan pregled Noelsa i sur.157.

Ekstrakt cistanče

5. Metabolička acidoza

S prevalencijom od 39 posto u bolesnika na predijalizi s brzinom glomerularne filtracije<20, chronic metabolic acidosis is a common complication in patients with advanced CKD,162 although it is consistently underdiagnosed and undertreated.163 It is caused by reduced excretion of metabolically produced acids, leading to decreased systemic bicarbonate levels. Metabolic acidosis in CKD has been associated with CKD progression as well as with an increased risk of adverse cardiovascular events, including heart failure.164,165 On a molecular level, chronic metabolic acidosis has been shown to induce ammonia genesis and to increase the production of angiotensin II, aldosterone, and endothelin-1, to enhance net acid excretion.166 However, sustained upregulation of these mediators exerts proinflammatory and profibrotic effects on the kidney, thus again contributing to CKD progression. Furthermore, these mediators exert proinflammatory and vasoconstrictive effects on the endothelium.167,168 Also, in vitro studies revealed acidosis to trigger proinflammatory NF-κB signaling, endoplasmic reticulum stress, and the unfolded protein response in the endothelium via the proton-sensing receptor GPR4.169,170 Specifically extracellular acidification inhibited store-operated Ca2+ entry through divalent cation channels and thereby interfered with agonist-mediated production of the protective factors NO and prostaglandin I 2 by endothelial cells.171 A pilot study identified an improvement of endothelial function in CKD stage 3b-4 patients upon sodium bicarbonate treatment for 6 weeks, as detected by a 1.8% increase in brachial artery flow-mediated dilation. Overall effects on cardiovascular outcomes were not examined.172

6. Aktivnost simpatičkog živca

Aktivnost simpatičkog živca—na primjer, mjerena razinama norepinefrina ili kateholamina u plazmi—povećava se zajedno s padom funkcije bubrega, potencijalno potaknutom pojačanom signalizacijom sustava renin-angiotenzin-aldosteron, smanjenom bioraspoloživošću NO i povećanim oksidativnim stresom, između ostalih čimbenika.173,174 Povećana aktivnost simpatičkog živca pridonosi hipertenziji, ali također neovisno o učincima krvnog tlaka, visoka aktivnost simpatičkog živca povezana je s napredovanjem CKD-a kao i s povećanim kardiovaskularnim rizikom u predijaliznih i dijaliznih bolesnika s CKD-om.173,175,176 Aktivacija simpatičkog živca smanjuje vazodilataciju ovisnu o endotelu i povećava vaskularnu krutost, kao što su detaljno raspravljali Kaur i sur.173 U životinjskim modelima, blokiranje aktivnosti simpatičkog živca smanjilo je mikrovaskularnu refakciju.49 Nadalje, in vitro studije su pokazale da visoke razine kateholaminskih neurotransmitera pokreću endotelne adrenergičke receptore, što dovodi do propusnosti endotela i glikokaliksa gubitak u endotelnim stanicama.177 U kombinaciji, ovi nalazi također sugeriraju doprinos povećane aktivnosti simpatičkog živca endotelnoj disfunkciji u CKD.

Cistanche

7. Vaskularno starenje

Iako je starenje prirodan proces, u slučaju KBB-a ono je ubrzano. Pokazatelj staničnog starenja i kasnijeg opadanja funkcije je duljina telomera. Smanjenje duljine telomera može dovesti do starenja endotelnih stanica, koje karakterizira stabilan zastoj u staničnom rastu i proupalni fenotip.178 Iako je skraćivanje telomera primijećeno u KBB-u neovisno o dobi,179 nedavna meta-analiza ukazuje na paradoksalnu povezanost između KBB-a i duljina telomera. Kao takvi, autori su pretpostavili da je skraćivanje telomera povezano s opadanjem funkcije bubrega vjerojatno neutralizirano reparativnim mehanizmima staničnih telomera u pacijenata koji dulje prežive s kroničnom bubrežnom bolesti,180 no potrebna su dodatna istraživanja. Štoviše, nije jasno u kojoj mjeri dolazi do skraćivanja telomera u endotelnom sloju kao posljedice smanjene funkcije bubrega.

Prerano starenje događa se djelomično zbog sustavne upale ("upala").79 Obrnuto, stareće stanice mogu razviti sekretorni fenotip povezan sa starenjem za oslobađanje, između ostalog, proupalnih citokina, faktora rasta i topljivih receptora koji pridonose lokalnom kao i sustavnu upalu, koja ubrzava oštećenje tkiva u bolesnika s KBB.80

Nadalje, bolesnici s CKD-om pokazuju smanjenje Klotho-a zbog oslabljene funkcije bubrega. Klotho je zaštitni protein s antioksidativnim, antiapoptotičkim i antisenescentnim učinkom, također prema endotelnim stanicama,181 a njegovo smanjenje ključno je pridonijelo preranom vaskularnom starenju kod KBB-a.80,182,183 Studije na životinjama koje su proveli Shi i suradnici povezale su smanjenje Klotho-a s smanjenje autofagije. Rana primjena lijeka Klotho povećala je indukciju autofagijskog protoka nakon akutne ozljede bubrega i zaštitila ga od progresije oštećenja bubrega u kroničnu bubrežnu bolest, što sugerira primjenu lijeka Klotho kao potencijalno liječenje nakon akutne ozljede bubrega za reverzibilno zatajenje bubrega.184 Poremećeni autofagijski protok dodatno je induciran uremičkim toksinima kao što su kao indoksil sulfat, p-krezil sulfat i indol octena kiselina, dovodeći do nakupljanja oksidiranih proteina i organela i povećavajući osjetljivost endotelnih stanica prema oksidativnom stresu.185

Smanjenje Klotho u stanicama endotela i glatkih mišića aorte popraćeno je značajnim smanjenjem SIRT1 (sirtuin-1). Slično kao Klotho, SIRT1 je protuupalni, antioksidativni, antiapoptotički i antisenescentan; on inhibira aktivaciju NADPH oksidaza i zabranjuje proizvodnju ROS-a u endotelnim stanicama.186 Blokiranje SIRT1 potaknulo je proupalni fenotip ilustriran povećanom proizvodnjom ROS-a u endotelnim stanicama aorte i smanjenom vaskularnom relaksacijom ovisnom o endotelu kroz oslabljenu proizvodnju NO.187,188 Osim suzbijanja upale, oksidativnog stresa i starenja, SIRT1 također štiti od fibroze i vaskularne kalcifikacije povezane s CKD-om, što sugerira da je SIRT1 potencijalni budući terapijski cilj za CKD.186

8. Glatki mišići — međudjelovanje endotela i vaskularna kalcifikacija

Unutar vaskulature, endotelne stanice i VSMC mogu dvosmjerno komunicirati.189 O komunikaciji VSMC s endotelnim stanicama, endotelne stanice kokulturirane s VSMC izražavaju povećane razine MMP-2 i MMP-9.190 Sintetski VSMC proizvode proupalni IL{ {4}} i IL-6, koji su inducirali aktivaciju NF-κB i ekspresiju E-selektina u kokultiviranim endotelnim stanicama.191 Također, mehaničkim stresom inducirana proizvodnja mikročestica od strane VSMC inducirala je proupalne odgovore u endotelnim stanicama.192 Usprkos ovim nalazima ukupni doprinos promjena VSMC disfunkciji endotelnih stanica u KVB ostaje nejasan. To također vrijedi u kontekstu KBB-a. Pacijenti s CKD-om često pokazuju medijalnu vaskularnu kalcifikaciju, na primjer, identificiranu u 88 posto pacijenata na dijalizi u dobi od 20 do 30 godina.193 Medijalna vaskularna kalcifikacija povezana je s povećanom vaskularnom krutošću kao i kardiovaskularnom smrtnošću u bolesnika s KBB-om.194,195 Dok je utjecaj vaskularne kalcifikacije kalcifikacija na endotelnu funkciju nije proučavana koliko znamo, disfunkcionalni sloj endotelnih stanica pridonosi medijalnoj kalcifikaciji. Na primjer, NO koji proizvode endotelne stanice sprječava kalcifikaciju VSMC.196 Također, inhibicija proizvodnje NO posredovane eNOS-om putem L-NAME povećava varfarinom induciranu medijalnu kalcifikaciju u štakora,197 pri čemu varfarin pokreće vaskularnu kalcifikaciju ometajući aktivaciju inhibitora kalcifikacije matrični GLA protein. Kao što je gore razmotreno, u CKD, endotelne stanice pokazuju smanjenu ekspresiju i aktivaciju eNOS-a što rezultira smanjenom bioraspoloživošću NO, na primjer, potaknutu uremičnim toksinima kao i hiper- i hipofosfatemijom.127 Nadalje, uremijski toksini mogu potaknuti endotelnu upalu,127 s upalni medijatori kao što su TNF- i IL-1 za koje se izvješćuje da mogu senzibilizirati endotelne stanice na BMP-induciranu osteogenu diferencijaciju u osteoprogenitorske stanice, što bi moglo pridonijeti vaskularnoj kalcifikaciji.198

Standardizirani Cistanche

UTJECAJ FARMAKOLOŠKIH INTERVENCIJA NA DISFUNKCIJU ENDOTELNIH STANICA U HBB-u

Uzimajući u obzir funkciju endotela kao čuvara vaskularnog zdravlja, održavanje njegovog integriteta farmakološkom intervencijom moglo bi pridonijeti smanjenju kardiovaskularnog rizika bolesnika s KBB-om. Lijekovi koji se daju pacijentima s CKD za liječenje komorbiditeta kao što su hipertenzija, hiperlipidemija i dijabetes opsežno su ispitivani u svjetlu funkcije endotelnih stanica. Posljedično, izravni i neizravni endotelni zaštitni učinci antihipertenziva, lijekova za snižavanje lipida (statini) i antihiperglikemijskih lijekova dobro su dokumentirani.199 Za opsežan pregled mehanizama koji su odgovorni za te korisne učinke na endotel, upućujemo na nedavni pregled od Xu et al.199 Također u kontekstu CKD-a, primijećeni su endotelni zaštitni učinci antihipertenzivnih lijekova sa ili bez dodatne terapije statinima,200,201 iako treba napomenuti da su ACE inhibitori—ali ne blokatori angiotenzinskih receptora—povećali proupalni asimetrični razine dimetilarginina u bolesnika na hemodijalizi.202

Posljednjih godina, inhibitori SGLT2 (kotransporter natrij-glukoza-2) dobili su veliku pozornost zbog svojih zaštitnih učinaka na kardiovaskularni sustav i bubrege. Također, u bolesnika s CKD-om, inhibitori SGLT2 bili su povezani s poboljšanjem kardiovaskularnog i bubrežnog zdravlja, bez obzira na status dijabetesa.203 Što se tiče endotelnih zaštitnih učinaka, nedavna meta-analiza pokazala je da je liječenje inhibitorom SGLT2 dapagliflozinom rezultiralo poboljšanim FMD u bolesnika s dijabetesom tipa 2.204 Trenutno je u tijeku kliničko ispitivanje PROCEED kako bi se utvrdilo mogu li inhibitori SGLT2 također poboljšati funkciju endotela u bolesnika s dijabetesom i KBB.205 Zanimljivo je da je liječenje mikrovaskularnih endotelnih stanica ljudskog srca inhibitorom SGLT2 empagliflozinom mogao spriječiti povećanje oksidativnog stresa i smanjenje bioraspoloživosti endotelnog dušikovog oksida uzrokovano izloženošću uremijskom serumu, ali temeljni mehanizmi ostaju nejasni.206

Pokazalo se da antagonisti mineralokortikoidnih receptora, kao diuretici koji štede kalij, također imaju endotelne zaštitne učinke. U bolesnika sa stabilnim blagim do umjerenim kroničnim zatajenjem srca, liječenje spironolaktonom poboljšalo je vazodilataciju ovisnu o endotelu i povećalo bioaktivnost NO.207 Također u kontekstu CKD-a, primijećeni su endotelni zaštitni učinci antagonista mineralokortikoidnih receptora. U maloj kohorti stabilnih bolesnika na kroničnoj hemodijalizi, liječenje spironolaktonom tijekom 4 mjeseca rezultiralo je poboljšanjem endotelne funkcije kako je procijenjeno pletizmografijom venske okluzije.208 U životinjskim modelima bubrežne disfunkcije, spironolakton i finiji enon ublažili su endotelnu disfunkciju povećanjem bioraspoloživosti NO i smanjenje oksidativnog stresa.129,209,210

Što se tiče lijekova koji ciljaju upalu, blokiranje IL-1 / s rilonaceptom tijekom 12 tjedana kod bolesnika s CKD3-4 poboljšalo je FMD brahijalne arterije i smanjilo sistemske razine hsCRP-a, kao i endotelnu ekspresiju NADPH oksidaze. 211 Alopurinol, inhibitor ksantin oksidaze koji se koristi za liječenje hiperurikemije, ima suprotne rezultate o svojim učincima na endotel, sa studijama koje su izvijestile da nema učinka212,213 u odnosu na studije koje su pokazale poboljšanje endotelne funkcije u smislu vazodilatacijskih odgovora u bolesnika s CKD liječenih alopurinolom tijekom 8 tjedana ili 9 mjeseci.214,215 Slično, objavljeni su proturječni rezultati o zaštitnim učincima vitamina D na endotel. Dok su klinička ispitivanja pokazala poboljšanja funkcije endotela nakon suplementacije vitaminom D,216,217 druga ispitivanja nisu primijetila nikakve promjene.218-220

Posljednjih su godina pokrenuta mnoga druga klinička ispitivanja koja istražuju učinak širokog raspona farmakoloških intervencija ili dodataka prehrani i/ili prilagodbi (npr. antagonizam receptora endotelina, antioksidativna molekula mitoQ, dijeta s niskom starošću, dodaci biljnog podrijetla ili prebiotici ) na funkciju endotela u CKD; međutim, ishodi nisu uvijek bili jasni ili još nisu bili prijavljeni (na temelju pretraživanja www.clinicaltrials.gov baze podataka za klinička ispitivanja KBB-a koja mjere endotelnu funkciju). Budući da su učinci CKD-a na endotel multifaktorijalni, a populacija bolesnika s CKD-om je vrlo heterogena, zaštita i održavanje endotelnog integriteta također može zahtijevati rani i multifaktorski pristup.

Cistanche prah

ZAKLJUČCI

Zdrav endotelni sloj ključni je čuvar vrata koji sprječava razvoj KVB. Bolesnici s CKD pokazuju oslabljenu zaštitnu funkciju endotela zbog proupalnog, protrombotičnog i uremičnog okruženja uzrokovanog padom funkcije bubrega, što pridonosi povećanom kardiovaskularnom riziku ovih bolesnika. Tijekom prošlog desetljeća, studije su počele otkrivati ​​stanične i molekularne mehanizme koji su u osnovi disfunkcije endotelnih stanica u CKD-u, identificirajući ulogu štetnih upalnih i uremijskih medijatora koji su regulirani na gore u CKD-u za razliku od smanjene regulacije zaštitnih čimbenika. Započeta su klinička ispitivanja koja procjenjuju učinak odabranih farmakoloških intervencija na endotelnu funkciju posebno u bolesnika s KBB-om iu tijeku su, primjerice, s fokusom na smanjenu bioraspoloživost endotelnog dušikovog oksida kao i povećanu upalu i oksidativni stres, a očekuje se da će pružiti dodatne spoznaje na razini pacijenata u nadolazećim godinama. Dodatno, pretkliničke i kliničke studije trebale bi dodatno podržati razvoj novih terapijskih mogućnosti otkrivanjem novih mehanizama bolesti povećanog kardiovaskularnog rizika posebno u ovoj populaciji KBB-a. To bi također trebalo uključiti daljnji fokus na razinu interakcija imunološke tromboze s endotelom kao vratarom kardiovaskularnog zdravlja. Općenito, ti bi napori trebali poduprijeti daljnje smanjenje kardiovaskularnog rizika u ovoj specifičnoj ranjivoj populaciji pacijenata.

REFERENCE

122. Daenen K, Andries A, Mekahli D, Van Schepdael A, Jouret F, Bammens B. Oksidativni stres kod kronične bolesti bubrega. Pediatr Nephrol. 2019;34:975– 991. doi: 10.1007/s00467-018-4005-4

123. Fukai T, Ushio-Fukai M. Unakrsni razgovor između NADPH oksidaze i mitohondrija: uloga u ROS signalizaciji i angiogenezi. Stanice. 2020;9:1849. doi: 10.3390/cells9081849

124. Drummond GR, Sobey CG. Endotelne NADPH oksidaze: koji NOX ciljati kod vaskularne bolesti? Trends Endocrinol Metab. 2014;25:452-463. doi 10.1016/j.tem.2014.06.012

125. Vaziri ND. Uzročna veza između oksidativnog stresa, upale i hipertenzije. Iran J Kidney Dis. 2008;2:1-10.

126. Zhao W, Feng H, Guo S, Han Y, Chen X. Danšenol A inhibira TNFalpha-induciranu ekspresiju međustanične adhezijske molekule-1 (ICAM- 1) posredovanu NOX4 u endotelnim stanicama. Sci Rep. 2017;7:12953. doi: 10.1038/s41598-017-13072-1

127. Harlacher E, Wollenhaupt J, Baaten C, Noels H. Utjecaj uremičkih toksina na endotelnu disfunkciju kod kronične bolesti bubrega: sustavni pregled. Int J Mol Sci. 2022;23:531. doi: 10.3390/ijms23010531

128. Zhang Y, Murugesan P, Huang K, Cai H. NADPH oksidaze i preslušavanje oksidaze kod kardiovaskularnih bolesti: novi terapeutski ciljevi. Nat Rev Cardiol. 2020;17:170-194. doi: 10.1038/s41569-019-0260-8

129. Wang CC, Lee AS, Liu SH, Chang KC, Shen MY, Chang CT. Spironolakton poboljšava endotelnu disfunkciju inhibicijom AGE/RAGE osi u modelu štakora s kroničnim zatajenjem bubrega. BMC Nephrol. 2019;20:351. doi: 10.1186/s12882-019-1534-4

130. Speer T, Owala FO, Holy EW, Zewinger S, Frenzel FL, Stähli BE, Razavi M, Triem S, Cvija H, Rohrer L, et al. Karbamilirani lipoprotein niske gustoće izaziva endotelnu disfunkciju. Eur Heart J. 2014;35:3021–3032. doi: 10.1093/eurheartj/ehu111

131. Pérez L, Vallejos A, Echeverria C, Varela D, Cabello-Verrugio C, Simon F. OxHDL kontrolira ekspresiju LOX-1 i lokalizaciju plazma membrane kroz mehanizam koji ovisi o putu NOX/ROS/NF-κB na endotelu Stanice. Lab Invest. 2019;99:421-437. doi: 10.1038/s41374-018-0151-3

132. Speer T, Rohrer L, Blyszczuk P, Shroff R, Kuschnerus K, Kränkel N, Kania G, Zewinger S, Akhmedov A, Shi Y, et al. Abnormalni lipoprotein visoke gustoće izaziva endotelnu disfunkciju aktivacijom Toll-ovog receptora-2. Imunitet. 2013;38:754-768. doi 10.1016/j.immuni.2013.02.009

133. Aranda-Rivera AK, Cruz-Gregorio A, Pedraza-Chaverri J, Scholze A. Aktivacija Nrf2 u kroničnoj bubrežnoj bolesti: obećanja i zamke. Antioksidansi (Basel). 2022;11:1112. doi: 10.3390/antiox11061112

134. Juul-Nielsen C, Shen J, Stenvinkel P, Scholze A. Sustavni pregled sustava faktora 2 (NRF2) povezanog s nuklearnim faktorom eritroid 2-u kroničnoj bubrežnoj bolesti ljudi: promjene, intervencije i povezanost s morbiditetom. Nephrol Dial transplantacija. 2022;37:904-916. doi: 10.1093/ndt/gfab031

135. Chen XL, Dodd G, Thomas S, Zhang X, Wasserman MA, Rovin BH, Kunsch C. Aktivacija puta Nrf2/ARE štiti endotelne stanice od oštećenja oksidansima i inhibira ekspresiju gena upale. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2006;290:H1862-H1870. doi: 10.1152/ajpheart.00651.2005

136. Himmelfarb J, Stenvinkel P, Ikizler TA, Hakim RM. Slon u uremiji: oksidacijski stres kao objedinjujući koncept kardiovaskularnih bolesti u uremiji. Kidney Int. 2002;62:1524-1538. doi: 10.1046/j.1523-1755.2002.00600.x

137. Duranton F, Cohen G, De Smet R, Rodriguez M, Jankowski J, Vanholder R, Argiles A; Europska skupina uremičkih toksina. Normalne i patološke koncentracije uremijskih toksina. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1258-1270. doi: 10.1681/ASN.2011121175

138. Tumor Z, Shimizu H, Enomoto A, Miyazaki H, Niwa T. Indoksil sulfat povećava ekspresiju ICAM-1 i MCP-1 aktivacijom NF-kappaB izazvanom oksidativnim stresom. Am J Nephrol. 2010;31:435-441. doi: 10.1159/000299798

139. Masai N, Tatebe J, Yoshino G, Morita T. Indoksil sulfat stimulira ekspresiju monocitnog kemoatraktantnog proteina-1 u endotelnim stanicama ljudske vene pupkovine induciranjem oksidativnog stresa kroz aktivaciju puta NADPH oksidaza-nuklearni faktor-kB. Circ J. 2010;74:2216-2224. doi 10.1253/circa.cj-10-0117

140. El-Gamal D, Holzer M, Gauster M, Schicho R, Binder V, Konya V, Wadsack C, Schuligoi R, Heinemann A, Marsche G. Cyanate je novi induktor endotelne cam-1 ekspresije. Antioksid-redoks signal. 2012;16:129-137. doi 10.1089/ars.2011.4090

141. Saum K, Campos B, Celdran-Bonafonte D, Nayak L, Sangwung P, Thakar C, Roy-Chaudhury P, Owens III AP. Uremički krajnji produkti napredne glikacije i otopljene tvari vezane na proteine ​​induciraju endotelnu disfunkciju supresijom Krüppelovog faktora 2. J Am Heart Assoc. 2018;7:e007566. doi: 10.1161/JAHA.117.007566

142. Guo ZJ, Niu HX, Hou FF, Zhang L, Fu N, Nagai R, Lu X, Chen BH, Shan YX, Tian JW, et al. Proteinski produkti napredne oksidacije aktiviraju vaskularne endotelne stanice preko RAGE-posredovanog signalnog puta. Antioksid-redoks signal. 2008;10:1699-1712. doi 10.1089/ars.2007.1999

143. Ito S, Osaka M, Edamatsu T, Itoh Y, Yoshida M. Ključna uloga arilnog ugljikovodika receptora (AhR) u vaskularnoj upali izazvanoj indoksil sulfatom. J Aterosklerski tromb. 2016;23:960-975. doi 10.5551/jat.34462

144. Nakagawa K, Kobayashi F, Kamei Y, Tawa M, Ohkita M. Akutna izloženost kinureninu torakalne aorte štakora izaziva vaskularnu disfunkciju preko proizvodnje superoksidnog aniona. Biol Pharm Bull. 2022;45:522-527. doi: 10.1248/bpb.b21-01079

145. Stafim da Cunha R, Gregório PC, Maciel RAP, Favretto G, Franco CRC, Gonçalves JP, de Azevedo MLV, Pecoits-Filho R, Stinghen AEM. Uremički toksini aktiviraju CREB/ATF1 u endotelnim stanicama povezanim s kroničnom bolešću bubrega. Biochem Pharmacol. 2022;198:114984. doi: 10.1016/j.bcp.2022.114984

146. Fels B, Beyer A, Cazaña-Pérez V, Giraldez T, Navarro-González JF, Alvarez de la Rosa D, Schaefer F, Bayazit AK, Obrycki L, Ranchin B, et al. Učinci kronične bubrežne bolesti na nanomehaniku endotelnog glikokaliksa posredovani su mineralokortikoidnim receptorom. Int J Mol Sci. 2022;23:10659. doi: 10.3390/ijms231810659

147. Davel AP, Anwar IJ, Jaffe IZ. Endotelni mineralokortikoidni receptor: posrednik prijelaza iz vaskularnog zdravlja u bolest. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2017;26:97-104. doi: 10.1097/MNH.0000000000000306

148. Yang K, Nie L, Huang Y, Zhang J, Xiao T, Guan X, Zhao J. Poboljšanje disfunkcije endotelnih stanica izazvane uremičnim toksinom indoksil sulfatom Klotho proteinom. Toxicol Lett. 2012;215:77-83. doi: 10.1016/j.toxlet.2012.10.004

149. El-Gamal D, Rao SP, Holzer M, Hallström S, Haybaeck J, Gauster M, Wadsack C, Kozina A, Frank S, Schicho R, et al. Produkt razgradnje uree cijanat potiče endotelnu disfunkciju. Kidney Int. 2014;86:923– 931. doi 10.1038/ki.2014.218

150. Linden E, Cai W, He JC, Xue C, Li Z, Winston J, Vlassara H, Uribarri J. Endotelna disfunkcija u bolesnika s kroničnom bolešću bubrega rezultat je inhibicije endotelnog dušikovog oksida posredovane uznapredovalim krajnjim proizvodima glikacije (AGE). sintaze kroz RAGE aktivaciju. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:691-698. doi: 10.2215/CJN.04291007

151. Li P, Zhang L, Zhang M, Zhou C, Lin N. Mokraćna kiselina pojačava PKC-ovisnu eNOS fosforilaciju i posreduje u staničnom ER stresu: mehanizam za endotelnu disfunkciju izazvanu mokraćnom kiselinom. Int J Mol Med. 2016;37:989– 997. doi: 10.3892/ijmm.2016.2491

152. Cheng M, Yang Z, Qiao L, Yang Y, Deng Y, Zhang C, Mi T. AGE induciraju starenje endotelnih stanica i disfunkciju endotelne barijere putem miR-1-3-p/MLCK signalnih putova. Gen. 2023;851:147030. doi 10.1016/j.gene.2022.147030

153. Pawlak K, Mysliwiec M, Pawlak D. Kinureninski put - nova veza između endotelne disfunkcije i karotidne ateroskleroze u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću. Adv Med Sci. 2010;55:196-203. doi: 10.2478/v10039-010-0015-6

154. Lin CJ, Wu V, Wu PC, Wu CJ. Meta-analiza povezanosti krezil sulfata (PCS) i indoksil sulfata (IS) s kardiovaskularnim događajima i smrtnošću od svih uzroka u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega. PLoS jedan. 2015;10:e0132589. doi: 10.1371/journal.pone.0132589

155. Zhang H, Xiang S, Dai Z, Fan Y. Asimetrična razina dimetilarginina kao biomarkeri kardiovaskularne smrtnosti ili smrtnosti od svih uzroka u bolesnika s kroničnom bolešću bubrega: meta-analiza. Biomarkeri. 2021; 26: 579-585. doi: 10.1080/1354750X.2021.1954694

156. Jankowski V, Saritas T, Kjolby M, Hermann J, Speer T, Himmelsbach A, Mahr K, Augusto Heuschkel M, Schunk SJ, Thirup S, et al. Karbamilirani sortilin povezan s kardiovaskularnom kalcifikacijom u bolesnika s kroničnom bolešću bubrega. Kidney Int. 2022;101:574-584. doi: 10.1016/j.kint.2021.10.018

157. Noels H, Lehrke M, Vanholder R, Jankowski J. Lipoproteini i masne kiseline u kroničnoj bubrežnoj bolesti: molekularne i metaboličke promjene. Nat Rev Nephrol. 2021; 17: 528-542. doi: 10.1038/s41581-021-00423-5

158. Soppert J, Lehrke M, Marx N, Jankowski J, Noels H. Lipoproteini i lipidi u kardiovaskularnim bolestima: od mehaničkih uvida do terapeutskog ciljanja. Adv Drug Deliv Rev. 2020; 159: 4–33. doi: 10.1016/j.addr.2020.07.019

159. Bose C, Shah SV, Karaduta OK, Kaushal GP. Indukcija autofagije posredovana karbamiliranim lipoproteinom niske gustoće (cLDL) i njezina uloga u ozljedi endotelnih stanica. PLoS jedan. 2016;11:e0165576. doi: 10.1371/journal.pone.0165576

160. Holy EW, Akhmedov A, Speer T, Camici GG, Zewinger S, Bonetti N, Beer JH, Lüscher TF, Tanner FC. Karbamilirani lipoproteini niske gustoće induciraju protrombotičko stanje putem LOX-1: utjecaj na stvaranje arterijskog tromba in vivo. J Am Coll Cardiol. 2016;68:1664-1676. doi 10.1016/j.jacc.2016.07.755

161. Sun JT, Yang K, Lu L, Zhu ZB, Zhu JZ, Ni JW, Han H, Chen N, Zhang RY. Povećana razina karbamilacije HDL-a u završnom stadiju bubrežne bolesti: karbamilirani-HDL oslabljena funkcija endotelnih stanica. Am J Physiol Renal Physiol. 2016;310:F511-F517. doi: 10.1152/ajprenal.00508.2015

162. Moranne O, Froissart M, Rossert J, Gauci C, Boffa JJ, Haymann JP, M'Rad MB, Jacquot C, Houillier P, Stengel B, et al. Vrijeme početka metaboličkih komplikacija povezanih s CKD-om. J Am Soc Nephrol. 2009;20:164-171. doi: 10.1681/ASN.2008020159

163. Whitlock RH, Ferguson TW, Komenda P, Rigatto C, Collister D, Bohm C, Reaven NL, Funk SE, Tangri N. Metabolic acidosis is undertreated and underdiagnosed: a retrospective cohort study. Nephrol Dial transplantacija. 2022:gfac099. doi: 10.1093/ndt/gfac299

164. Dobre M, Yang W, Chen J, Drawz P, Hamm LL, Horwitz E, Hostetter T, Jaar B, Lora CM, Nessel L, et al. Povezanost serumskog bikarbonata s rizikom od bubrežnih i kardiovaskularnih ishoda kod kronične bubrežne bolesti: izvješće iz studije kohorte kronične bubrežne insuficijencije (CRIC). Am J Kid Dis. 2013;62:670-678. doi: 10.1053/j.ajkd.2013.01.017

165. Collister D, Ferguson TW, Funk SE, Reaven NL, Mathur V, Tangri N. Metabolička acidoza i kardiovaskularne bolesti u CKD. Kid Med. 2021;3:753-761. e1. doi 10.1016/j.xkme.2021.04.011

166. Wesson DE, Buysse JM, Bushinsky DA. Mehanizmi oštećenja bubrega uzrokovanog metaboličkom acidozom u kroničnoj bubrežnoj bolesti. J Am Soc Nephrol. 2020;31:469-482. doi: 10.1681/ASN.2019070677

167. Mehta PK, Griendling KK. Angiotenzin II stanična signalizacija: fiziološki i patološki učinci u kardiovaskularnom sustavu. Am J Physiol Cell Physiol. 2007;292:C82-C97. doi: 10.1152/ajpcell.00287.2006

168. Chen ZW, Tsai CH, Pan CT, Chou CH, Liao CW, Hung CS, Wu VC, Lin YH. Endotelna disfunkcija u primarnom aldosteronizmu. Int J Mol Sci. 2019;20:5214. doi: 10.3390/ijms20205214

169. Dong L, Li Z, Leffler NR, Asch AS, Chi JT, Yang LV. Aktivacija acidoze GPR4 receptora osjetljivog na proton stimulira upalne odgovore vaskularnih endotelnih stanica otkrivene analizom transkriptoma. PLoS jedan. 2013;8:e61991. doi: 10.1371/journal.pone.0061991

170. Dong L, Krewson EA, Yang LV. Acidoza aktivira puteve stresa endoplazmatskog retikuluma kroz GPR4 u ljudskim vaskularnim endotelnim stanicama. Int J Mol Sci. 2017;18:278. doi: 10.3390/ijms18020278

171. Asai M, Takeuchi K, Saotome M, Urushida T, Katoh H, Satoh H, Hayashi H, Watanabe H. Izvanstanična acidoza potiskuje endotelnu funkciju inhibicijom Ca2 plus ulaska preko neselektivnih kationskih kanala. Cardiovasc Res. 2009;83:97-105. doi: 10.1093/cvr/cvp105

172. Kendrick J, Shah P, Andrews E, You Z, Nowak K, Pasch A, Chonchol M. Učinak liječenja metaboličke acidoze na funkciju vaskularnog endotela u bolesnika s CKD: pilot randomizirana cross-over studija. Clin J Am Soc Nephrol. 2018;13:1463-1470. doi: 10.2215/CJN.00380118

173. Kaur J, Young BE, Fadel PJ. Simpatička hiperaktivnost u kroničnoj bubrežnoj bolesti: posljedice i mehanizmi. Int J Mol Sci. 2017;18:1682. doi: 10.3390/ijms18081682

174. Schlaich MP, Socratous F, Hennebry S, Eikelis N, Lambert EA, Straznicky N, Esler MD, Lambert GW. Simpatička aktivacija kod kroničnog zatajenja bubrega. J Am Soc Nephrol. 2009;20:933-939. doi: 10.1681/ASN.2008040402

175. Zoccali C, Mallamaci F, Parlongo S, Cutrupi S, Benedetto FA, Tripepi G, Bonanno G, Rapisarda F, Fatuzzo P, Seminara G, et al. Norepinefrin u plazmi predviđa preživljenje i incidentne kardiovaskularne događaje u pacijenata sa završnom fazom bubrežne bolesti. Cirkulacija. 2002;105:1354-1359. doi: 10.1161/hc1102.105261

176. Penne EL, Neumann J, Klein IH, Oey PL, Bots ML, Blankestijn PJ. Simpatička hiperaktivnost i klinički ishod u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću tijekom standardnog liječenja. J Nephrol. 2009;22:208-215.

177. Lopez Garcia de Lomana A, Vilhjalmsson AI, McGarrity S, Sigurethardottir R, Anuforo O, Viktorsdottir AR, Kotronoulas A, Bergmann A, Franzson L, Halldorsson H, et al. Metabolički odgovor u endotelnim stanicama na stimulaciju kateholaminom povezan je s povećanom vaskularnom propusnošću. Int J Mol Sci. 2022;23:3162. doi: 10.3390/ijms23063162

178. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. Obilježja starenja. Ćelija. 2013;153:1194-1217. doi 10.1016/j.cell.2013.05.039

179. Park S, Lee S, Kim Y, Cho S, Kim K, Kim YC, Han SS, Lee H, Lee JP, Joo KW, et al. Mendelska randomizirana studija otkrila je uzročnu vezu između trošenja telomera i kronične bolesti bubrega. Kidney Int. 2021;100:1063-1070. doi 10.1016/j.kint.2021.06.041

180. Ameh OI, Okpechi IG, Dandara C, Kengne AP. Povezanost između duljine telomera, kronične bolesti bubrega i bubrežnih svojstava: sustavni pregled. OMICI. 2017;21:143-155. doi 10.1089/omi.2016.0180

181. Ikushima M, Rakugi H, Ishikawa K, Maekawa Y, Yamamoto K, Ohta J, Chihara Y, Kida I, Ogihara T. Anti-apoptotski i anti-senescencijski učinci Klotha na vaskularne endotelne stanice. Biochem Biophys Res Commun. 2006;339:827-832. doi 10.1016/j.bbrc.2005.11.094

182. Buendía P, Carracedo J, Soriano S, Madueño JA, Ortiz A, Martín-Malo A, Aljama P, Ramírez R. Klotho sprječava NFkB translokaciju i štiti endotelnu stanicu od starenja izazvanog uremijom. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2015;70:1198-1209. doi: 10.1093/gerona/glu170

183. Izquierdo MC, Perez-Gomez M, Sanchez-Niño MD, Sanz AB, Ruiz-Andres O, Poveda J, Moreno JA, Egido J, Ortiz A. Klotho, fosfat i upala/starenje kod kronične bolesti bubrega. Nephrol Dial transplantacija. 2012;27:iv6–iv10. doi: 10.1093/ndt/gfs426

184. Shi M, Flores B, Gillings N, Bian A, Cho HJ, Yan S, Liu Y, Levine B, Moe OW, Hu MC. ali ublažiti progresiju AKI u CKD kroz aktivaciju autofagije. J Am Soc Nephrol. 2016;27:2331-2345. doi: 10.1681/ASN.2015060613

185. Rodrigues SD, Santos SS, Meireles T, Romero N, Glorieux G, Pecoits-Filho R, Zhang DD, Nakao LS. Uremički toksini potiču nakupljanje oksidiranog proteina i povećanu osjetljivost na vodikov peroksid u endotelnim stanicama ometanjem autofagijskog toka. Biochem Biophys Res Commun. 2020;523:123-129. doi 10.1016/j.bbrc.2019.12.022

186. Yan J, Wang J, He JC, Zhong Y. Sirtuin 1 u kroničnoj bolesti bubrega i terapijski potencijal ciljanja sirtuina 1. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:917773. doi 10.3389/fend.2022.917773

187. Gao D, Zuo Z, Tian J, Ali Q, Lin Y, Lei H, Sun Z. Aktivacija SIRT1 smanjuje arterijsku krutost i hipertenziju izazvanu nedostatkom klothoa pojačavanjem aktivnosti protein kinaze aktivirane AMP-om. Hipertenzija. 2016;68:1191-1199. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.07709

188. Zarzuela MJ, López-Sepúlveda R, Sánchez M, Romero M, GómezGuzmán M, Ungvary Z, Pérez_Vizcaíno F, Jiménez R, Duarte J. SIRT1 inhibira aktivaciju NADPH oksidaze i štiti endotelnu funkciju u aorti štakora : implikacije na vaskularno starenje. Biochem Pharmacol. 2013;85:1288-1296. doi: 10.1016/j.bcp.2013.02.015

189. Zhang YX, Tang RN, Wang LT, Liu BC. Uloga preslušavanja između endotelnih stanica i glatkih mišićnih stanica u vaskularnoj kalcifikaciji kod kronične bubrežne bolesti. Cell Prolif. 2021;54:e12980. doi 10.1111/cpr.12980

190. Meng F, Zhao Y, Wang B, Li B, Sheng Y, Liu M, Li H, Xiu R. Endotelne stanice potiču kalcifikaciju u glatkim mišićnim stanicama aorte kod štakora sa spontanom hipertenzijom. Cell Physiol Biochem. 2018;49:2371-2381. doi: 10.1159/000493837

191. Chiu JJ, Chen LJ, Lee CI, Lee PL, Lee DY, Tsai MC, Lin CW, Usami S, Chien S. Mehanizmi indukcije ekspresije E-selektina endotelnih stanica glatkim mišićnim stanicama i njegove inhibicije smičnim stresom. Krv. 2007;110:519-528. doi: 10.1182/krv-2006-08-040097

192. Jia LX, Zhang WM, Li TT, Liu Y, Piao CM, Ma YC, Lu Y, Wang Y, Liu TT, Qi YF, et al. ER, mikročestice ovisne o stresu izvedene iz glatkih mišićnih stanica potiču endotelnu disfunkciju tijekom aneurizme i disekcije torakalne aorte. Clin Sci (Lond). 2017;131:1287-1299. doi: 10.1042/CS20170252

193. Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD, Yoon C, Gales B, Sider D, Wang Y, Chung J, Emerick A, Greaser L, et al. Kalcifikacija koronarnih arterija u mladih odraslih osoba sa završnim stadijem bubrežne bolesti koje su na dijalizi. N Engl J Med. 2000;342:1478-1483. doi: 10.1056/NEJM200005183422003

194. Chen Y, Zhao X, Wu H. Arterijska krutost: fokus na vaskularnu kalcifikaciju i njezinu vezu s mineralizacijom kostiju. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020;40:1078-1093. doi: 10.1161/ATVBAHA.120.313131

195. Himmelsbach A, Ciliox C, Goettsch C. Kardiovaskularna kalcifikacija u kroničnoj bubrežnoj bolesti - terapijske mogućnosti. Toksini (Basel). 2020;12:181. doi: 10.3390/toksini12030181

196. Kanno Y, Into T, Lowenstein CJ, Matsushita K. Dušikov oksid regulira vaskularnu kalcifikaciju interferencijom s TGF-signalizacijom. Cardiovasc Res. 2008;77:221-230. doi: 10.1093/cvr/cvm049

197. Van den Bergh G, Van den Branden A, Opdebeeck B, Fransen P, Neven E, De Meyer GRY, D'Haese PC, Verhulst A. Endotelna disfunkcija pogoršava kalcifikaciju arterijskih medija u štakora koji su primali varfarin. FASEB J. 2022;36:e22315. doi 10.1096/fj.202101919R

198. Zhang L, Yao J, Yao Y, Boström KI. Doprinosi endotela vaskularnoj kalcifikaciji. Front Cell Dev Biol. 2021;9:620882. doi: 10.3389/fcell.2021.620882

199. Xu S, Ilyas I, Little PJ, Li H, Kamato D, Zheng X, Luo S, Li Z, Liu P, Han J, et al. Endotelna disfunkcija u aterosklerotskim kardiovaskularnim bolestima i šire: od mehanizma do farmakoterapije. Pharmacol Rev. 2021; 73: 924–967. doi: 10.1124/pharmrev.120.000096

200. Yilmaz MI, Saglam M, Sonmez A, Caglar K, Cakir E, Kurt Y, Eyileten T, Tasar M, Acikel C, Oguz Y, et al. Poboljšanje proteinurije, endotelnih funkcija i asimetrične razine dimetilarginina u kroničnoj bubrežnoj bolesti: ramipril u odnosu na valsartan. Pročišćavanje krvi. 2007;25:327-335. doi: 10.1159/000107410

201. Han SH, Kang EW, Yoon HS, Lee HC, Yoo TH, Choi KH, Han DS, Kang SW. Kombinirani vaskularni učinci inhibitora HMG-CoA reduktaze i blokatora angiotenzinskih receptora u bolesnika bez dijabetesa koji su podvrgnuti peritonealnoj dijalizi. Nephrol Dial transplantacija. 2011;26:3722-3728. doi: 10.1093/ndt/gfr108

202. Gamboa JL, Pretorius M, Sprinkel KC, Brown NJ, Ikizler TA. Inhibicija angiotenzin-konvertirajućeg enzima povećava koncentraciju ADMA u bolesnika na održavanju hemodijalize -- randomizirana unakrsna studija. BMC Nephrol. 2015;16:167. doi: 10.1186/s12882-015-0162-x

203. Nuffield Department of Population Health Renal Studies G i konzorcij SiM-AC-RT. Utjecaj dijabetesa na učinke inhibitora kotransportera-2 natrij-glukoza na ishode bubrega: suradnička meta-analiza velikih placebom kontroliranih ispitivanja. Lanceta. 2022;400:1788-1801. doi: 10.1016/S0140-6736(22)02074-8

204. Patoulias D, Papadopoulos C, Kassimis G, Vassilikos V, Karagiannis A, Doumas M. Meta-analiza koja se bavi učinkom inhibitora kotransportera 2 natrij-glukoza na dilataciju posredovanu protokom u bolesnika s dijabetesom tipa 2. Am J Cardiol. 2022;165:133-135. doi: 10.1016/j.amjcard.2021.11.003

205. Tanaka A, Shimabukuro M, Okada Y, Sugimoto K, Kurozumi A, Torimoto K, Hirai H, Node K; NASTAVI istražitelji suđenja. Obrazloženje i dizajn multicentričnog, prospektivnog otvorenog, randomiziranog ispitivanja koje je pokrenuo istraživač za procjenu učinka ipragliflozina na endotelnu disfunkciju kod dijabetesa tipa 2 i kronične bolesti bubrega: ispitivanje PROCEED. Cardiovasc Diabetol. 2020; 19:85. doi: 10.1186/s12933-020-01065-w

206. Juni RP, Al-Shama R, Kuster DWD, van der Velden J, Hamer HM, Vervloet MG, Eringa EC, Koolwijk P, van Hinsbergh VWM. Empagliflozin obnavlja oštećenje endotelne regulacije relaksacije i kontrakcije kardiomiocita izazvano kroničnom bolešću bubrega. Kidney Int. 2021;99:1088– 1101. doi 10.1016/j.kint.2020.12.013

207. Farquharson CA, Struthers AD. Spironolakton povećava bioaktivnost dušikovog oksida, poboljšava disfunkciju endotelnog vazodilatatora i potiskuje vaskularnu konverziju angiotenzina I/angiotenzina II u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca. Cirkulacija. 2000;101:594-597. doi 10.1161/01.cir.101.6.594

208. Flevari P, Kalogeropoulou S, Drakou A, Leftheriotis D, Panou F, Lekakis J, Kremastinos D, Vlahakos DV. Spironolakton poboljšava endotelnu i kardijalnu autonomnu funkciju u pacijenata na hemodijalizi bez zatajenja srca. J Hipertenzija. 2013;31:1239-1244. doi: 10.1097/HJH.0b013e32835f955c

209. Gil-Ortega M, Vega-Martin E, Martin-Ramos M, Gonzalez-Blazquez R, Pulido-Olmo H, Ruiz-Hurtado G, Schulz A, Ruilope LM, Kolkhof P, Somoza B, et al. Finerenone smanjuje intrinzičnu krutost arterija u Munich Wistar iz štakora, genetski model kronične bubrežne bolesti. Am J Nephrol. 2020;51:294–303. doi: 10.1159/000506275

210. Gonzalez-Blazquez R, Somoza B, Gil-Ortega M, Martin Ramos M, Ramiro-Cortijo D, Vega-Martin E, Schulz A, Ruilope LM, Kolkhof P, Kreutz R, et al. Finerenon smanjuje endotelnu disfunkciju i albuminuriju u modelu kronične bubrežne bolesti smanjenjem oksidativnog stresa. Front Pharmacol. 2018;9:1131. doi: 10.3389/par.2018.01131

211. Nowak KL, Chonchol M, Ikizler TA, Farmer-Bailey H, Salas N, Chaudhry R, ​​Wang W, Smits G, Tengesdal I, Dinarello CA, et al. Inhibicija IL-1 i vaskularna funkcija u CKD. J Am Soc Nephrol. 2017;28:971-980. doi: 10.1681/ASN.2016040453

212. Jalal DI, Decker E, Perrenoud L, Nowak KL, Bispham N, Mehta T, Smits G, You Z, Seals D, Chonchol M, et al. Vaskularna funkcija i smanjenje mokraćne kiseline u stadiju 3 CKD. J Am Soc Nephrol. 2017;28:943-952. doi: 10.1681/ASN.2016050521

213. Rutherford E, Ireland S, Mangion K, Stewart GA, MacGregor MS, Roditi G, Woodward R, Gandy SJ, Houston JG, Jardine AG, et al. Randomizirano, kontrolirano ispitivanje učinka alopurinola na indeks mase lijevog ventrikula u bolesnika na hemodijalizi. Kidney Int Rep. 2020; 6:146–155. doi: 10.1016/j.ekir.2020.10.025

214. Kao MP, Ang DS, Gandy SJ, Nadir MA, Houston JG, Lang CC, Struthers AD. Alopurinol koristi masi lijeve klijetke i endotelnoj disfunkciji kod kronične bolesti bubrega. J Am Soc Nephrol. 2011;22:1382-1389. doi: 10.1681/ASN.2010111185

215. Yelken B, Caliskan Y, Gorgulu N, Altun I, Yilmaz A, Yazici H, Oflaz H, Yildiz A. Smanjenje razine mokraćne kiseline s liječenjem alopurinolom poboljšava funkciju endotela u bolesnika s kroničnom bolešću bubrega. Clin Nephrol. 2012;77:275-282. doi: 10.5414/cn107352

216. Zoccali C, Curatola G, Panuccio V, Tripepi R, Pizzini P, Versace M, Bolignano D, Cutrupi S, Politi R, Tripepi G, et al. Parikalcitol i endotelna funkcija u ispitivanju kronične bolesti bubrega. Hipertenzija. 2014;64:1005– 1011. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.03748

217. Chitalia N, Ismail T, Tooth L, Boa F, Hampson G, Goldsmith D, Kaski JC, Banerjee D. Utjecaj suplementacije vitamina D na arterijsku vazomociju, ukočenost i endotelne biomarkere u bolesnika s kroničnom bolešću bubrega. PLoS jedan. 2014;9:e91363. doi: 10.1371/journal.pone.0091363

218. Thethi TK, Bajwa MA, Ghanim H, Jo C, Weir M, Goldfine AB, Umpierrez G, Desouza C, Dandona P, Fang-Hollingsworth Y, et al. Učinak parikalcitola na endotelnu funkciju i upalu kod dijabetesa tipa 2 i kronične bubrežne bolesti. J Komplikacije dijabetesa. 2015;29:433-437. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2015.01.004

219. Kendrick J, Andrews E, You Z, Moreau K, Nowak KL, Farmer-Bailey H, Seals DR, Chonchol M. Kolekalciferol, kalcitriol i vaskularna funkcija u CKD: randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:1438– 1446. doi: 10.2215/CJN.01870217

220. Alborzi P, Patel NA, Peterson C, Bills JE, Bekele DM, Bunaye Z, Light RP, Agarwal R. Paricalcitol smanjuje albuminuriju i upalu kod kronične bolesti bubrega: randomizirano dvostruko slijepo pilot ispitivanje. Hipertenzija. 2008;52:249-255. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.108.113159

Constance CFMJ Baaten, Sonja Vondenhoff, Heidi Noels